MXPA02006762A - Proceso para la preparacion de acetil-amidinoifenilalanil -ciclohexilglicil -piridinoalaninamidas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de acetil-amidinoifenilalanil -ciclohexilglicil -piridinoalaninamidas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de acetil- amidiniofenilalanil -ciclohexilglicil -piridinioalaninamidas de la formula (I), en la cual los aniones X son aniones fisologicamente aceptables, y sus analogos, que son inhibidores efectivos del factor Xa de la coagulacion sanguinea, y que pueden usarse por ejemplo para prevenir la trombosis. El proceso de acuerdo a la invencion comprende el acoplamiento del acido 2-[2-acetilamino -3-(4-amidinofenil) propionilaminol-2 -ciclohexilacetico que se obtiene a partir del acido 2-[2-acetilamino -3-(4-cianofenil) -acriloilamino] -2- ciclohexilacetico mediante hidrogenacion asimetrica y conversion del grupo ciano en la amidina, o una sal del mismo, con una sal de 3-(2-amino-2 -carbamoiletil)-1 - metilpiridinio o una sal de la misma. La invencion proporciona ademas los materiales de inicio e intermediarios para este proceso, los procesos para Su preparacion y acetil-(S) -4- amidiniofenilalanil -(S)-ciclohexilglicil -(S)-(l-metil-3 -piridinio) alaninamida como la sal de ditosilato.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ACETIL-AMIDINIOFENILALANIL- CICLOHEXILGLICIL-PIRIDINIOALANINAMIDAS la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de acetil-amidionfenilalanil-ciclohexilglicil-piridinioalaninamidas de la fórmula I, en la cual los aniones X son aniones fisiológicamente aceptables, y sus análogos, que son inhibidores efectivos del factor Xa de la coagulación sanguínea que pueden usarse por ejemplo, para prevenir la trombosis. El proceso de acuerdo a la invención comprende el acoplamiento del ácido 2- [2-acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético que se obtiene a partir del ácido 2-[2-acetilamino-3- (4-cianofenil) -acrilamino] -2-ciclohexilacético mediante hidrogenación asimétrica y conversión del grupo ciano en la amina o sal de la misma con una sal 3- (2-amino-2-carbamoil-etil) -1-metilpiridinio o una sal de la misma. La invención proporciona además materiales de inicio e intermediarios para su proceso, procesos para su preparación y acetil- (S) -4-amidiniofenilalanil- (S) -ciclohexilglicil- (S) - (1-metil-3-piridinio) alaninamida como sal de ditosilato. En ciertas situaciones clínicas, tales como por ejemplo, la trombosis de vena profunda, infarto al miocardio de alto riesgo o angina de pecho estable o inestable, perturbaciones del sistema de coagulación sanguínea y formación de trombosis pueden resultar en un curso fatal. Sin embargo, en la prevención de la trombosis, no es deseable inhibir el sistema de coagulación sanguínea excesivamente o aún completamente, puesto que puede resultar en una hemorragia que atente contra la vida. Los inhibidores de la coagulación que son usados comúnmente tales como la heparina, aspirina o hirudina no tienen un perfil óptimo de propiedades, puesto que pueden conducir a complicaciones por hemorragias y en algunas de las situaciones clínicas mencionadas no son capaces de prevenir la oclusión vascular. Los experimentos en animales han demostrado que los inhibidores específicos del factor Xa de la enzima de coagulación sanguínea previene la formación segura de trombos sin que se presente una hemorragia, como se observa cuando son usados los inhibidores de la trombina directa. Los compuestos de la fórmula I y los análogos de los mismos son inhibidores específicos y altamente potentes del factor Xa los cuales son efectivos siguiendo una administración oral, intravenosa y subcutánea . Los compuestos de la fórmula I y análogos de los mismos se describen en WO-A-95/29189 y el correspondiente US-A-5849510. De acuerdo a la WO-A-95/29189, estos son preparados mediante síntesis de fase sólida usando técnicas de grupos protectores, en donde la 3-piridilalanina se acopla a una resina usando un enlazador Knorr y que se acopla después con ciclohexilglicina, el átomo de nitrógeno de la piridina se cuaterniza, el dipéptido se acopla con acetil-4-amidinofenilalanina preparado a partir de 4-cianofenilalanina y el producto, siguiendo la escisión a partir de la resina, se