JP2006521325A - 幹細胞移植に対するケモカイン受容体アゴニストの新規な使用 - Google Patents
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Abstract
CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストと、薬学的に許容される担体と、を含む薬物。
Description
本発明は、受容体の少なくとも1つのアゴニストを含有する薬物、幹細胞のホーミングを改善する薬物を製造するための作用物質(agent)の使用、ならびに幹細胞の成功したホーミングを改善する方法に関する。
概要
ケモカイン受容体CCR3、CCR6およびCCR8のケモカイン受容体アゴニストは、造血幹細胞および前駆細胞のSDF−1αシグナルに対する感受性を高めることが見出されている。CCR3、CCR6およびCCR8アゴニストは、幹細胞移植中の骨髄への幹細胞のホーミングを改善することが見出された。
ケモカイン受容体CCR3、CCR6およびCCR8のケモカイン受容体アゴニストは、造血幹細胞および前駆細胞のSDF−1αシグナルに対する感受性を高めることが見出されている。CCR3、CCR6およびCCR8アゴニストは、幹細胞移植中の骨髄への幹細胞のホーミングを改善することが見出された。
発明の分野
本発明は、幹細胞移植中の骨髄への幹細胞のホーミングを改善するために、ケモカイン受容体CCR3、CCR6およびCCR8のケモカイン受容体アゴニストを使用する方法に関する。
本発明は、幹細胞移植中の骨髄への幹細胞のホーミングを改善するために、ケモカイン受容体CCR3、CCR6およびCCR8のケモカイン受容体アゴニストを使用する方法に関する。
造血幹細胞は、自己複製する能力、新生細胞の連続供給源を維持する能力、分化する能力、血球系統の種々の形態学的に認識可能な前駆体を生じる能力を有する稀な原始的血球前駆細胞である。これらの前駆細胞は、自己複製することができず、成熟血球へと分化しなければならない未熟な血球である。骨髄微小環境内で、幹細胞は自己増殖し、すべての成熟血球系統の連続的産生を一生を通して活発に維持する。
白血病、リンパ腫、骨髄腫および選択固形腫瘍(selected solid tumor)などの悪性疾患、ならびに再生不良性貧血、免疫不全症、先天性代謝異常などの非悪性疾患を含む、増加しつつある疾患の有効な治療法において、骨髄移植がますます使用されるようになっている。骨髄移植の目的は、不完全なまたは病的な細胞系統と置き換わる成熟血球へと分化する健康な幹細胞集団を宿主に与えることである。
移植のための骨髄源は、自家、同系または同種骨髄である。自家骨髄またはHLA適合同胞からの骨髄が好ましいが、HLA不適合ドナーからの骨髄も移植に使用される。
骨髄移植における複雑な因子としては、移植片拒絶および移植片対宿主病が挙げられる。ドナーTリンパ球が、動物においてGVHDを起こすことが見出されたことから、GVHDを予防または軽減する方法の一つは、移植前にドナー骨髄からT細胞を除去することにある。これは、様々な技術によって行うことができる。T細胞除去骨髄の広範な使用によってGVHDは有効に予防されるが、残念なことに、高い割合で移植片拒絶(HLA適合レシピエントでは10〜15%、HLA不適合レシピエントでは50%)または移植不全(50%と高い)が起こった。
骨髄移植におけるもう1つの問題は、移植片拒絶またはGVHDが起こらない場合にも、長期の生着の成功を収めることが困難であることである。現在では、移植が成功した患者は、健康な個体と比較して、非常に低いレベルの、成熟血球を産生する幹細胞および未成熟前駆細胞を有する。
幹細胞は、骨髄へとホーミングするそれらの能力、および移植レシピエントを骨髄性細胞とリンパ系細胞の両方で永続的に再構築(repopulate)するそれらの能力によって機能上定義される。ヒト幹細胞の骨髄へのホーミングおよび移植を仲介するプロセスは、サイトカイン、ケモカインおよび接着分子間の複雑な相互作用を伴う。
造血系の制御および階層機構の我々の知識の大部分は、長期の再構成アッセイにおいて幹細胞が同定かつ定量化される、マウスにおける研究から得られたものである。対照的に、ヒトの造血の生物学の我々の知識は、それが主に再構築幹細胞(repopulating stem cell)を特徴付けかつ定量化することに基づくことから、限られている。
