FR3072779A1 - Procede d'estimation de l'efficacite d'un modulateur de la costimulation des lymphocytes t contre la polyarthrite rhumatoide apres reponse inadequate a une biotherapie - Google Patents

Procede d'estimation de l'efficacite d'un modulateur de la costimulation des lymphocytes t contre la polyarthrite rhumatoide apres reponse inadequate a une biotherapie Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquante à au moins une biothérapie antérieure, consistant à analyser un échantillon biologique dudit patient pour l'expression d'un ensemble de biomarqueurs, dont les résultats permettent de déterminer si ledit agent est un traitement qui engendrera une réponse bénéfique pour ledit patient. La présente invention concerne également un système d'estimation de l'efficacité dudit traitement chez ledit patient comprenant des moyens de mesure ou de réception des données, du niveau d'expression desdits biomarqueurs et des moyens de traitement de ces données configurés pour estimer ladite efficacité dudit traitement chez ledit patient.

Description

(54) PROCEDE D'ESTIMATION DE L'EFFICACITE D'UN MODULATEUR DE LA COSTIMULATION DES LYMPHOCYTES T CONTRE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE APRES REPONSE INADEQUATE A UNE BIOTHERAPIE.
©) La présente invention concerne un procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquante à au moins une biothérapie antérieure, consistant à analyser un échantillon biologique dudit patient pour l'expression d'un ensemble de biomarqueurs, dont les résultats permettent de déterminer si ledit agent est un traitement qui engendrera une réponse bénéfique pour ledit patient. La présente invention concerne également un système d'estimation de l'efficacité dudit traitement chez ledit patient comprenant des moyens de mesure ou de réception des données, du niveau d'expression desdits biomarqueurs et des moyens de traitement de ces données configurés pour estimer ladite efficacité dudit traitement chez ledit patient.
PROCEDE D’ESTIMATION DE L’EFFICACITE D’UN MODULATEUR DE LA COSTIMULATION DES LYMPHOCYTES T CONTRE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE APRES REPONSE INADEQUATE A UNE BIOTHERAPIE DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Elle concerne plus particulièrement un procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T, en particulier par l’Abatacept (ABA), chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde (PR) et ayant eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par biothérapie, consistant à analyser un échantillon biologique dudit patient vis-à-vis de l’expression d’un ensemble de biomarqueurs, la corrélation des résultats obtenus pour cet ensemble de biomarqueurs permettant, notamment par comparaison avec des valeurs de références, de déterminer si l’agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T est un traitement prometteur permettant de conduire à une réponse bénéfique pour ledit patient.
La présente invention concerne également un système d’estimation de l’efficacité dudit traitement chez ledit patient comprenant des moyens de mesure ou de réception des données du niveau d’expression desdits biomarqueurs et des moyens de traitement de ces données configurés pour estimer ladite efficacité dudit traitement chez ledit patient.
ARRIERE PLAN DE L'INVENTION
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une synovite, des lésions articulaires, un handicap fonctionnel et une augmentation significative de la mortalité.
L'intervention précoce à l'aide de sDMARD (synthetic Disease-Modifying AntiRheumatic Drug) est maintenant reconnue comme étant essentielle pour prévenir les dommages structurels articulaires et la perte progressive de la fonction (Smolen et al., 2017). Pour les patients qui ne répondent pas au traitement par sDMARD ou qui développent une réponse inadéquate à ces médicaments au fil du temps, les bDMARDs (biological DMARD) sont une option de traitement additif efficace (Smolen et al., 2017). En pratique clinique, le premier choix de la thérapie biologique est habituellement un inhibiteur du TNF-a (Tumor Necrosis Factor alpha). La réponse à un traitement peut varier de manière très importante d’un patient à un autre. Environ 30% à 40% des patients qui commencent un traitement par un inhibiteur du TNF-a développent par la suite soit une réponse insuffisante pour inefficacité du traitement, soit des évènements indésirable, à ces médicaments (Souto et al., 2016). Les options pour la continuation du traitement chez les patients insuffisants du TNF-a incluent l'utilisation d'un deuxième agent biologique. Compte tenu du nombre d'options de traitement bDMARD disponibles pour les cliniciens et de leur efficacité dans le traitement de la PR, le passage entre les différents bDMARDs est une pratique courante (Zhang et al., 2011). C’est pourquoi à l’heure actuelle, le praticien préconise, pour la plupart des maladies, un traitement de première intention, puis en cas de réponse insuffisante ou inadéquate, un traitement de seconde intention, et ainsi de suite. Cependant, au sein de cette stratégie globale, il existe un débat sur l'efficacité relative de l'utilisation d'un inhibiteur alternatif du TNF-a (cycle) ou d'un agent biologique avec un mode d'action différent (commutation). De plus, la probabilité pour le patient ayant déjà reçu un anti-TNF de répondre à un autre traitement biologique diminue progressivement en fonction du nombre croissant d’échecs de traitements antérieurs (Rendas-Baum et al., 2011). Ainsi, les données de la littérature indiquent que toute intervention précoce permet de mieux contenir la progression de la maladie.
Hélas, aujourd’hui, le praticien manque d’éléments objectifs capables de l’aider dans son choix thérapeutique afin de pouvoir cibler et identifier a priori le traitement adéquat pour son patient. Un outil capable d’apporter au clinicien un score de probabilité de réponse ou de non-réponse à un traitement serait un élément bénéfique important.
