JP5913352B2 - 不斉水素化触媒、およびそれを用いた光学活性カルボニル化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
また、有機不斉触媒とHantzschエステルを用いたα,β−不飽和化合物の水素移動型不斉水素化反応が報告されている(特許文献3、非特許文献6)。
非特許文献1〜5の方法においては、実施例としてイソホロンと特殊なエキソサイクリックケトンしかなく、また、本発明の触媒系は使用されていない。
非特許文献6及び特許文献3の有機触媒を用いる方法では、原料の不飽和アルデヒド又は不飽和ケトンに対して20mol%程度の触媒量が必要であることと、水素化の基質であるHantzschエステルは原料の不飽和アルデヒド又はケトンに対して等量以上必要であることから、光学活性アルデヒド又は光学活性ケトンの製造方法としては経済的に不利である。
そこで、反応溶液に溶解しない固体触媒等の不均一系触媒を用いることにより、容易に触媒の回収をする方法が求められていた。
また、固体触媒等の不均一系触媒を使用したα,β−不飽和アルデヒドの不斉水素化反応は知られていなかった。
また、反応終了後に光学活性含窒素化合物、及び金属粉末又は金属担持物を反応系内より容易に回収することにより、再び不斉水素化用触媒として再利用ができる。
周期表における第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属が担体に担持された金属担持物と、下記一般式(1)
それぞれ独立して水素原子、炭素数6〜20のアリール基で置換してもよい炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基を表す。ただし、R1とR2は、互いに異なる置換基であり、R 1 又はR 2 は水素原子を表す。
hは、0または1を表す。
jは0を表す。
lは、0または1を表す。
nは0を表す。
*は不斉炭素原子を表す。
Aは、水素原子、炭素数6〜20のアリール基で置換してもよい炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基を表す。
X 1 、Y 1 、X 5 及びX 3 は、O、C、O及びN、O、C、O及びO、またはO、C、N及びNの組合せである。)
で表される光学活性環状含窒素化合物と、トリフルオロ酢酸、DL−酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸、DL−マンデル酸、D−マンデル酸、L−マンデル酸、クエン酸、サリチル酸及び塩酸から選ばれる1以上の酸とを含む、α,β−不飽和カルボニル化合物の不斉水素化用触媒。
〔2〕
前記金属がニッケル、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム及び白金からなる群から選ばれる上記〔1〕に記載の不斉水素化用触媒。
〔3〕
下記一般式(2)
で表されるα,β−不飽和カルボニル化合物を、上記〔1〕又は〔2〕に記載の不斉水素化用触媒を用いて不斉水素化する工程を含む、下記一般式(3)
で表される光学活性カルボニル化合物の製造方法。
〔4〕
α,β−不飽和カルボニル化合物が、ゲラニアール、ネラール又はシトラールである上記〔3〕に記載の製造方法。
〔5〕
α,β−不飽和カルボニル化合物が、炭素数5〜18のα,β−不飽和ケトン類である上記〔3〕に記載の製造方法。
本発明の不斉水素化触媒は、従来の不斉水素化触媒のように、触媒を調製するための反応工程を必要としない。単に、原料化合物、光学活性環状含窒素化合物、金属粉末又は金属担持物、及び酸を混合して不斉水素化するものである。このように操作も簡便であり、また、金属粉末又は金属担持物、及び光学活性環状含窒素化合物は回収して再使用でき、工業的にも有利である。
本願において“重量%”及び“重量部”は、それぞれ“質量%”及び“質量部”と同義である。
本発明においては、α,β−不飽和カルボニル化合物を基質として用い、これを本発明の触媒を使用して不斉水素化し、光学活性カルボニル化合物である光学活性アルデヒド又は光学活性ケトンを製造する。まず本発明の触媒について説明する。
本発明の触媒は、周期表における第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属が担体に担持された金属担持物と、一般式(1)で表される光学活性環状含窒素化合物と、酸とを含むα,β−不飽和カルボニル化合物の不斉水素化用触媒である。
周期表における第8〜10族の金属としては、Ni(ニッケル)、Ru(ルテニウム)、Rh(ロジウム)、Ir(イリジウム)、Pd(パラジウム)及びPt(白金)が好ましく、特に好ましい金属はPdである。
続いて、本発明における触媒成分として用いられる一般式(1)で表される光学活性環状含窒素化合物について説明する。
h、i、j、k、l及びmは0または1の整数を表す。nは0〜3の整数を表す。*は不斉炭素原子を表す。
Aは、n=0のとき、水素原子、置換基を有してもよいヘテロ原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいカルボキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミド基、置換基を有してもよい芳香族複素環基、置換基を有してもよい脂肪族複素環基、オリゴマー鎖又はポリマー鎖を表す。
また、Aは、n=1〜3のとき、置換基を有してもよいヘテロ原子、置換基を有してもよいアルキレン基、アリーレン基を含み置換基を有してもよいアルキレン基、シクロアルキレン基を含み置換基を有してもよいアルキレン基、ヘテロ原子を含み置換基を有してもよいアルキレン基、置換基を有してもよい2価の脂肪族炭化水素環基、置換基を有してもよい2価の脂肪族複素環基、置換基を有してもよい2価の芳香族炭化水素環基、置換基を有してもよい2価の芳香族複素環基、オリゴマー鎖又はポリマー鎖を表す。
R5とR6、R5とA、又はR6とAは、環をなしていてもよい。
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、それぞれ独立して酸素原子、窒素原子、燐原子又は硫黄原子を表す。
Y1及びY2は、それぞれ独立して炭素原子、珪素原子又は硫黄原子を表す。
アルキル基に置換するシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及び1−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。
これらシクロアルキル基は置換基を有してもよく、該置換基としては、前記のアルキル基の置換基の説明で述べたような置換基が挙げられる。