purifica mediante cromatografía. Este proceso de fase sólida es inadecuado para preparar cantidades de múltiples kilogramos requeridas para desarrollar trabajos tales como estudios toxicológicos y clínicos, o aún para la síntesis en una escala industrial . Un compuesto farmacéuticamente activo es aceptable como producto de desarrollo y para usarse posteriormente en pacientes solo si la preparación puede llevarse a cabo en la escala requerida y con una pureza adecuada, en donde la pureza, en el caso de los compuestos que tienen centros de asimetría, incluyen en particular también una pureza estereoquímica. Los compuestos de la fórmula I contienen un dicatión peptidico que lleva cargas positivas en el grupo amidino y el grupo N-metilpiridinio. Entre los compuestos de la fórmula I con aniones X diferentes tales como el acetato, cloruro, fumarato, benzoato, tartrato, maleato, trifluoroacetato, tosilato, sulfato o pamoato, solamente la sal de trifluoroacetato (compuesto de la fórmula I, X" = CF3C02~) se encontró que es cristalina. Sin embargo, la estabilidad térmica de la sal de trifluoroacetato es insuficiente, su vida útil en depósito o almacenamiento es insatisfactoria y desde un punto de vista fisiológico, la sal es menos preferida para su uso a largo plazo. Se encontró que los diagramas de polvo de rayos X de todas las otras sales del compuesto I son notoriamente amorfas. La naturaleza amorfa de las sales es un problema considerable en la preparación de un compuesto de la fórmula I en una escala relativamente grande, puesto que hace imposible la recristalización y la precipitación fraccional es el único método de purificación factible de uso a gran escala. Sin embargo, la eficiencia en la purificación de una precipitación es, por supuesto; un poco mas baja que la de una cristalización, y es necesario por lo tanto, preparar aún el compuesto crudo de la fórmula I con un anión X adecuado en una reacción que procede tan suavemente como sea posible, de suerte que al final se pueda obtener un producto de pureza clínicamente aceptable mediante precipitación fraccional. Sin embargo, el proceso de precipitación tiene también naturalmente aceptación con respecto a factores tales como por ejemplo, producir el número de pasos o la disponibilidad y el precio de los materiales de inicio. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I que no pueden llevarse a cabo en una fase sólida se describen en la O-A-97/22712. En este proceso, las tres unidades de aminoácidos contenidas en los compuestos de la fórmula I son enlazados en el mismo orden como en el proceso de WO-A- 96/29189. La (S) -3-piridilalanina protegida en el grupo amino por un grupo tert-butoxicarbonilo (Boc) , se convierte inicialmente en la amida que, después de eliminar el grupo protector, se acopla con (S) -N-Boc-ciclohexilglicina, el grupo protector se elimina, el dipéptido se acopla con acetil- (S) -4-cianofenilalanina y el grupo ciano se convierte en el tripéptido resultante, mediante la reacción con sulfuro de hidrógeno, yoduro de metilo y amoniaco, en la amidina y el átomo de nitrógeno de piridina se cuaterniza. El producto se aisla en la forma de sal del ácido trifluoroacético, mediante la evaporación de la solución de reacción obtenida en la forma de la sal del ácido trifluoroacético mediante la evaporación de la solución de la reacción obtenida en el último paso de la reacción, disolviendo el residuo, añadiendo ácido ** *** , j < i .¡.¿¡A .* *** __.* *_. * jj& *t Mj ? .rtaAJ^A^ trifluoroacético, filtrando y secando por congelación. Sin embargo, se encuentra que la pureza del producto obtenido mediante este proceso que incluye una pureza estereoquímica, no reúne los requerimientos que necesita una purificación cromatográfica complicada, la cual incluye una pérdida importante e inaceptable cuando se ejecuta el proceso a gran escala. Para evitar posibles objeciones desde un punto de vista fisiológico con respecto al anión de trifluoroacetato, es necesario además convertir el producto en una sal diferente usando cromatografía de intercambio de ion. Mas aún, el proceso tienen desventajas técnicas considerables por ejemplo, el uso de solventes tales como éter dietilico o hexano o trabajando a bajas temperaturas, y el uso de materiales de inicio costosos (pequeñas cantidades de los tres a-aminoácidos no naturales enantioméricamente puros (S) -3-piridilalanina, (S) -ciclohexilglicina y (S) -4-amidinofenilalanina (o (S)-4-cianofenilalanina; el grupo a idino puede formarse a partir del grupo ciano) contenido como bloques de construcción en los compuestos de la fórmula I están disponibles comercialmente, pero estos compuestos son muy costosos). Por consiguiente, existe la necesidad aún de un proceso de marcha suave para la preparación de compuestos a gran escala de la fórmula I que tenga un anión X adecuado. i.;,i...