En effet, le temps perdu à la mise en évidence d’un éventuel échec thérapeutique se fait au détriment de l’efficacité de l’action thérapeutique et du bienêtre du patient, qui dans certains cas peut avoir abouti à de nouveaux symptômes ou conséquences préjudiciables et irréversibles en termes d’état général. De plus, il peut s’agir de traitements coûteux et qui peuvent être lourds à mettre en place, ce qui est tout à fait insatisfaisant lors d’un constat d’échec thérapeutique.
D’importants progrès ont été réalisés ces dernières années concernant le diagnostic, la prise en charge, le traitement et le suivi des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques.
En termes de traitements des maladies inflammatoires chroniques, et notamment les rhumatismes inflammatoires chroniques, il existe notamment des biothérapies qui consistent en des molécules biologiques, telles que des protéines, des anticorps, ayant une action thérapeutique. Certaines d’entre elles, sont déjà utilisées et d’autres en cours de développement.
Parmi les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde est un trouble auto-immun de la synovie qui se caractérise par la prolifération des synoviocytes et l'infiltration des cellules inflammatoires dans l'articulation. Diverses cytokines jouent un rôle important dans la régulation des maladies inflammatoires.
Les bDMARDs ciblant le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou la co-stimulation des cellulles lymphocytaires T par exemple ont permis un progrès considérable pour le traitement de la PR. Actuellement, 9 bDMARDs incluant le modulateur de la costimulation de cellules lymphocytaires T Abatacept (ABA), l’anti-IL-6 Tocilizumab (TCZ), l’anti-CD20 Rituximab (RTX), l’anti-lnterleukine-1 (IL- 1) Anakinra (ANK) et les anti-TNF-a Adalimumab (ADA), Etanercept (ETN), Infliximab (IFX), Golimumab (GOL) et Certolizumab Pegol (CTP), sont approuvés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, les réponses à chaque agent biologique varient pour chaque individu. Par conséquent, faire un choix optimal de ou d’un bDMARD(s) au sein d’une fenêtre d'opportunité thérapeutique est essentiel pour obtenir une efficacité du traitement qui s’avère très coûteux. En effet, les chances de réussite d’un traitement biologique s’amenuisent en fonction du nombre croissant d’échecs thérapeutiques par biothérapie (Rendas-Baum et al., 2011).
Le praticien manque cependant d’éléments à sa disposition pour l’aider dans son choix thérapeutique. Un outil capable d’apporter au clinicien un score de probabilité de réponse ou de non-réponse à un traitement serait assurément le bienvenu.
En particulier, il manque actuellement des biomarqueurs très précoces pouvant, entre autres, donner des orientations quant à la possible réponse ou non-réponse à un traitement de fond biologique ou conventionnel.
Ces biomarqueurs font appel à la biologie moléculaire et à la biochimie. L’approche hypothético-déductive a réduit la médecine personnalisée à quelques biomarqueurs dont l’intérêt a été fixé a priori et qui n’a pas permis d’épuiser les questions du diagnostic précoce ou de l’approche théranostique. Ainsi, la quête DU biomarqueur permettant de prédire LA réponse à un traitement biologique dans les maladies inflammatoires chroniques, et donc dans la PR, est une illusion. La multiplicité des biomarqueurs génétiques ou biochimiques associés à la bonne réponse ou la non-réponse clinique à un traitement biologique rend la tâche ardue.
La génomique, la transcriptomique, l’épigénétique et la protéomique sont des piliers complémentaires et non redondants dans cette perspective.
Sur le plan génomique (Prajapati et al., 2011), la réplication des résultats sur des cohortes différentes est fragile. L’hypothèse de plusieurs gènes associés ayant chacun un faible impact est privilégiée par rapport à celle où peu de gènes avec chacun un effet important seraient impliqués. Son utilisation routinière reste complexe.
L’épigénétique a apporté également des données pour le moment très préliminaires (Krintel et al., 2016).
L’étude du transcriptome permet d’identifier un certain nombre de gènes dont la multiplicité rend l’utilisation difficile au quotidien (Smith et al., 2013).
L’étude du métabolome sérique reste compliquée (Tatar et al., 2016).
Enfin, l’approche protéomique est réelle depuis environ 10 ans en Rhumatologie pour les côtés théranostiques (Trocmé et al., 2009).
Cette approche prédictive de type médecine personnalisée ou stratifiée est très novatrice dans le domaine des rhumatismes inflammatoires chroniques et permettrait de prescrire le bon traitement au bon patient au bon moment, de limiter la progression du handicap en orientant le patient le plus rapidement possible vers le traitement auquel il a la plus grande chance de répondre, et d’éviter de prescrire des traitements qui, au contraire, sont associés à une faible probabilité de réponse.
Abatacept est une protéine de fusion composée de la région Fc modifiée de l'immunoglobuline humaine (lgG1) fusionnée au domaine extracellulaire de la protéine CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4 ou encore appelé CD152). Abatacept module sélectivement le signal de co-stimulation clé requis pour l'activation complète des lymphocytes T exprimant le récepteur CD28 (Cluster of Différentiation 28). Pour qu'une cellule T soit activée et induise une réponse immunitaire, une cellule présentatrice d’antigènes doit présenter deux signaux à la cellule T. Le premier signal est la reconnaissance d'un antigène spécifique par un récepteur de cellules T et le second signal est la co-stimulation par la liaison des molécules CD80 ou CD86 (également connue sous le nom de B7-1 et B7-2) au récepteur CD28 sur les cellules T. L’Abatacept inhibe sélectivement cette voie de costimulation en se liant spécifiquement à CD80 et CD86, empêchant ainsi le second signal de se mettre en place. Il inhibe donc l’activation complète des cellules T.