これらアルケニル基は置換基を有してもよく、該置換基としては、前記のアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアリール基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアラルキル基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアルコキシ基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらカルボキシ基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアルコキシカルボニル基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアミド基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらシロキシ基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これら芳香族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これら脂肪族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらの中でも、R5〜R10としては、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基が好ましく、とくに水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいシクロヘキシル基が好ましい。
Aは、n=0のとき、水素原子、置換基を有してもよいヘテロ原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいカルボキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミド基、置換基を有してもよい芳香族複素環基、置換基を有してもよい脂肪族複素環基、オリゴマー鎖又はポリマー鎖である。
これらのヘテロ原子は置換基を有していてもよく、該置換基としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基があげられ、これらの具体例としては、R1〜R10の説明で列挙した基やR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基で列挙した基が挙げられる。
これらのヘテロ原子は置換基を有してもよく、該置換基としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基があげられ、これらの具体例としては、R1〜R10の説明で列挙した基やR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基で列挙した基が挙げられる。
これらのアルキレン基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらのアリーレン基を含むアルキレン基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらのシクロアルキレン基を含むアルキレン基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらのヘテロ原子を含むアルキレン基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらの2価の脂肪族炭化水素環基は置換基を有してもよく、該置換基としては該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらの2価の脂肪族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらの2価の芳香族炭化水素基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
これらの2価の芳香族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはR1〜R10の説明で述べたアルキル基の置換基が挙げられる。
次に、Y1、及びY2について説明する。Y1及びY2は、それぞれ独立して炭素原子、珪素原子、又は硫黄原子を表す。
X1、Y1、X5、及びX3の好ましい組み合わせとしては、例えば以下の表1に示すものがあげられる。
X2、Y2、X6、及びX4の好ましい組み合わせとしては、例えば以下の表2に示すものがあげられる。
以下化合物中、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、iPrはイソプロピル基、Buはブチル基、tBuはターシャリーブチル基、Cyはシクロヘキシル基、Phはフェニル基、Bnはベンジル基、TMSはトリメチルシリル基、polymerはポリマー鎖、pは2以上の自然数を表す。
光学活性ジアリールメチルピロリジン化合物は、例えば、Tetrahedron 1993,49,5127−5132、及びTetrahedron:Asymmetry 1997,8,149−153に記載されている方法に従って合成することができる。該方法は、以下のScheme1で表すことができる。
化合物5の合成は、(R)−又は(S)−ヒドロキシプロリン(化合物4)と一般式M2CO3で表されるアルカリ金属化合物とを一般式R16OHで表されるアルコール化合物に溶解した溶液に、一般式ClCO2R15で表されるクロロ炭酸エステル化合物を0〜30℃の範囲で滴下して行うことができる。溶媒の使用量は、基質である(R)−又は(S)−ヒドロキシプロリンの重量(g)に対して例えば1〜30倍容量(mL)〔mL/g〕、好ましくは5〜20倍容量(mL)〔mL/g〕である。
上記のようにして得られた化合物5は、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。
一般式M2CO3で表されるアルカリ金属化合物において、Mで表される金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等が挙げられる。
一般式R16OHで表されるアルコール化合物において、R16で表される基としては、前記一般式(1)で表される光学活性環状含窒素化合物のR1〜R10の説明で列挙するアルキル基が挙げられる。
化合物6の合成は、化合物5のテトラヒドロフラン(以下THFと略す)等のエーテル溶液に、一般式ArMg(halogen)で表されるグリニヤ化合物のTHF等のエーテル溶液を不活性気体雰囲気下、−5〜20℃で滴下し、反応温度を最終的に70℃程度にまで上げ3〜6時間の範囲で保持して行われる。溶媒の使用量は、基質である化合物5の重量(g)に対して例えば1〜40倍容量(mL)〔mL/g〕、好ましくは5〜25倍容量(mL)〔mL/g〕である。
上記のようにして得られた化合物6は、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。
アリール基の具体例としては、一般式(1)で表される光学活性環状含窒素化合物のR1〜R10の説明で列挙するアリール基が挙げられる。