¿.« ?j ?.? -&*** * * . % * . * * * * *. *• ****** ** ********** *? *! , ********* -. í i Este objetivo se logra mediante el proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, la cual comprende convertir el compuesto de la fórmula II mediante la hidrogenación catalítica y la conversión del grupo ciano en el grupo amidino dentro del compuesto de la fórmula III o su sal con el ácido HX, seguido por la reacción del compuesto de la fórmula III o su sal con un compuesto de la fórmula IV o su sal con el ácido HX para dar el compuesto de la fórmula I, en donde los aniones X son aniones fisiológicamente aceptables Puesto que en los procesos conocidos, la molécula de la fórmula I se construye mediante el acoplamiento del dipéptido C-terminal de la piridilalanina y la ciclohexilglicina con la amidinofenilalanina del aminoácido N-terminal (o cianofenilalanina) , en los procesos de acuerdo a la invención, la molécula se sintetiza mediante el acoplamiento del dipéptido N-terminal de amidinofenilalanina y ciclohexilglicina con el aminoácido C-terminal de la piridilalanina. Mas aún, en el proceso de acuerdo a la invención, en el dipéptido que se usa para este acoplamiento, la unidad estructural CH-CO-NH-CH-CO, que tiene dos centros de quiralidad que son sensibles a la epimerización, no se forma una reacción de acoplamiento de dos -aminoácidos quirales como en los procesos conocidos, sino mediante hidrogenación asimétrica. En el proceso de acuerdo a la invención, el péptido de acoplamiento se limpia con reactivos no caros que se usan cuantitativamente. La epimerización es muy baja. Los compuestos de la fórmula I son obtenidos en rendimiento elevado y con pureza química y pureza estereoquímica altas mediante la precipitación fraccional. Las purificaciones cromatográficas o las tecnologías complicadas y caras tales como el secado por congelación no son necesarios para obtener las purezas deseadas . La presente invención proporciona también procesos que son análogos al proceso de arriba, en el cual se usan materiales de inicio que tienen una configuración diferente, los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I son preparados, por ejemplo los compuestos en los cuales el centro de quiralidad en la unidad amidinofenilalanina tiene la configuración (R) y/o el centro de quiralidad en la unidad ciclohexilglicina tiene la configuración (R) y/o el centro de la quiralidad en la unidad piridilalanina tiene la configuración (R) , o compuestos que en uno o mas de los centros de quiralidad se encuentran presentes como mezclas (RS) . La invención proporciona además procesos que son análogos a los procesos de arriba y en los cuales se usan materiales de inicio apropiados análogos a los compuestos de la fórmula I (y sus estereoisómeros) son preparados, por ejemplo los compuestos que en lugar del grupo metilo en el grupo acetilamino en la unidad amidinofenilalanina, contiene un grupo alquilo (C?-C4) y/o en lugar del grupo metilo en el átomo de nitrógeno de la piridina cuaternaria, contiene un grupo alquilo (C?-C4) , siendo ejemplos de tales grupos alquilo (C?-C4) metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tert-butilo.