Quelques études se sont focalisées sur la mise en lumière de biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement ABA chez des patients atteints de PR. Ces études se portent essentiellement sur la caractérisation de biomarqueurs d’ADN et d’ARN (Derambure et al., 2017; Nakamura et al., 2016) voire de cellules circulantes spécifiques (Scarsi et al., 2011). Cependant, l’ADN et l’ARN sont assujettis à d’éventuelles modifications (épigénétique, régulation de l’expression des gènes, épissage) liées à l’environnement avant d’être traduits en protéines qui sont les effecteurs finaux. L’approche protéomique permet donc de minimiser les variations possibles entre le niveau d’expression des biomarqueurs et les résultats cliniques observés.
Des études ont montré un lien entre la présence d’anticorps anti-peptides citrullinés au niveau basal avec une meilleure réponse à un traitement ABA (Gottenberg et al., 2012). Cependant ces études n'ont pas utilisé de stratégie de combinaison de biomarqueurs pour améliorer la spécificité ou la sensibilité et se focalisent sur des patients PR naïfs de toutes biothérapies. Les études sur ABA portant sur des patients en situation de rotation (en réponse insuffisante ou inadéquate à au moins une biothérapie) se concentrent essentiellement sur l’efficacité de ABA et de sa relevance thérapeutique par rapport à d’autres bDMARDs (Harrold et al., 2015). Une étude rapporte que le phénotype des cellules B et T est un facteur à prendre en compte pour estimer la réponse aux bDMARDs notamment à celui de ABA au sein d’une population mixte de patients naïfs ou en situation de rotation (Salomon et al., 2017). A la connaissance des inventeurs, il n’y a pas de données dans la littérature concernant la caractérisation de biomarqueurs prédictifs de réponse à ABA chez des patients ayant eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs traitement(s) par biothérapie.
Il existe donc un besoin d’identifier de nouvelles méthodes et/ou biomarqueurs permettant d’orienter de manière personnalisée le praticien vers le traitement qui est le plus prometteur en termes d’efficacité pour un patient donné atteint d’une maladie inflammatoire chronique, en particulier pour les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, et notamment pour ceux qui sont en situation de réponse inadéquate à un premier traitement par biothérapie.
La présente invention vient répondre à ce problème technique vis-à-vis de la réponse à un traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde n’ayant pas eu de réponse thérapeutique suffisante à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par biothérapie ; les inventeurs ayant identifié un ensemble de biomarqueurs biologiques dont le niveau d’expression détecté dans un échantillon biologique prélevé chez un tel patient permet d’estimer la probabilité d’une réponse efficace à ce traitement chez ce patient.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention concerne un procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et n’ayant pas eu de réponse thérapeutique adéquate à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par biothérapie, ledit procédé comprenant :
a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient,
b) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ledit groupe.
En particulier, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’invention comprend :
a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, b1) la comparaison du niveau d’expression mesuré à l’étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d’échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour lequel l’efficacité de traitement est connue ; ladite comparaison étant réalisée à l’aide d’un modèle d’apprentissage statistique en utilisant comme données d’entrées les niveaux d’expression d’au moins deux des biomarqueurs mesurés à l’étape a), b2) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l’étape b1).
L’ensemble des biomarqueurs identifiés par les inventeurs est donc particulièrement adapté pour estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde.
La présente invention concerne par ailleurs un système d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit système comprenant :
- des moyens de mesure ou de réception des données de mesure du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans un groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient,
- des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ce groupe.
De manière préférée, le procédé d’estimation et le système d’estimation selon l’invention permettent d’estimer la réponse à un agent modulant la co-stimulation des cellules lymphocytaires T, en particulier en bloquant, directement ou indirectement, l’activation du récepteur CD28, en particulier en empêchant la fixation des molécules CD80 ou CD86 au récepteur CD28. De manière avantageuse, le procédé d’estimation et le système d’estimation selon l’invention permettent d’estimer la réponse à un agent qui se fixe aux molécules CD80 / CD86, et en particulier d’estimer la réponse à l’Abatacept.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 représente la courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) obtenue lors de l’évaluation des performances du modèle avec les 3 variables COMP, LBP et
FN. Elle représente un exemple de la sensibilité du test (en ordonnées) en fonction du complémentaire de la spécificité du test : 1 - spécificité (en abscisses).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Le problème rencontré dans le domaine de l’invention pour la mise au point d’un test prédictif robuste consiste tout d’abord à identifier les biomarqueurs qui, pris ensemble, permettent d’obtenir une prédiction pertinente avec à la fois une spécificité et une sensibilité élevées.
C’est ainsi que selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit procédé comprenant, voire consistant en :
a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient,
b) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ledit groupe.
Les inventeurs ont en effet identifié des ensembles ou combinaisons de biomarqueurs pertinents pour estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, à savoir au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP).
De manière particulière, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’invention comprend :
a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et
Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, b1) la comparaison du niveau d’expression mesuré à l’étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d’échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour lequel l’efficacité de traitement est connue ; ladite comparaison étant réalisée à l’aide d’un modèle d’apprentissage statistique en utilisant comme données d’entrées les niveaux d’expression d’au moins deux des biomarqueurs mesurés à l’étape a), b2) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l’étape b1).
La mesure du niveau d’expression des combinaisons particulières de ces biomarqueurs particuliers et leur analyse notamment à l’aide d’un modèle d’apprentissage statistique permet d’obtenir une estimation pertinente de la prédiction de réponse à un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde.
S’agissant de l’étape a) du procédé selon l’invention, les biomarqueurs pertinents identifiés par les inventeurs sont définis ci-après.