アリール基に置換する置換基の具体例としては、一般式(1)で表される光学活性環状含窒素化合物のR1〜R10の説明で列挙するアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、イソプロピルフェニル基、キシリル基、t−ブチルフェニル基、シクロヘキシル基、1−メチルシクロヘキシル基、アダマンチルフェニル基、トリフロロメチルフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基、4−(2’−p−トリルプロピル)フェニル基等が挙げられる。
一般式ArMg(halogen)で表されるグリニヤ化合物において、halogenで表されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
化合物7の合成は、化合物6のN,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと略す)等の非プロトン性極性溶液に、塩化銅(I)などのルイス酸触媒存在下、一般式R17NCOで表されるイソシアネート化合物を不活性気体雰囲気下、室温付近で滴下し、1〜24時間撹拌することで行われる。溶媒の使用量は、基質である化合物6の重量(g)に対して例えば1〜20倍容量(mL)〔mL/g〕、好ましくは3〜10倍容量(mL)〔mL/g〕である。
上記のようにして得られた化合物7は、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。
置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、芳香族複素環基、脂肪族複素環基が挙げられる。これらの基はいずれも置換基を有してもよい。
化合物8の合成は、化合物7を、化合物7に対して0.1〜40重量%のパラジウム触媒存在下、前記R16OHで表されるアルコール溶媒、THF、またはこれらの混合溶媒中、20〜80℃で0.1MPa〜1MPa程度の水素雰囲気下で1日〜10日、脱ベンジル化をすることによって行われる。溶媒の使用量は、基質である化合物7の重量(g)に対して、例えば1〜50倍容量(mL)〔mL/g〕、好ましくは5〜40倍容量(mL)〔mL/g〕である。
上記のようにして得られた化合物8の光学活性ジアリールメチルピロリジン化合物は、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。
なおScheme1中、*は不斉炭素原子を表す。
更に、本発明においてはもう一つの触媒成分として酸を含む。
酸としては有機酸又は無機酸を用いることができる。
具体的な無機酸の例としては、弗酸、塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、過塩素酸、燐酸及び硝酸等が挙げられる。
これらの酸は、単独で使用してもよいし、2種以上を組合せて使用してもよい。
これらの酸の中でも、トリフルオロ酢酸、DL−酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸、DL−マンデル酸、L−マンデル酸、D−マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、塩酸が好ましい。
本発明においては、α,β−不飽和カルボニル化合物を基質として用い、これを本発明の触媒を使用して不斉水素化し、光学活性カルボニル化合物である光学活性アルデヒド又は光学活性ケトンを製造する。
これらシクロアルキル基は置換基を有してもよく、該置換基としては、前記のアルキル基の置換基の説明で述べたような置換基が挙げられる。
これらアルケニル基は置換基を有してもよく、該置換基としては、前記のアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアリール基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアラルキル基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これら芳香族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これら脂肪族複素環基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアシル基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアルコキシカルボニル基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
これらアラルキルオキシ基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基の置換基の説明で述べたような基が挙げられる。
α,β−不飽和ケトンの具体例としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。なお、α,β−不飽和ケトンのα位とβ位の二重結合において、Z配置及びE配置があるものは、それらの何れも含むものである。以下、化合物中の波線は、Z配置及びE配置、又はそれらの混合物を表す。
以下化合物中、Meはメチル基、Phはフェニル基、Etはエチル基、Buはブチル基、Prはプロピル基、Bnはベンジル基を表す。
本発明では、前記した触媒の存在下に、α,β−不飽和カルボニル化合物を不斉水素化反応させることにより、光学活性アルデヒド又は光学活性ケトンのような光学活性カルボニル化合物が得られる。
溶媒の使用量は、反応条件等により適宜選択することができるが、基質であるα,β−不飽和カルボニル化合物の重量(g)に対して例えば0〜20倍容量(mL)〔(mL/g)〕、好ましくは0〜5倍容量(mL)〔(mL/g)〕である。
反応温度は、−78〜100℃であり、好ましくは10〜70℃である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常1〜30時間である。
以下、Buはブチル基、tBuはt−ブチル基、Etはエチル基、Meはメチル基、Phはフェニル基、Octはオクチル基を表す。
使用分析機器:島津製作所製G2010ガスクロマトグラフ
カラム: 転化率測定 Agilent社製DB−WAX(0.25mm x 30m)、
光学純度 スペルコ社製β−DEX−225(0.25mm x 30m)、
検出器:FID
(2R,4R)−4−Hydoxyproline−N−ethyl carbamate methyl esterの合成
300mLの四つ口フラスコに、(2R,4R)−ヒドロキシプロリン(渡辺化学工業株式会社製)25.0g(191mmol)、無水メタノール150mL、炭酸カリウム26.4g(191mmol)を投入し攪拌した。氷冷下、この溶液にクロロ炭酸エチル40.2mL(420mmol)を25℃以下で滴下し、0℃で24時間攪拌した。反応液をろ過後、メタノールを留去し水150mLを投入し、クロロホルム150mLで抽出、さらに水層をクロロホルム150mLで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去し、36.5g、94.0%の収率で目的物を得た。
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−hydroxybicyclooctaneの合成