ヒト幹細胞の骨髄へのホーミングおよび移植を仲介するプロセスを理解するために、集中的な研究が行われている。最近、いくつかのグループが、例えば照射ベージュマウス、ヌードマウス、Xid(X連鎖免疫不全)マウス、SCIDマウスおよび非肥満糖尿病SCID(NOD/SCID)マウスなどの免疫不全マウスへの生着ヒト幹細胞のin vivoモデル、ならびに骨髄性細胞およびリンパ系細胞の両方の多系統生着の成功を収めた、ヒツジ胎児への子宮内移植を確立した。
以前に、本発明者らは、高レベルの骨髄性細胞およびリンパ系細胞の両方を有する静脈内移植SCIDまたはNOD/SCIDマウスの骨髄を永続的に再構築するそれらの能力に基づいて、原始的ヒトSCID再構築細胞(SRC)についての機能的in vivoアッセイを開発した。速度論的実験から、移植細胞の少量のみが生着し、かつこれらの細胞は、広範な増殖および分化によってマウス骨髄を再構築することが実証された。さらに、ヒト始原細胞は、二次マウスレシピエントに生着する能力も保持した[非特許文献3]。CD34およびCD38細胞表面抗原発現に対して強化された細胞集団の移植によって、SRCの表現型がCD34+CD38−であることが明らかになった[非特許文献2]。最近の研究によって、未成熟ヒトCD34−細胞およびさらに分化したCD34+CD38+細胞の生着可能性が限られていることが示唆されていることから、他の再構築細胞が存在し得る[非特許文献4,5]。
蓄積している証拠から、骨髄への幹細胞のホーミングは多段階プロセスであることが示されている。そのメカニズムは、長期間ほとんど知られていなかった造血幹細胞の輸送に関与する。
過去数年間、前駆細胞の動員およびホーミングにおける特定の分泌タンパク質(例えば、サイトカイン)および細胞結合タンパク質(例えば、接着分子)の役割が認められてきた[非特許文献6−9]。つい最近、サイトカインが、前駆細胞輸送において、特に骨髄(BM)への幹細胞のホーミングで中心的役割を果たし得ることが示されている[非特許文献9−12]。興味深いことに、炎症中ならびに未成熟前駆細胞および幹細胞の骨髄へのホーミング中の成熟白血球の血管外遊出は少なくとも一部、同様なメカニズムに依存する[非特許文献8]。炎症性組織および造血微小環境は、微小血管内皮上での特定の接着分子(Eセレクチン、血管細胞接着分子−1)の発現など、類似性を共有している[非特許文献13,14]。
骨髄移植に関して、ケモカインストローマ細胞由来因子1(SDF−1)およびその受容体CXCR4が特に興味深い。CXCR4に対する抗体でヒト前駆細胞を処置することによって、ヒト重症複合免疫不全マウス(NOD/SCID)マウスへの生着が妨げられた。CD34+CD38−/low細胞のSDF−1へのin vitroでのCXCR4依存性遊走は、in vivoでの移植および幹細胞機能と相関していることが見出された[非特許文献10]。CD34(+)細胞をSDF−1αで活性化することによって、LFA−1/ICAM−1(細胞内接着分子−1)およびVLA−4/VCAM−1(血管接着分子−1)に依存する、しっかりした接着および経内皮移動が得られる。さらに、内皮下の細胞外マトリックスを通るCD34(+)/CXCR4(+)細胞のSDF−1誘導分極および血管外遊出は、VLA−4およびVLA−5の両方に依存する[非特許文献15]。
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造血幹細胞移植による多くの重篤な疾患の治療への拡大したアプローチに鑑みて、より高い割合の移植の成功および長期間の生着を有する幹細胞を得るために、移植宿主の骨髄への幹細胞のホーミングおよび再構築の背景のメカニズムをより良く理解することが非常に望まれる。
本発明に従って、薬物が、幹細胞移植片を受け入れる患者における幹細胞のホーミングを改善し、その薬物は、CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体、またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストと、薬学的に許容される担体と、を含む。
本発明の主題は、幹細胞のホーミングを改善する薬物を製造するための作用物質の使用でもあり、その作用物質は、CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体、またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストである。