La protéine de liaison au complément C4b (C4BP) est une protéine impliquée dans le système du complément où elle agit comme inhibiteur. Elle inhibe l'action des voies classiques et des lectines, plus particulièrement C4. Elle a également la capacité de lier C3b. L'activation excessive ou mal orientée du complément contribue à la pathogenèse des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (Swaak et al., 1987). L’utilisation de la protéine recombinante C4BP dans deux modèles de PR murins réduit la sévérité de la maladie (Blom et al., 2009).
La CRP (C-Reactive Protein), l’alpha 1 antitrypsine et le complément C4 sont des marqueurs du statut inflammatoire dont l’utilisation est très répandue en clinique et notamment dans le suivi des rhumatismes inflammatoires chroniques (Buisseret et al., 1977; Vogt et al., 2017). Ces protéines appartiennent à une catégorie de protéines dont l’expression augmente fortement an phase aiguë. Ces cytokines, à leur tour, signalent les cellules stromales pour la synthèse des médiateurs inflammatoires secondaires tels que l’interleukine 6 (IL-6), l’interleukine 8 (IL-8) ou encore des protéines chimio-attractantes monocytaires. La CRP est traditionnellement utilisées pour estimer le score de l’activité de la PR (Wells et al.,
2009). Le niveau d’expression du complément C4 semble plus bas chez les patients PR répondeurs au Rituximab à 12 mois (Conigliaro étal., 2016).
La protéine de COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein), également désignée Thrombospondine 5 (TSP 5), est une glycoprotéine, membre de la famille des protéines extracellulaires de thrombospondine. COMP est une protéine de liaison au calcium principalement présente dans le cartilage articulaire, nasal et trachéal. Mais son expression peut être plus largement répandue dans d'autres types tissulaires, y compris la synovie et le tendon. COMP intact est homopentamérique et se lie aux collagènes de type I, Il et IX. Elle semble avoir un rôle structurel dans l’ossification endochondrale et dans l'assemblage et la stabilisation de la matrice extracellulaire par son interaction avec les fibres de collagène et les composants matriciels tels que les agrécanes . En outre, COMP peut avoir aussi une fonction de stockage et de distribution de molécules de signalisation cellulaire hydrophobes comme par exemple la vitamine D. Des mutations du gène COMP entraînent une pseudo achondroplasie et certaines formes de la dysplasie épiphysaire multiple. COMP est considéré comme un marqueur de la dégradation du cartilage au niveau sérique dans les maladies articulaires et en particulier dans la polyarthrite rhumatoïde (Momohara et al., 2004). Le niveau d’expression de COMP est plus élevé chez les patients avec une PR agressive en comparaison avec des patients avec une PR moins sévère (El Defrawy et al., 2016). COMP a même été proposé comme biomarqueur comparable aux biomarqueurs standards usuellement utilisés pour estimer l’activité de la maladie telle que la CRP par exemple (Sakthiswary et al., 2017). Pour Crnkic et ses collègues, la concentration sérique de COMP diminue à 3 mois de traitement par Infliximab ou Etanercept et reste faible à 6 mois chez les répondeurs et non-répondants (Crnkic et al., 2003). Par contre pour l’équipe de Kawashiri, la baisse de COMP est caractéristique des répondeurs à 6 mois par un traitement par Etanercept (Kawashiri et al., 2010). Concernant le versant de la prédiction de réponse aux bDMARDs, une étude montre que le niveau basal de COMP chez les patients PR permet de prédire l'efficacité du traitement par Adalimumab, un inhibiteur de TNF-alpha (Morozzi et al., 2007).
La fibronectine (FN) est une glycoprotéine extracellulaire omniprésente qui existe sous une forme soluble dans les fluides corporels et sous une forme insoluble dans la matrice extracellulaire (Maurer et al., 2015). En général, la fibronectine est synthétisée et présente autour des fibroblastes, des cellules endothéliales, des chondrocytes, des cellules gliales et des myocytes. Des niveaux extrêmement élevés de la glycoprotéine se trouvent dans le plasma. La fibronectine est un ligand pour de nombreuses molécules, y compris la fibrine, l'héparine, le sulfate de chondroïtine, le collagène / gélatine, diverses intégrines et facteurs de croissance, la myociline et l'apolipoprotéine A. Elle est impliquée dans de multiples processus cellulaires tels que l'adhésion / migration cellulaire, la coagulation du sang, la morphogenèse, la réparation des tissus, l’embryogénèse et la signalisation cellulaire. L’implication de la fibronectine dans la polyarthrite rhumatoïde a été très peu décrite. Le statut moléculaire de la fibronectine permet de distinguer les patients PR des patients sains (Cheng et al., 2014) ou de patients atteints d’autres pathologies comme le lupus érythémateux (Przybysz et al., 2013). La présence spécifique de fibronectine citrulinée et d’anticorps anti-fibronectine citrulinée a été décrite dans la synovie de patients PR (Kimura et al., 2014). A la connaissance des inventeurs, l’aspect prédictif de la fibronectine en tant que biomarqueur dans le traitement de la PR par les bDMARDs n’a pas été rapporté dans la littérature.
La Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) est une protéine de phase aiguë qui se lie à diverses molécules de LPS et au lipide A (Schumann et al., 1990). LBP est constitutivement produite par des hépatocytes dans le foie. Elle se lie au LPS (lipopolysaccharide) et le présente aux récepteurs CD 14 présents sur les cellules monocytaires. En présence de LBP, les cytokines sont libérées par des monocytes à des concentrations de LPS inférieures par rapport à celles produites en l'absence de LBP. Ainsi, la fonction principale de LBP est d'améliorer la capacité de l'hôte à détecter le LPS au début de l'infection... L'une des fonctions de LBP conduit à la neutralisation de LPS. De plus, le LBP s'associe à la partie lipidique A des bactéries gram-négatives entraînant son opsonisation. Dans le sérum normal, LBP est constitutivement présent et sa concentration peut augmenter de 10 fois en réponse de phase aiguë (Prucha et al., 2003). Peu d’études relatent la relation entre LBP et la polyarthrite rhumatoïde. Deux études suggèrent cependant que la LBP est un marqueur de l’inflammation chez des patients PR (Heumann et al., 1995) et peut représenter un nouveau marqueur de l'activité de la maladie dans la PR (Wen et al., 2017).
De manière préférée, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement selon l’invention est basé sur la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins trois des cinq biomarqueurs susmentionnés, d’au moins quatre ou des cinq biomarqueurs du groupe susmentionné, à savoir C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP).
Les modes de réalisation préférés du procédé d’estimation de l’efficacité de traitement selon l’invention comprennent la mesure in vitro du niveau d’expression des combinaisons particulières des biomarqueurs suivants parmi la liste des cinq biomarqueurs susmentionnés :
- au moins COMP et FN ou au moins COMP et CRP, de manière plus préférée au moins COMP et FN ;
- au moins COMP, LBP et CRP ou au moins COMP, CRP et C4BP, ou encore et de manière plus préférée au moins COMP, LBP et FN ou au moins COMP, LBP et C4BP.
Ces ensembles permettent d’obtenir les résultats les plus pertinents en termes d’estimation de l’efficacité de traitement.
Le procédé selon l’invention permet d’estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie.
Par « patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate », on entend un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie, mais également un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse satisfaisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie mais qui a présenté au moins un événement indésirable d’intensité modérée à sévère lors du(des) traitement(s) antérieur(s) nécessitant l’arrêt de traitement.
« Par réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie », on entend désigner un patient n’ayant pas présenté de réponse thérapeutique positive à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par un bDMARD (biological Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug). Dans le cadre du traitement des maladies inflammatoires chroniques, les stratégies thérapeutiques actuelles sont conduites pour réduire l’activité du rhumatisme et la réponse au traitement se juge généralement à 6 mois. Concernant la polyarthrite rhumatoïde, la réponse au traitement est déterminée par l’évolution de l’activité du rhumatisme selon la réponse EULAR (European League Against Rheumatism). La réponse EULAR prend en compte l’activité du rhumatisme qui est évaluée par le DAS28 (Disease Activity Score 28) ainsi que sa variation. Le DAS est un score composite calculé sur la base du nombre d’articulations douloureuses sur 28 articulations, l’EVA (Echelle Visuelle Analogique), et un paramètre inflammatoire biologique : VS (vitesse de sédimentation) ou CRP, comme décrit par exemple par Wells et al., 2009 et Fransen and van Riel, 2005. La réponse EULAR est définie en fonction du score DAS28 au temps T et de la différence entre le DAS28 au temps T et le DAS28 initial, c’est-à-dire avant traitement. Dans le cadre de la présente invention, on entend en particulier par « réponse insuffisante à un traitement », une réponse EULAR avec un DAS28 à 6 mois supérieur à 3.2 ou une variation de DAS28 à 6 mois et de DAS28 avant traitement inférieure ou égale à 1.2.
Autrement dit, « une réponse insuffisante » peut aussi se définir par une variation de DAS28 à 6 mois et de DAS28 avant traitement inférieure ou égale à 0.6. A l’inverse, selon l’invention « une réponse suffisante » est définie par un DAS28 à 6 mois inférieur ou égal à 3.2 associé à une variation de DAS28 à 6 mois et de DAS28 avant traitement supérieure à 1.2. Par conséquent, selon l’invention, une réponse dite modérée selon la réponse EULAR est considérée comme une réponse insuffisante.
Par biothérapie, on entend une thérapie faisant appel à l’utilisation d’un bDMARD. Les DMARDs sont une catégorie de médicaments définis par leur utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde pour ralentir la progression de la maladie. Il existe plusieurs types de DMARDs classés de la manière suivante :
- synthétiques (sDMARDs) qui comprennent les conventionnels synthétiques (csDMARDs) et les synthétiques ciblés (targeted) (tsDMARDs). Les csDMARDs sont les médicaments traditionnels comme le méthotrexate, la sulfasalazine, le leflunomide, l'hydroxychloroquine, les sels d'or etc. Les tsDMARDs sont des médicaments qui ont été développés pour cibler une structure moléculaire particulière.
- biologiques (bDMARDs) qui comprennent les DMARDs biologiques originaux (boDMARDs) et biosimilaires (bsDMARDs). Les bsDMARDs sont ceux qui ont la même structure primaire, secondaire et tertiaire que le traitement biologique original (boDMARD) et possèdent une efficacité et une sécurité similaires à celles de la protéine originale.
Par « réponse suffisante à un traitement », on entend désigner un patient ayant présenté une réponse thérapeutique suffisante à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par un bDMARD (biological Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug). Dans le cadre de la présente invention, on entend en particulier par « réponse suffisante à un traitement », une réponse EULAR avec un DAS28 à 6 mois inférieur ou égal à 3.2 associé à une variation de DAS28 à 6 mois et de DAS28 avant traitement supérieure à 1.2.