Los aniones fisiológicamente aceptables en los compuestos de la fórmula I y IV y en el ácido HX puede ser por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfato, tolueno-4-sulfonato, acetato, benzoato y otros. En el caso del anión polivalente, por ejemplo el sulfato, X es un anión equivalente. X es preferiblemente un anión en el cual no existen objeciones desde el punto de vista fisiológico, aún si los compuestos de la fórmula I son usados en dosis relativamente altas y durante un periodo de tiempo relativamente amplio, y/o que imparte a los compuestos de la fórmula I propiedades favorables con respecto al proceso farmacéutico y la acción farmacológica, por ejemplo una solubilidad adecuada en agua y/o que imparte a los compuestos de la fórmula I y IV propiedades favorables con respecto a la conducción técnica del proceso de acuerdo a la invención, por ejemplo la simplicidad del proceso, solubilidades adecuadas en los solventes usados, el hecho es que son fáciles de precipitar y/o fáciles de filtrar, etc. En una modalidad preferida de la presente invención, X 'es tolueno-4-sulfonato (=4 metilbencenosulfonato = 4-CH3-C6H-S03" = tosilato = TosO") o yoduro; en una modalidad particularmente preferida, X es tolueno-4-sulfonato . Asi, en esta modalidad particularmente preferida, la invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I en la forma de sal de ditosilato, es decir., el compuesto de la fórmula la, " la IVa que comprende convertir el compuesto de la fórmula II mediante 15 hidrogenación catalítica y la conversión del grupo ciano en el grupo amidino en el compuesto de la fórmula III o su sal del ácido tolueno-4-sulfónico y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III o su sal del ácido tolueno sulfónico con el compuesto de la fórmula IVa o la sal del ácido tolueno-4- 20 sulfónico del mismo para dar el compuesto de la fórmula la. Desde el punto de vista fisiológico, no existen objeciones al anión de tosilato contenido en el compuesto de la fórmula la, y el compuesto de la fórmula la se distingue en particular por las propiedades particularmente adecuadas cuando conduce el proceso de acuerdo a la invención. El compuesto de la fórmula la es fácil de precipitar y fácil de filtrar y se obtiene en una pureza y producción particularmente alta. La presente invención proporciona también el compuesto de la fórmula la per se y sus solvatos, por ejemplo aductos con agua o alcoholes, el uso del compuesto de la fórmula la como un inhibidor del factor Xa o para el tratamiento que incluye una terapia y la prevención de los padecimientos tromboembólicos tales como la trombosis, infarto al miocardio o angina de pecho y el uso del compuesto de la fórmula la para preparar medicamentos para estas aplicaciones medicas y las preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que comprenden una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula la y un portador farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos. Mas detalles en el uso de los compuestos de la fórmula I que incluyen el compuesto de la fórmula la y las preparaciones farmacéuticas que las comprenden se dan en WO-A-95/29189 y US-A-5849510 son incorporadas explícitamente dentro de la presente descripción a manera de referencia. Además del proceso descrito arriba por la preparación de los compuestos de la fórmula I y por la preparación del compuesto de la fórmula la de los compuestos de la fórmula II y IV o sus sales, la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula la, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III o su sal del ácido tolueno-4-sulfónico con el compuesto de la fórmula IVa o su sal del ácido tolueno-4-sulfónico para dar el compuesto de la fórmula la. Para este proceso, que proporciona al compuesto de la fórmula I en el ditosilato especifico formar sorprendentemente un rendimiento y pureza particularmente buena, que se caracteriza por el hecho que procede suavemente y puede llevarse a cabo de una manera simple, todas las ilustraciones dadas arriba y abajo para la reacción de los compuestos de la fórmula III y IV o sus sales, es decir, para el paso del acoplamiento del péptido en el contexto del proceso descrito arriba, se aplica correspondientemente . 4 Los compuestos de la fórmula I pueden ser representados también por la fórmula V, que expresa que estos pueden ser considerados formalmente como sales de adición acida del ácido HX y la sal de piridinio substituida por un amidino monocatiónico contenida en la fórmula V (que tiene un grupo amidino libre (= grupo carbamimidoilo = grupo amino-imino-metilo -C(=NH)-NH2 en lugar del grupo amidino cargado positivamente, protonado -C (=NH2+) -NH2 en la fórmula I). Í.** **.* *i *j**__X _ _*á ? -* ** ******** ** ..,**********.******** *******. * ***** *.** V**-.