本発明の使用の一実施形態において、アゴニストは、移植前の前駆細胞および幹細胞の処置に使用される。
本発明の他の実施形態において、その作用物質は、造血前駆細胞および幹細胞、臍帯血および胎盤幹細胞および前駆細胞、肝幹細胞および前駆細胞(楕円形細胞)、間葉幹細胞および前駆細胞、内皮前駆細胞、骨格筋幹細胞および前駆細胞(衛星細胞)、平滑筋幹細胞および前駆細胞、腸管幹細胞および前駆細胞、胚幹細胞、および遺伝子改変胚幹細胞、成人島幹細胞/β幹細胞および前駆細胞、表皮前駆細胞および幹細胞、角膜、皮膚、および毛嚢のケラチノサイト幹細胞、嗅覚(嗅球細胞)幹細胞および前駆細胞、および多種多様な成人組織からのSP細胞(side population cell)の移植に使用される。
本発明による作用物質の使用によって、SDF−1誘導細胞シグナルに対する造血幹細胞の感受性が高められる。
特にこの作用物質は、本発明に従って、白血病、リンパ増殖性疾患、再生不良性貧血、骨髄の先天性障害、固形腫瘍、自己免疫疾患、炎症性疾患、原発性免疫不全症、原発性全身性アミロイドーシス、全身性硬化症、心疾患、肝疾患、神経変性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中、脊椎損傷、糖尿病、骨疾患、皮膚疾患、皮膚、網膜または角膜の交換療法、他の先天性障害、アテローム性動脈硬化症または循環器疾患のような血管疾患の治療に使用される。
本発明の他の実施形態において、成功した幹細胞ホーミングを改善する方法は、CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体、またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストである作用物質と、造血幹細胞をin vivoまたはex vivoで接触させることによって開示される。
本発明の他の実施形態において、宿主患者における成功した幹細胞ホーミングを改善する方法は、CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体、またはその組み合わせからなる群から選択される受容体のアゴニストである少なくとも1種類の作用物質を、幹細胞移植前および/または幹細胞移植の経路において、in vivoで幹細胞移植を受ける患者に適用することによって開示される。
本発明の方法において、宿主患者は前処置されないか、または宿主患者は致死量以下、致死量、致死量を超える条件下で前処置される。特定の致死量以下、致死量、致死量を超える条件は、全身照射での治療、続いて任意に、骨髄破壊剤または免疫抑制剤での処置を含む。致死量以下、致死量、致死量を超える条件は、全身照射をしない骨髄破壊的または免疫抑制処置を含む。CCR3、CCR6、およびCCR8のアゴニストの一般的な例を表に示す。
このように、本発明の研究は、造血前駆細胞および幹細胞の感受性を高めて、CXCR4の活性化に応答して遊走させ、かつ/またはストローマ細胞への接着能を向上させる方法に関する。この態様において、本発明は、臨床的移植において使用される造血幹細胞および前駆細胞の感受性を高める方法を提供する。この方法は、移植前に移植可能な造血前駆細胞および幹細胞をCCR3、CCR6、およびCCR8アゴニストで前処理すること、および/または幹細胞移植前、移植中および/または移植後に、患者にCCR3、CCR6、およびCCR8アゴニストをin vivoで適用することに関する。
本発明の他の態様は、患者において未成熟造血細胞を移植する方法に関する。患者は、例えば、標準プロトコルに従って、全身照射(TBI)および/または骨髄破壊剤または免疫抑制剤で処置することによって、致死量以下、致死量、または致死量を超える条件下に前処置する必要がある。例えば、致死量以下の照射線量は、全身照射3〜7グレイの範囲内であり、致死量の線量は、全身照射7〜9.5グレイの範囲内であり、致死量を超える線量は、全身照射9〜16.5グレイの範囲内である。骨髄破壊剤の例は、ブスルファン、ジメチルミレラン(dimethyl mileran)およびチオテパであり、免疫抑制剤の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロホスファミド等である。
本発明の方法は、白血病、固形腫瘍、アデノシンデアミナーゼ(ADA)欠損症、大理石骨病、再生不良性貧血、ゴーシェ病、サラセミアを含む重症複合免疫不全症(SCID)のような先天性もしくは遺伝的造血異常を含む悪性疾患など、骨髄移植によって治癒可能な疾患の治療に適している。