On entend par « évènement indésirable », ou El, toute manifestation nocive survenant chez un patient, que cette manifestation soit liée ou non au traitement par biothérapie. Si cet évènement indésirable est considéré par le médecin comme ayant un lien de causalité scientifiquement raisonnable avec la procédure, la méthode, l’acte ou le traitement, il est qualifié d’effet indésirable. L’expression « lien de causalité scientifiquement raisonnable » signifie qu’il existe une preuve ou un argument permettant de suggérer, sur le plan scientifique, une relation de cause à effet entre la réaction nocive et non désirée observée et la procédure, la méthode, l’acte ou le traitement.
L’intensité des événements indésirables est évaluée par le médecin en s’aidant de la classification suivante, bien connue dans le domaine :
- intensité légère de grade 1 : événement indésirable généralement transitoire et sans retentissement sur les activités normales
- intensité modérée de grade 2 : événement indésirable suffisamment gênant pour retentir sur les activités normales intensité sévère de grade 3 : événement indésirable modifiant considérablement le cours normal des activités du sujet, ou invalidant, ou constituant une menace pour la vie du sujet.
Les grades de tous les évènements indésirables connus en fonction des pathologies sont répertoriés par le National Cancer Institute et accessible sur le site web du National Institutes of Health (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ; https://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx).
Les différents évènements indésirables liés à un traitement par biothérapie sont notamment classés dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
De manière préférée, le procédé selon l’invention permet d’estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie anti-TNF-a. De manière encore plus préférée, le procédé selon l’invention permet d’estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur choisi parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab et Golimumab, et de préférence à un seul de ces traitements.
Selon l’invention, le procédé permet d’estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T. Un tel agent peut être défini comme étant un agent qui est capable de bloquer, voire d’inhiber, directement ou indirectement, la co-stimulation des cellules lymphocytaires T, en particulier en bloquant ou inhibant, directement ou indirectement, la voie de costimulation de ces cellules par l’inactivation du récepteurs CD28, notamment en empêchant la fixation des molécules CD80 ou CD86 au récepteur CD28. Parmi ces agents, on peut notamment citer le bDMARD Abatacept.
De manière particulièrement avantageuse, le procédé selon l’invention permet d’estimer l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T qui est l’Abatacept.
Tout échantillon biologique constitué d’un fluide biologique peut être utilisé dans le cadre de l’invention pour mesurer in vitro le niveau d’expression des biomarqueurs et combinaisons de biomarqueurs mentionnés ci-dessus, et parmi lesquels on peut notamment citer le liquide synovial, le sérum, le plasma, la salive, l’urine, etc, de préférence le sérum.
Selon un mode de réalisation préféré, le niveau d’expression des biomarqueurs et combinaisons de biomarqueurs mentionnés ci-dessus est mesuré in vitro sur un échantillon de sérum issu du patient pour qui on cherche à estimer l’efficacité de traitement à un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T.
De manière avantageuse, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement selon l’invention comprend à l’étape a) la mesure in vitro du niveau d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs protéiques.
Des modes de réalisation particulièrement préférés du procédé selon l’invention sont les suivants, chacun étant à appliquer aux combinaisons de biomarqueurs définies précédemment, à savoir au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) :
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ;
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde comprenant la mesure du niveau d’expression protéique;
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab et Golimumab, de préférence à un seul de ces traitements ;
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab Tocilizumab, Infliximab, , Rituximab, Certolizumab et Golimumab, comprenant la mesure du niveau d’expression protéique, de préférence à un seul de ces traitements ;
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab et Golimumab, de préférence à un seul de ces traitements ;
- L’estimation de l’efficacité de traitement par l’Abatacept, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab Tocilizumab, Infliximab, Rituximab, Certolizumab et Golimumab, comprenant la mesure du niveau d’expression protéique, de préférence à un seul de ces traitements.
A l’étape b1) du procédé d’estimation selon l’invention, le niveau d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs mesuré à l’étape a) décrite ci dessus est comparé à celui mesuré dans une pluralité d’échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour lequel l’efficacité de traitement est connue.
Cette comparaison est réalisée à l’aide d’un modèle d’apprentissage statistique en utilisant comme données d’entrées les niveaux d’expression d’au moins deux des biomarqueurs mesurés à l’étape a). Pour ce faire, n’importe quel modèle d’apprentissage statistique peut être utilisé, et notamment les modèles obtenus par des méthodes de régression logistique, d’analyse discriminante, de réseaux de neurones, d’apprentissage par arbres de décision, de machines à vecteurs supports (SVM), ou d’agrégation de modèles.
De manière préférée, dans le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’invention, les niveaux d’expression de chaque biomarqueur mesuré à l’étape a) sont utilisés pour obtenir un score relié à l’estimation de l’efficacité de traitement chez ledit patient, ledit score étant comparé avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes. Dans ce mode de réalisation, on peut notamment utiliser une pluralité de classes qui comprend au moins deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T, et de préférence qui comprend, voire consiste en, deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T. Les deux classes peuvent par exemple être issues des patients dits « non répondeurs », chez qui le traitement par un modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T est inefficace et des patients dits « répondeurs » chez qui le traitement par un modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T est efficace. D’autres classes peuvent être envisagées pour affiner les analyses, en particulier en plus de celles des patients dits « non répondeurs », comme par exemple « répondeurs modérés » et « bons répondeurs » au traitement, les qualifications de modérés ou bons correspondant aux appréciations usuelles des praticiens spécialistes du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Toujours dans ce mode de réalisation, l’estimation de l’efficacité de traitement chez le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie comprend la comparaison dudit score avec un seuil prédéterminé au dessous duquel une mauvaise efficacité est prédite et au-dessus duquel une bonne efficacité est prédite.