*^** *..-,*,**-*.* ***-**** .*. ..**.**.**,**-**** *-*í ¡,*í-*t Correspondientemente, los compuestos pueden nombrarse también de diferentes formas por ejemplo, como sales de piridinio dicatiónico que contienen un grupo amidinio cargado positivamente como un substituyente y dos aniones X cargados negativamente como contraiones o como sales de adición acidas del ácido HX y una sal de piridinio monocatiónico que contiene un grupo amidino libre como un substituyente y un anión X cargado negativamente. Dependiendo de las circunstancias respectivas, otras formas de nombrarlos pueden ser apropiadas también, por ejemplo un nombre derivado de la nomenclatura del péptido en el cual el grupo amidinio cargado positivamente (= grupo amidinio) o el grupo amidinio libre y el grupo piridinio cargado positivamente (= grupo piridinio) son considerados como sustituyentes. El compuesto de la fórmula la, por ejemplo puede ser referido como ditosilato de 3- { (S) -2- [ (S) -2- ( (S) -2-acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino) -2-ciclohexilacetilamino] -2-carbamoiletil } -1-metilpiridino o como la sal del ácido tolueno-4-sulfónico de tosilato de 3-{(S)-2- [ (S) -2- ( (S) -2-acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino) -2- ciclohexilacetilamino] -2-carbamoiletil } -1-metilpiridino o como la sal del ácido tolueno-4-sulfónico de tosialto de N- 5 acetil-4- (amino-imino-metil) -L-fenilalanil-L-2- ciclohexilglicil-3- ( l-metilpiridinio-3-il) -L-alaninamida . Cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo a la invención, el compuesto de la fórmula II puede ser convertido en el compuesto de la fórmula III hidrogenando inicialmente el 10 compuesto de la fórmula II de una manera estereoselectiva para dar el compuesto de la fórmula VI, seguido por la conversión del grupo ciano en amidina, o convirtiendo inicialmente el grupo ciano en la amidina, seguido por la hidrogenación estereoselectiva . 15 VI VII ?li?tfI??itllBttmyfa'-aa?MB - ' - - - - • - • ****.**. ***..... * ***!**. * .* ****».,_***.* Preferiblemente, primero se lleva a cabo la hidrogenación para dar el compuesto de la fórmula VI, seguido por la conversión del grupo ciano en la amidina. La hidrogenación estereocontrolada del enlace doble C=C en el deshidrodipéptido de la fórmula II puede llevarse a cabo usando catalizadores heterogéneos o complejos de metal de transición quirales. Esto se lleva a cabo preferiblemente usando complejos de metal quiral de rodio (I) o rutenio (II), en particular preferiblemente de rodio (I). El catalizador del metal de transición puede ser catiónico o neutral, y puede ser empleado en una forma aislada o ser formado in situ en el medio de hidrogenación a partir del ligando quiral y un precatalizador por ejemplo, una sal de rodio tal como [Rh(COD)Cl]2 o [Rh(COD)2]+ Y" (COD es 1, 5-ciclooctadieno, Y es aqui por ejemplo, tetrafluoroborato) . El catalizador de hidrogenación puede estar presente en el medio de hidrogenación en forma disuelta homogéneamente o puede ser heterogeneizada mediante la unión de un soporte sólido como resultado de que puede ser eliminando fácilmente por filtración después de que la hidrogenación ha terminado y se ha re-usado para el siguiente lote de hidrogenación. Son adecuados los compuestos diferentes de números complejos de metal de transición para los ligandos quirales. Un ejemplo de tales ligandos quirales pueden ser encontrados por ejemplo, en I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, páginas 445 - 447, VCH; New York 1993. En una modalidad preferida de la presente invención, un complejo de rodio (I) con una fosfina quiral como ligando se usa para la hidrogenación asimétrica del compuesto de la fórmula II para dar el compuesto de la fórmula VI. Se da particular preferencia a un catalizador Rh(I)-( + )-BPPM, es decir un catalizador de rodio (I) que comprende como ligando quiral, (+) - (2R, 4R) -l-tert-butiloxicarbonil-4-difenilfosfino-2- (difenilfosfinometil) -pirrolidino (en una relación molar rodio : ligando = 1:1). El catalizador se prepara preferiblemente in situ a partir de una sal de rodio y el ligando . Los solventes adecuados para la hidrogenación estereoselectiva del compuesto de la fórmula II para dar el compuesto de la fórmula VI son por ejemplo, éteres en