本発明は、以下の制限されない実施形態によってさらに開示される。
CCR3、CCR6、CCR8アゴニストと共にプレインキュベートすることによるホーミングメカニズムのin vitroでの調節(Modulation)
例えば、ヒト臍帯血、動員末梢血、または骨髄からの濃縮(enriched)CD34+前駆細胞を、一般に濃度100pM〜10μMのCCR3、CCR6、CCR8アゴニストのうちの1つと共に、5分〜12時間インキュベートする。
CR3、CCR6、CCR8アゴニストと共にプレインキュベートすることによるホーミングメカニズムの調節の原理は、以下のように例証される。
プレインキュベーション後、化学療法または全身照射で前処置された患者に、幹細胞を移植する。造血系の回復は、血小板および好中球の血球計算によってモニターされる。
CCR3、CCR6、CCR8アゴニストと共にプレインキュベートすることによるホーミングメカニズムのin vivoでの調節は、下記で説明されるように行うことができる。
造血幹細胞を移植する前に、患者は、標準プロトコルに従って、全身照射(TBI)による、および/または骨髄破壊剤および免疫抑制剤での処置による前処置を受ける。幹細胞移植の24〜0時間前に、患者は、CCR3、CCR6またはCCR8アゴニストのうちの1つの持続注入が開始され、アゴニストの血漿中濃度が100pM〜10μMに達する。化学療法または照射による前処置から24〜48時間後に、ヒト臍帯血、動員末梢血、または骨髄からの濃縮CD34+前駆細胞を患者に投与する。これらの細胞は、未処理であるか、または濃度100pM〜10μMのCCR3、CCR6、CCR8アゴニストのうちの1つと共に、5分〜12時間の時間インキュベートされる。造血系の回復は、血小板および好中球の血球計算によってモニターされる。
図面:FDCP−Mix細胞をin vitro走化性アッセイにかけた。96トランスウェルチャンバ(Neuroprobe社,メリーランド州Cabin John)において、5μmの孔を有するポリビニルピロリドン非含有ポリカーボネート膜(Nucleopore,Neuroprobe社)を使用して、走化性を評価した。IMDM培地400μlをウェルの底に添加し、様々な濃度のSDF−1αまたはMIP−3α(R&D Systems社)を補充した。50.000FDCP−Mix細胞を含有するIMDM培地100μlを走化性チャンバの上部ウェルに添加した。補充されていない、またはMIP−3αが補充された培地100μlをさらに、上部ウェルに添加した。すべてのアッセイを3通り行い、4つのランダムに選択された場において、倍率63倍で遊走後に遊走細胞を14時間カウントした。
(A)走化性遊走が、走化性チャンバの下部ウェルにおいて増加濃度のSDF−1αによって誘導された。
(B)MIP−3αを濃度10〜1000ng/ml培地で下部ウェルに添加した。MIP−3αは、FDCP−Mix前駆細胞の走化性遊走を誘導しない。
(C)SDF−1αを濃度10ng/ml培地で下部ウェルに添加した。同時に、FDCP−Mix前駆細胞を濃度10〜1000ng/ml培地でMIP−3αと共に同時インキュベートした。要するに、MIP−3αは、SDF−1αに遊走すべきFDCP−Mix細胞の感受性を高める。この効果は、CCR3受容体アゴニストエオタキシン、エオタキシン−2、Rantes、MCP−2、MCP−3、MCP−4、およびCCR8受容体アゴニストI−309についても確認された。
(B)MIP−3αを濃度10〜1000ng/ml培地で下部ウェルに添加した。MIP−3αは、FDCP−Mix前駆細胞の走化性遊走を誘導しない。
(C)SDF−1αを濃度10ng/ml培地で下部ウェルに添加した。同時に、FDCP−Mix前駆細胞を濃度10〜1000ng/ml培地でMIP−3αと共に同時インキュベートした。要するに、MIP−3αは、SDF−1αに遊走すべきFDCP−Mix細胞の感受性を高める。この効果は、CCR3受容体アゴニストエオタキシン、エオタキシン−2、Rantes、MCP−2、MCP−3、MCP−4、およびCCR8受容体アゴニストI−309についても確認された。
Claims (13)
- CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストと、薬学的に許容される担体と、を含む薬物。
- 前記アゴニストが、