窒素置換した500mL反応フラスコに、窒素気流下、マグネシウム2.41g(99mmol)、無水THF15mLを投入し攪拌した。室温にて、この溶液に4−t−ブチルフェニルブロモベンゼン19.2g(90mmol)のTHF75mL溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した(グリニヤ化合物の合成)。
次に、上記溶液を5℃以下に冷却し、合成例1で得られた(2R,4R)−4−Hydroxyproline−N−ethyl carbamate methyl ester 6.10g(30mmol)のTHF125mL溶液を10℃以下にて滴下して反応させた。その後、3時間加熱還流したのち冷却し、飽和アンモニウムクロライド水溶液100mLに反応液を投入した。THFを回収後、濃縮物を酢酸エチル200mLで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた濃縮物を酢酸エチル・ヘキサン中から再結晶し、8.24gの目的物を得た。
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(butylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例1,6及び12で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=0.80〜0.95、t、3H δ=1.20〜1.30、s、18H δ=1.15〜1.55、m、6H δ=2.05〜2.20、m、1H δ=2.90〜3.10、m、4H δ=3.70〜3.95、m、2H δ=4.90〜5.05、bs、1H δ=7.10〜7.35、m、8H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(t−butylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(t−butylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例7及び13で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3Cl3):δ=1.20、s、9H δ=1.22、s、9H δ=1.25、s、9H δ=1.20〜1.30、m、1H δ=1.50〜1.65、m、1H δ=2.10〜2.30、m、1H δ=2.90〜3.00、m、2H δ=3.70〜3.40、m、2H δ=5.00〜5.20、bs、1H δ=7.10〜7.40、m、8H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(ethylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例2、8、及び16〜51で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3Cl3):δ=1.05〜1.20、t、3H δ=1.25、s、18H δ=1.30〜1.60、m、2H δ=2.15〜2.30、m、1H δ=2.95〜3.25、m、4H δ=3.80、bs、2H δ=4.60、bs、1H δ=5.10、bs、1H δ=7.10〜7.30、m、8H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(octylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(octylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例3及び9で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=0.80〜0.95、t、3H δ=1.00〜1.60、m、14H δ=1.10、s、18H δ=2.00〜2.20、m、1H δ=2.90〜3.20、m、4H δ=3.70〜4.00、m、2H δ=5.00〜5.10、bs、1H δ=7.10〜7.40、m、8H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(diphenylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(diphenylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例4及び10で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=δ=1.20〜1.35、s、18H δ=1.45〜1.60、m、1H δ=2.00〜2.20、m、1H δ=2.90〜3.00、m、1H δ=3.10〜3.20、m、1H δ=3.35〜3.45、m、1H δ=3.85〜4.00、m、1H δ=5.15〜5.25、m、1H δ=6.90〜7.50、m、18H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−diphenyl−7−hydroxybicyclooctaneの合成
窒素置換した500mL反応フラスコに、窒素気流下、合成例1で得られた(2R,4R)−4−Hydoxyproline−N−ethyl carbamate methyl ester 5.10g(23mmol)のTHF50mL溶液を投入し10℃以下に冷却した。この溶液に、滴下漏斗よりフェニルマグネシウムブロミドの1.08mol/L THF溶液64mLを滴下して反応させた。その後、3時間加熱還流したのち冷却し、飽和アンモニウムクロライド水溶液100mLに反応液を投入した。THFを回収後、濃縮物を酢酸エチル200mLで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し、3.43gの目的物を得た。
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−diphenyl−7−(butylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−diphenylmethyl−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例5及び11で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=0.90〜0.96、t、3H δ=1.30〜1.59、m、5H δ=2.10〜2.21、qui、1H δ=3.00〜3.11、m、4H δ=3.86〜4.05、m、2H δ=5.00〜5.05、m、1H δ=7.14〜7.41、m、10H
(5R,7R)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(t−butylcarbonyloxy)bicyclooctaneの合成