particular éteres miscibles en agua o alcoholes reducidos tales como metanol, etanol o isopropanol. La hidrogenación particularmente se lleva a cabo preferiblemente en metanol. La hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 °C, particularmente preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 50°C, por ejemplo a aproximadamente 40 °C. La presión del hidrógeno que se establece depende del aparato que se usa; se prefiere establecer una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a * &A. * ,? ? .siám*& >¿*— aproximadamente 20 bars, en particular preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 bar, por ejemplo aproximadamente 10 bar. Para incrementar la eficiencia de la hidrogenación, la reacción se lleva a cabo con exclusión substancial de oxigeno y un mezclado muy intenso. El producto de la hidrogenación puede aislarse de una manera simple añadiendo agua y filtrando o centrifugando el precipitado resultante. La hidrogenación asimétrica procede con estereoselectividad muy alta y produce y da el compuesto de la fórmula VI con un exceso diastereomérico de 98.4% d.e. del (S, S) -isómero en el producto crudo y 99.5% d.e. en el producto aislado, en una producción aislada de 97%. Mas aún, estos resultados excelentes son obtenidos a relaciones muy altas de substrato/catalizador de aproximadamente 2000:1 a aproximadamente 5000:1. La presente invención proporciona también el compuesto de la fórmula VI per se, es decir, ácido (S) -2- [ (S) -2-acetilamino-3- ( -cianofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético y sus sales, por ejemplo sales de metales alcalino férreos o de metales alcalinos tales como la sal de sodio o la sal de potasio, el proceso de arriba para su preparación y su uso como intermediario, en particular como intermediario para substancias farmacéuticamente activas.
El grupo ciano en el compuesto de la fórmula VI puede ser convertido en la amidina mediante varios métodos conocidos per se por la persona experta en la técnica, por ejemplo mediante el método descrito en WO-A-97/22712 que tiene, sin embargo, un 5 número de desventajas cuando se lleva a cabo en una escala industrial, por ejemplo el uso de sulfuro de hidrógeno. La conversión se lleva a cabo preferiblemente añadiendo inicialmente hidroxilamina al grupo ciano en el compuesto de la fórmula VI, con la formación del intermediario de N- 10 hidroxilamina de la fórmula VII. El compuesto de la fórmula VII se convierte después de una manera simple mediante hidrogenolisis, es decir, mediante la reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, en la amidina de la fórmula III. El principio de esta reacción se describe 15 por ejemplo, en H. Jemdralla et al., Tetrahedron 51 (1995) 12047. La hidroxilamina requerida se prepara ventajosamente in situ a partir de una sal de hidroxilamonio, por ejemplo cloruro de hidroxilamonio o sulfato de hidroxilamonio, y una 20 base por ejemplo un compuesto de sodio o potasio o una amina terciaria. La base usada para la reacción del compuesto de la fórmula VI con una sal de hidroxilamonio es preferiblemente carbonato ácido de sodio. La hidroxilamina o la sal de hidroxilamonio se emplea preferiblemente en exceso, por ¡?^i*n'íí* i?asßik?aM?l? L*s*t.?**. ' *i^ *^ ejemplo en una cantidad de aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 mol por mol del compuesto de la fórmula VI . Los solventes adecuados para la reacción con hidroxilamina o una sal de hidroxilamonio son por ejemplo, alcoholes reducidos. Un solvente particularmente preferido es metanol. El compuesto de la fórmula VII se prepara preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 65 °C, en particular preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C. Si se emplea una sal de hidroxilamonio, la base se añade también para convertir la función del ácido carboxilico en el compuesto de la fórmula VI o en el compuesto de la fórmula VII en la sal correspondiente. Si se desea una separación intermedia de la N-hidroxilamina de la fórmula VII, el compuesto puede aislarse de una manera ventajosa en la forma de una sal en la función del ácido carboxilico, es decir., si la base usada es un compuesto de sodio en la forma de sal de sodio del ácido carboxilico que puede precipitarse concentrando