受容体CCR3:エオタキシン;エオタキシン−2;エオタキシン−3;血液濾液CC−ケモカイン−1(HCC−1);血液濾液CCケモカイン−2(HCC−2);マクロファージ炎症性タンパク質−1α(MIP−1α);RANTES(Regulated on Activation, Normally T-Cell Express and Secreted);単球走化性タンパク質−2(MCP−2);単球走化性タンパク質−3(MCP−3);単球走化性タンパク質−4(MCP−4);2−[(6−アミノ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]−N−[1−[(3,4−ジクロリルフェニル)−メチル]−4−ピペリジニル]アセトアミド;
受容体CCR6:マクロファージ炎症性タンパク質−3α(MIP−3α);
受容体CCR8:I309;マクロファージ炎症性タンパク質−1β(MIP−1β);LAG−1;TARC(Thymus and Activation Regulated Chemokine);ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−I(vMIP−I);ならびにそれらのアゴニスト能力を維持するその誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の薬物。 - 幹細胞のホーミングを改善する薬物を製造するための作用物質の使用であって、前記作用物質が、CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストである、使用。
- 前記アゴニストが、移植前の前駆細胞および幹細胞の処置に使用される、前記各請求項に記載の使用。
- 造血前駆細胞および幹細胞、臍帯血および胎盤幹細胞および前駆細胞、肝幹細胞および前駆細胞(楕円形細胞)、間葉幹細胞および前駆細胞、内皮前駆細胞、骨格筋幹細胞および前駆細胞(衛星細胞)、平滑筋幹細胞および前駆細胞、腸管幹細胞および前駆細胞、胚幹細胞、および遺伝子改変胚幹細胞、成人島幹細胞/β幹細胞および前駆細胞、表皮前駆細胞および幹細胞、角膜、皮膚、および毛嚢のケラチノサイト幹細胞、嗅覚(嗅球細胞)幹細胞および前駆細胞、および多種多様な成人組織からのSP細胞(side population cell)を移植するための、前記各請求項の一項または複数項に記載の使用。
- SDF−1誘導細胞シグナルに対する造血幹細胞の感受性を高めるための、前記各請求項の一項または複数項に記載の使用。
- 白血病、リンパ増殖性疾患、再生不良性貧血、骨髄の先天性障害、固形腫瘍、自己免疫疾患、炎症性疾患、原発性免疫不全症、原発性全身性アミロイドーシス、全身性硬化症、心疾患、肝疾患、神経変性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中、脊椎損傷、糖尿病、骨疾患、皮膚疾患、皮膚、網膜または角膜の交換療法、他の先天性障害、アテローム性動脈硬化症または循環器疾患のような血管疾患の治療のための、前記各請求項の一項または複数項に記載の使用。
- CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストである作用物質(agent)と造血幹細胞をin vivoまたはex vivoで接触させることによる、成功した幹細胞のホーミングを改善する方法。
- CCR3、CCR6もしくはCCR8受容体またはその組み合わせからなる群から選択される受容体の少なくとも1種類のアゴニストである少なくとも1種類の作用物質を、幹細胞移植前および/または幹細胞移植の過程において、幹細胞移植を受ける患者に適用することによって、宿主患者における成功した幹細胞のホーミングを改善する方法。
- 前記宿主患者が前処置されない、前記各請求項に記載の方法。
- 前記宿主患者が、致死量以下、致死量、致死量を超える条件下で前処置される、請求項9に記載の方法。
- 致死量以下、致死量、致死量を超える条件が、全身照射での処置、続いて、任意に骨髄破壊剤または免疫抑制剤での処置を含む、請求項10または11のいずれか一項に記載の方法。
- 致死量以下、致死量、致死量を超える条件が、全身照射をしない骨髄破壊的または免疫抑制処置を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
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