(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(t−butylcarbonyloxy)pyrrolidineの合成(実施例14で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=1.00〜1.35、s、18H δ=1.35〜1.65、m、11H δ=2.10〜2.30、m、1H δ=3.00〜3.10、m、1H δ=3.10〜3.20、m、1H δ=3.80、s、2H δ=5.00、s、1H δ=7.10〜7.30、m、8H
(Z)−((6R,7aR)−1,1−bis(4−t−butylphenyl)−3−oxohexahydropyrrolo[1,2−c]oxazol−6yl)N,N’−diisopropylcarbamimidateの合成
(Z)−((3R,5R)−5−(bis(4−t−butylphenyl)methyl)pyrrolidine−3−yl)N,N’−diisopropylcarbamimidateの合成(実施例15で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=1.00〜1.25、m、30H δ=1.45〜1.65、m、2H δ=2.00〜2.20、m、1H δ=3.00〜3.15、m、3H δ=3.35、br、1H δ=3.70〜3.90、m、2H δ=5.20、br、1H δ=7.20〜7.30、m、8H
(2S,4S)−4−Hydoxyproline−N−ethyl carbamate methyl esterの合成
300mLの四つ口フラスコに、(2S,4S)−ヒドロキシプロリン(渡辺化学工業株式会社製)25.0g(191mmol)、無水メタノール150mL、炭酸カリウム26.4g(191mmol)を投入し攪拌した。氷冷下、この溶液にクロロ炭酸エチル40.2mL(420mmol)を25℃以下で滴下し、0℃で24時間攪拌した。反応液をろ過後、メタノールを留去し水150mLを投入し、クロロホルム150mLで抽出、さらに水層をクロロホルム150mLで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去し、35.9g、86.7%の収率で目的物を得た。
(5S,7S)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−hydroxybicyclooctaneの合成
窒素置換した500mL反応フラスコに、窒素気流下、マグネシウム2.41g(99mmol)、無水THF15mLを投入し攪拌した。室温にて、この溶液に4−t−ブチルフェニルブロモベンゼン19.2g(90mmol)のTHF75mL溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した(グリニヤ化合物の合成)。
次に、上記溶液を5℃以下に冷却し、合成例20で得られた(2S,4S)−4−Hydroxyproline−N−ethyl carbamate methyl ester 6.10g(30mmol)のTHF125mL溶液を10℃以下にて滴下して反応させた。その後、3時間加熱還流したのち冷却し、飽和アンモニウムクロライド水溶液100mLに反応液を投入した。THFを回収後、濃縮物を酢酸エチル200mLで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた濃縮物を酢酸エチル・ヘキサン中から再結晶し、8.01gの目的物を得た。
(5S,7S)−[3,3,0]−1−aza−2−oxo−3−oxa−4,4−bis−(4’−t−butylphenyl)−7−(butylcarbamoyloxy)bicyclooctaneの合成
(2S,4S)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidineの合成(実施例52で使用した光学活性環状含窒素化合物の合成)
1H−NMR(CD3OD):δ=0.80〜0.95、t、3H δ=1.20〜1.30、s、18H δ=1.15〜1.55、m、6H δ=2.05〜2.20、m、1H δ=2.90〜3.10、m、4H δ=3.70〜3.95、m、2H δ=4.90〜5.05、bs、1H δ=7.10〜7.35、m、8H
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 25mg(シトラールに対して1.25重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidine110mg(0.24mmol。シトラールに対して5.5重量%)、トリフルオロ酢酸(以下、TFAと略すことがある)27.0mg(0.24mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。50℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は78.0%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は90.3%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
光学活性環状含窒素化合物を変更した以外は、全て実施例1と同様に反応を行なった。なお、光学活性環状含窒素化合物は110mg、酸は光学活性環状含窒素化合物に対して同モルを使用した。結果を表3に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 25mg(シトラールに対して1.25重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidine110mg(0.24mmol。シトラールに対して5.5重量%)、トリフルオロ酢酸27.0mg(0.24mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は100%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は89.6%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
光学活性環状含窒素化合物を変更した以外は、全て実施例6と同様に反応を行なった。なお、光学活性環状含窒素化合物は110mg、酸は光学活性環状含窒素化合物に対して同モルを使用した。結果を表4に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 25mg(シトラールに対して1.25重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidine50mg(0.11mmol。シトラールに対して2.5重量%)、トリフルオロ酢酸12.3mg(0.11mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は98.9%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は90.5%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