la mezcla de la reacción y/o mezclando con un solvente relativamente no polar, eliminando mediante filtración o centrifugación. La hidrogenólisis del compuesto de la fórmula VII o una sal de la misma para dar el compuesto de al fórmula III puede llevarse a cabo bajo condiciones que son convencionales para las hidrogenaciones catalíticas por ejemplo, en presencia de ***** un catalizador de metal noble convencionalmente tales como paladio o carbono. Las condiciones de reacción dependen del aparato usado. La presión del hidrógeno puede por ejemplo, estar en un rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 5 bar, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 bar, y la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 70°C, en particular de aproximadamente 40 a aproximadamente 60°C. La hidrogenólisis se lleva a cabo preferiblemente en un medio ácido. Los solventes preferidos 10 para la hidrogenólisis son en particular si se emplea la N- hidroxilamina en la forma de una sal, solventes polares, por ejemplo alcoholes reducidos o ácido acético. Un solvente particularmente preferido es el ácido acético. El compuesto de amidina resultante de la fórmula III puede aislarse como o en 15 la forma de una sal de adición acida (el compuesto de amidina de la fórmula III que no esta presente en la forma que tiene un grupo amidino libre y un grupo del ácido carboxilico que se representa mediante la fórmula II, pero en la forma tautomérica de la fórmula Illa, es decir, como betaina o 20 zwitterion, en la cual el grupo del ácido carboxilico se disocia al anión del carboxilato y la unidad de amidina protona al catión de amidino) .
Illa VIII En presencia de un ácido, que puede estar presente aún durante la hidrogenólisis por ejemplo, si el solvente usado es ácido acético, o que puede añadirse durante el tratamiento, el compuesto de la fórmula III se obtiene como una sal de adición acida. Asi, usando un ácido de la fórmula HX, se forma una sal de la fórmula VIII en la cual el anión X es preferiblemente un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo yoduro o tosilato. Los compuestos de la fórmula VII son las sales arriba mencionadas del ácido HX y el compuesto de la fórmula III. Si el compuesto de la fórmula III se aisla en la forma de una sal de adición acida, el ácido HX se selecciona preferiblemente de modo que el compuesto de al fórmula VIII contenga el mismo anión como el compuesto de la fórmula I que va a ser preparado. Asi, si la sal de ditosilato de la fórmula la se prepara y el compuesto de la fórmula III se aisla como t*í?-ú. ,* *.i ****-Á**i **...:*.. *,,-*. * ***** * ¡i. i ^fc rtifpiiíipaa una sal, se da preferencia para preparar el tosilato de amidino de la fórmula VIII en donde X = TosO~, por ejemplo mediante la adición del ácido tolueno-4-sulfónico durante el tratamiento. Como se mencionó antes, para acoplar el péptido con el compuesto de la fórmula IV es posible usar ya sea el compuesto de la fórmula III tal cual, es decir, la betaina (o zwitterion) de la fórmula Illa, o la sal de amidinio de la fórmula VIII (= sal de Hx y el compuesto de la fórmula III) teniendo ambos una producción y pureza similares. El compuesto de la fórmula III se aisla preferiblemente como betaina ( o zwitterion) de la fórmula Illa y usada tal cual para el acoplamiento del péptido. Si la hidrogenólisis se lleva a cabo en ácido acético, la sal del ácido acético el compuesto de la fórmula III (= compuesto de la fórmula VIII en donde X" = acetato) formado inicialmente puede ser convertido en la betaina mediante la recristalización del agua. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula III y sus sales y los compuestos de la fórmula Illa y VIII per se, es decir, el ácido (S) -2- [ (S) -2-acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético como betaina (zwitterion) y en la forma de sus sales, el proceso descrito arriba para su preparación y su uso como intermediarios, en particular como intermediarios para compuestos farmacéuticamente activos. '««¿a^ft^-^^-fe..