De manière préférée, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’invention utilise à l’étape b1) un modèle d’apprentissage basé sur une analyse préalable d'échantillons d'une cohorte comprenant des patients traités par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T présentant des mauvaises réponses au traitement. Dans ce mode de réalisation, le modèle d’apprentissage est de préférence basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d’apprentissage et de sélection de variables. De manière avantageuse, on utilisera la régression logistique en tant que méthode d’apprentissage et de sélection de variables.
Toujours dans ce mode de réalisation basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d’apprentissage et de sélection de variables, les niveaux d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs mesurés à l’étape a) sont pondérés en fonction de l'analyse préalable de la cohorte comprenant des patients traités par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T présentant des mauvaises réponses au traitement pour dériver le score relié à l’estimation de l’efficacité de traitement.
Toujours dans ce mode de réalisation basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d’apprentissage et de sélection de variables, le procédé d’estimation de l’efficacité de traitement selon l’invention peut utiliser une méthode d’apprentissage par arbre de décision. Selon ce mode de réalisation, les niveaux d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs mesurés à l’étape a) sont comparés à une valeur de référence à chaque nœud de l’arbre.
Les valeurs de référence peuvent être obtenues par l’analyse du niveau d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs dans des échantillons biologiques d’un ensemble de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avant traitement de manière à disposer d’un ensemble de données sur les niveaux d’expression des biomarqueurs associés à chaque échantillon biologique de chaque patient.
Ces valeurs de référence peuvent évoluer au cours du temps en fonction des résultats obtenus avec d’autres patients qui viennent compléter le nombre de résultats servant à définir la valeur seuil.
Selon un deuxième aspect, l’invention concerne également un système d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit système comprenant :
- des moyens de mesure ou de réception des données de mesure du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans un groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient,
- des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ce groupe.
Parmi les moyens de mesure du niveau d’expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs choisis, on peut notamment citer des réactifs spécifiques de chacun des biomarqueurs tels que des enzymes, substrats ou anticorps qui peuvent être utilisés dans des méthodes, telles qu’entre autres la néphélométrie, la chimiluminescence, l’immunoturbidimétrie, la cytométrie en flux, l’ELISA, etc, mais également des moyens physiques tels que les méthodes d’analyse en spectrométrie de masse par exemple.
Le système selon l’invention peut par ailleurs contenir des moyens de réception des données de mesure, permettant ainsi d’estimer, pour ledit patient, l’efficacité de réponse au traitement par l’agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T, à partir de données fournies par exemple par un praticien ayant fait mesurer le niveau d’expression des biomarqueurs biologiques tels que décrits précédemment.
Les moyens de réception peuvent notamment comprendre des moyens d’émission/réception pour échanger avec un serveur distant par l’intermédiaire d’un réseau de communication tel qu’un réseau intranet ou le réseau internet sécurisé. Le dispositif peut également comprendre des moyens de saisie tels qu’un clavier.
Les moyens de traitement des données peuvent notamment faire appel à de la gestion de base de données, à des instructions de code, au développement d’un logiciel comprenant une brique algorithmique, à une interface pour permettre à l’utilisateur de consulter les résultats... Ces différents éléments peuvent être enregistrés sur un support de stockage tel qu’un disque dur, un CD ROM, une clé USB, ou tout autre support de stockage connu de l’homme du métier.
Ils peuvent être mis en œuvre par un dispositif qui peut être fixe ou mobile. Le dispositif est par exemple un ordinateur personnel, un téléphone portable, une tablette électronique, ou tout autre type de terminal connu de l’homme du métier.
En variante, le système peut également comprendre des moyens d’émission pour transmettre, toujours via intranet ou internet par exemple, les résultats de l’estimation de l’efficacité du traitement chez le patient concerné.
Selon une autre variante avantageuse, le système selon l’invention comprend des moyens de réception des données d’efficacité obtenue, et ce afin de compléter et d’enrichir les valeurs de référence au vu du résultat de traitement obtenu au regard du niveau d’expression des biomarqueurs choisis.
EXEMPLES
Matériels & Méthodes
Développement du modèle prédictif :
Le lien entre la réponse à la biothérapie et chaque variable est analysé au travers d’un modèle de régression logistique sur un jeu de données. La variable à expliquer est la bonne réponse à 6 mois.
Tout d’abord, une pré-sélection des variables à inclure dans le modèle multivarié est réalisée. Pour cela, la capacité prédictive de chaque variable explicative est analysée individuellement. Les biomarqueurs sont analysés de façon quantitative et qualitative. Une méthode de sélection de variables est mise en place pour conserver uniquement les variables pertinentes qui seront ensuite introduites dans un modèle multivarié. Les biomarqueurs sont présélectionnés s’ils présentent :
o Sous forme quantitative, une p-value<0.25 ou un AUC > 0.60 o Sous forme qualitative, une p-value<0.05 et un AUC>0.65
Les critères choisis sont volontairement larges pour inclure les variables significatives, mais également les variables présentant des tendances dans le modèle multivarié.
Les biomarqueurs présélectionnés présentent des tendances pertinentes à analyser. Les modèles multivariés avec les différentes combinaisons possibles de ces biomarqueurs sont construits, et les AUC calculés. Les modèles présentant un AUC>0.75 sont considérés comme pertinents et sont conservés.