光学活性環状含窒素化合物を変更した以外は、全て実施例12と同様に反応を行なった。なお、光学活性環状含窒素化合物は50mg、酸は光学活性環状含窒素化合物に対して同モルを使用した。結果を表5に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 25mg(シトラールに対して1.25重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(t−butylcarbonyloxy)pyrrolidine 100mg(0.21mmol。シトラールに対して5.0重量%)、トリフルオロ酢酸24.5mg(0.21mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は100%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は91.1%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
光学活性環状含窒素化合物を変更した以外は、全て実施例14と同様に反応を行なった。なお、光学活性環状含窒素化合物は100mg、酸は光学活性環状含窒素化合物に対して同モルを使用した。結果を表6に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、トリフルオロ酢酸10.5mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は97.1%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は90.8%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加する酸の種類、および酸の添加量を変更した以外は、全て実施例16と同様に反応を行なった。なお、使用した酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表7に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、L−酒石酸13.6mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて5時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は71.9%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は75.9%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加する酸の種類、および酸の添加量を変更した以外は、全て実施例25と同様に反応を行なった。なお、使用した酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表8に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、トリフルオロ酢酸5.2mg(0.05mmol)、DL−マンデル酸13.9mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は100%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は89.0%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するDL−マンデル酸の量を変更した以外は、全て実施例31と同様に反応を行なった。なお、使用したDL−マンデル酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表9に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、トリフルオロ酢酸5.2mg(0.05mmol)、クエン酸17.6mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて5時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は89.5%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は86.7%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するクエン酸の量を変更した以外は、全て実施例34と同様に反応を行なった。なお、使用したクエン酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表10に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、塩酸1.7mg(0.05mmol)、DL−マンデル酸13.9mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は92.5%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は88.8%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するDL−マンデル酸の量を変更した以外は、全て実施例37と同様に反応を行なった。なお、使用したDL−マンデル酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表11に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、塩酸1.7mg(0.05mmol)、クエン酸17.6mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて5時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は98.9%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は85.3%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するクエン酸の量を変更した以外は、全て実施例40と同様に反応を行なった。なお、使用したクエン酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表12に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 40mg(0.09mmol。