Les modèles ainsi construits permettent de pondérer les résultats de dosage de chacun des biomarqueurs spécifiques pour obtenir une probabilité de réponse. Les coefficients de chaque modèle permettent de calculer à partir des valeurs de dosage de chaque patient une probabilité de réponse associée. Les caractéristiques de performance (AUC (aire sous la courbe), sensibilité et spécificité, VPP (valeur prédictive positive) et VPN (valeur prédictive négative)) de chaque modèle sont calculées pour définir sa pertinence.
Un AUC > 0.70 est considéré comme une discrimination acceptable, un AUC > 0.80 démontre une très bonne capacité de discrimination. Un niveau de probabilité seuil est fixé pour calculer la spécificité et la sensibilité. Ce seuil optimal est déterminé en se basant sur l’indice de Youden. A ce seuil, les patients peuvent être classifiés en fonction du tableau suivant :
Répondeur Non répondeur
Test positif (proba > seuil) VP FP
Test négatif (proba <seuil) FN VN
• VP (vrais positifs) représente le nombre d'individus répondeurs avec un test positif, • FP (faux positifs) représente le nombre d'individus non répondeurs avec un test positif, • FN (faux négatifs) représente le nombre d'individus répondeurs avec un test négatif, • VN (vrais négatifs) représente le nombre d'individus non répondeurs avec un test négatif.
La sensibilité, ou la probabilité que le test soit positif si le patient est répondeur, se r VP mesure chez les malades seulement. Elle est donnée par :-----.
r VP+FN
La spécificité se mesure chez les non-malades seulement. La spécificité, ou la probabilité d'obtenir un test négatif chez les non-répondeurs est donné par : VN r a r r VN+FP
La sensibilité du test mesure sa capacité à donner un résultat positif lorsque le patient est répondeur. La spécificité mesure la capacité du test à donner un résultat négatif lorsque le patient est non répondeur.
La valeur prédictive positive (VPP) est la probabilité que le patient soit répondeur
VP lorsque le test est positif. VPP = vp+pp. La valeur prédictive négative (VPN) est la probabilité que le patient ne soit pas répondeur lorsque le test est négatif. VPN =
VN
VN+FN'
Résultats :
Sur notre cohorte d’apprentissage (30 patients PR), les modèles construits présentent les caractéristiques présentées dans le tableau 1 ci-dessous qui présente 15 les combinaisons avec les AUOO.75. Toutes les combinaisons incluant au moins 2 des 5 biomarqueurs parmi C4BP, CRP, COMP, FN et LBP apportent des résultats pertinents :

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit procédé comprenant :
    a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient,
    b) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ledit groupe.
  2. 2. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon la revendication 1, ledit procédé comprenant :
    a) la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, b1) la comparaison du niveau d’expression mesuré à l’étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d’échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T pour lequel l’efficacité de traitement est connue ; ladite comparaison étant réalisée à l’aide d’un modèle d’apprentissage statistique en utilisant comme données d’entrées les niveaux d’expression d’au moins deux des biomarqueurs mesurés à l’étape a), b2) l’estimation de ladite efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l’étape b1 ).
  3. 3. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications
    1 ou 2, caractérisé en ce que les niveaux d’expression de chaque biomarqueur mesuré à l’étape a) sont utilisés pour obtenir un score relié à l’estimation de l’efficacité de traitement chez ledit patient, ledit score étant comparé avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes.
  4. 4. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite pluralité de classe comprend au moins deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T.
  5. 5. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications 3 à 4, caractérisé en ce que l’estimation de ladite efficacité de traitement chez ledit patient comprend la comparaison dudit score avec un seuil prédéterminé au-dessous duquel une mauvaise efficacité est prédite et au-dessus duquel une bonne efficacité est prédite.
  6. 6. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications
    2 à 5, dans lequel le modèle d’apprentissage est basé sur une analyse préalable d'échantillons d'une cohorte comprenant des patients traités par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T présentant des mauvaises réponses au traitement.
  7. 7. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon la revendication 6, dans lequel ladite analyse préalable comprend l'application d'une méthode d’apprentissage et de sélection de variables.
  8. 8. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon la revendication 7, dans lequel ladite méthode d’apprentissage et de sélection de variables est la régression logistique.
  9. 9. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la costimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel lesdits niveaux d'expression sont pondérés en fonction de l'analyse préalable de ladite cohorte pour dériver ledit score.
  10. 10. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel ladite méthode d’apprentissage comprend un arbre de décision dans lequel chaque nœud correspond à une comparaison du niveau d’expression mesuré à l’étape a) à une valeur de référence.
  11. 11. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape b) concerne l’estimation de l’efficacité de traitement par l’agent Abatacept.
  12. 12. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit échantillon biologique dans lequel la mesure in vitro du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans ledit groupe est réalisée à l’étape a) est issu d’un patient qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur choisi parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab, Certolizumab, et Golimumab.
  13. 13. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’échantillon biologique est constitué d’un échantillon de fluide biologique, et de préférence le sérum.
  14. 14. Procédé d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les biomarqueurs dont le niveau d’expression est mesuré à l’étape a) est un/sont des biomarqueur(s)
    5 protéique(s).
  15. 15. Système d’estimation de l’efficacité de traitement par un agent modulateur de la co-stimulation des cellules lymphocytaires T chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur
    10 par biothérapie, ledit système comprenant :
    - des moyens de mesure ou de réception des données de mesure du niveau d’expression d’au moins deux biomarqueurs choisis dans un groupe constitué de : C4b-Binding Protein (C4BP), C-Reactive Protein (CRP), Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), Fibronectine (FN) et Lipopolysaccharide-Binding Protein (LBP) dans
    15 un échantillon biologique issu dudit patient,
    - des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d’expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ce groupe.
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