シトラールに対して2.0重量%)、塩酸1.7mg(0.05mmol)、L−酒石酸13.8mg(0.09mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて5時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は76.0%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は88.5%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するL−酒石酸の量を変更した以外は、全て実施例43と同様に反応を行なった。なお、使用したL−酒石酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表13に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 20mg(0.05mmol。シトラールに対して1.0重量%)、塩酸3.3mg(0.09mmol)、クエン酸8.8mg(0.05mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は88.0%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は86.3%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するクエン酸の量を変更した以外は、全て実施例46と同様に反応を行なった。なお、使用したクエン酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表14に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 20mg(シトラールに対して1.0重量%)、(2R,4R)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(ethylcarbamoyloxy)pyrrolidine 20mg(0.05mmol。シトラールに対して1.0重量%)、塩酸3.3mg(0.09mmol)、L−酒石酸6.9mg(0.05mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。60℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は98.5%で、得られたシトロネラ−ルはd体であり、その光学純度は89.2%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
添加するL−酒石酸の量を変更した以外は、全て実施例49と同様に反応を行なった。なお、使用したL−酒石酸の量は光学活性環状含窒素化合物に対して使用量を決定した。結果を表15に示す。
50mL反応フラスコに、シトラール2g(13.14mmol)、5重量%Pd/硫酸バリウム 25mg(シトラールに対して1.25重量%)、(2S,4S)−2−(bis−(4’−t−butylphenyl)methyl)−4−(butylcarbamoyloxy)pyrrolidine110mg(0.24mmol。シトラールに対して5.5重量%)、トリフルオロ酢酸27.0mg(0.24mmol)、10重量%含水t−ブタノール2mLをいれ攪拌し、水素雰囲気とした。50℃にて21時間攪拌した後、触媒をろ過後、ガスクロマトグラフィ−で分析したところ、シトラールからシトロネラールへの転化率は85.8%で、得られたシトロネラ−ルはl体であり、その光学純度は91.1%e.e.であった。なお、使用したシトラールのゲラニアール:ネラールの混合割合は、50:50であった。
本出願は、2010年11月29日出願の日本特許出願(特願2010−265556)に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
つまり、シトラール(ゲラニアールとネラールとの混合物)、ゲラニアール、又はネラールのα,β−炭素−炭素二重結合を選択的に不斉水素化することにより、光学活性シトロネラールを得ることができる。光学活性シトロネラールはそれ自体が香料として有用であるばかりでなく、光学活性シトロネロール、光学活性イソプレゴール、光学活性メントールの重要な原料である。
本発明はZ配置化合物とE配置化合物との混合物(いわゆるシトラール)を基質として使用した場合においても、シトラールを蒸留して高純度のネラール、またはゲラニアールを得た後に不斉水素化を行う必要がなく、同じ立体配置の光学活性カルボニル化合物を製造することができる。
そして、本発明の触媒は、反応溶液に可溶性ではないため、反応系内から金属又は金属担持物、及び光学活性環状含窒素化合物を容易に回収して再利用でき、工業的にも有利である。
Claims (5)
- 周期表における第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は第8〜10族金属より選ばれる少なくとも一種の金属が担体に担持された金属担持物と、下記一般式(1)
それぞれ独立して水素原子、炭素数6〜20のアリール基で置換してもよい炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基を表す。ただし、R1とR2は、互いに異なる置換基であり、R 1 又はR 2 は水素原子を表す。
hは、0または1を表す。
jは0を表す。
lは、0または1を表す。
nは0を表す。
*は不斉炭素原子を表す。
Aは、水素原子、炭素数6〜20のアリール基で置換してもよい炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基を表す。
X 1 、Y 1 、X 5 及びX 3 は、O、C、O及びN、O、C、O及びO、またはO、C、N及びNの組合せである。)
で表される光学活性環状含窒素化合物と、トリフルオロ酢酸、DL−酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸、DL−マンデル酸、D−マンデル酸、L−マンデル酸、クエン酸、サリチル酸及び塩酸から選ばれる1以上の酸とを含む、α,β−不飽和カルボニル化合物の不斉水素化用触媒。 - 前記金属がニッケル、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム及び白金からなる群から選ばれる請求項1に記載の不斉水素化用触媒。
- 下記一般式(2)
ただし、R11とR12、又はR11とR13とが環を形成していない場合、R12が水素原子でないときはR13及びR14は互いに同じでも異なってもよい。R11とR12、又はR11とR13とが環を形成していない場合、R12が水素原子のときはR13及びR14は水素原子以外であり互いに異なる。)
で表されるα,β−不飽和カルボニル化合物を、請求項1又は請求項2に記載の不斉水素化用触媒を用いて不斉水素化する工程を含む、下記一般式(3)
で表される光学活性カルボニル化合物の製造方法。 - 前記α,β−不飽和カルボニル化合物が、ゲラニアール、ネラール又はシトラールである請求項3に記載の製造方法。
- 前記α,β−不飽和カルボニル化合物が、炭素数5〜18のα,β−不飽和ケトン類である請求項3に記載の製造方法。
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