El acoplamiento del péptido de la amidina de la fórmula III (en la forma de una sal o preferiblemente en la forma de betaina de la fórmula Illa) con la piridinioalaninamida de la fórmula IV o una sal de la misma para dar el compuesto de la fórmula I puede llevarse a cabo mediante los métodos de acoplamiento convencionales conocidos por un experto en la técnica . La piridinioalaninamida se emplea preferiblemente en la forma de una sal con el ácido HX, es decir, en la forma de las sales de dication de la fórmula IX, en la cual los aniones X son preferiblemente aniones fisiológicamente aceptables.
El anión X en el compuesto de la fórmula IV o el compuesto de la fórmula IX y si el compuesto de la fórmula III se emplea en la forma de una sal de la fórmula VIII, también el anión en el compuesto de la fórmula VIII es preferiblemente el anión del compuesto de la fórmula I a prepararse, es decir, en el caso de la preparación del compuesto de la fórmula la, el anión tosilato. Si ningún compuesto de la fórmula III ni el A*****,**************.** - compuesto de la fórmula IV son empleados para el acoplamiento del péptido en la forma de una sal con el ácido HX, el segundo equivalente del anión X que se requiere para preparar el compuesto de la fórmula I además de la adición del equivalente del anión X introducido por el compuesto de la fórmula IV, puede añadirse en la forma de un equivalente del ácido HX o una sal del ácido HX durante el tratamiento de la mezcla de la reacción del acoplamiento del péptido. Ejemplos de agentes de acoplamiento de péptidos adecuados para activar la función del carboxilato o la función del ácido carboxilico en el compuesto de la fórmula III (o Illa o VIII) que pueden ser mencionados son carbodiimidas tales como por ejemplo, diclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC), o sales de uronio tales como el tetrafluoroborato de O- [ (ciano-etoxicarbonil-metilen) amino] -N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' , N'-tetrametiluronio (HATU). Las carbodiimidas se emplean preferiblemente en presencia de reactivo hidroxibenzotriazina o hidroxibenzotriazol tales como 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3-benzotriazina (=3-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona = HOObt) o 1-hidroxi-lH-benzotriazol (Hobt) . Se da preferencia a los agentes de activación y a las condiciones de reacción en los cuales la epimerización en los átomos de carbono de quiral, en ************* particular en la posición a al grupo carbonilo en el compuesto de la fórmula III, son mínimas de modo que se forman solo unas pocas de todas las impurezas, si es que las hay. Los agentes de activación que son particularmente preferidos a este respecto son HATU, DCC/HOObt y DCC/Hobt. En particular con HATU o DCC/HOObt, el acoplamiento produce un producto que contiene solamente 0.7 a 1.5% del diastereómero en el producto crudo. Especialmente preferido debido a su precio considerablemente bajo es el DCC/HOObt. Por razones de seguridad, el HOObt se emplea preferiblemente en un soporte por ejemplo en Dicalite®.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente en un solvente polar (o una mezcla del solvente) . Los solventes adecuados son solventes próticos tales como alcoholes reducidos por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol y de entre estos alcoholes, se da preferencia al isopropanol, puesto que el riesgo de una conversión del grupo amida C-terminal dentro del éster es mas bajo que con metanol o etanol. En particular, el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente en solventes polares apróticos en los cuales el acoplamiento procede particularmente de manera rápida y limpia por ejemplo en las amidas tales como N,N- diemetilformamida (DMF) o N-metil-2-pirrolidona (NMP) o en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Sin embargo, es posible también usar solventes tales como por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) o cloruro de metiieno, en particular también en una mezcla con otros solventes. En particular el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente en DMF o NMP, ambos de los cuales dan resultados de acoplamiento excelentes y rendimientos de separación del compuesto de la fórmula I de 85 a 95% (después de dos precipitaciones del producto) . Especialmente, el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente en DMF, puesto que puede eliminarse mas fácilmente del producto. El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas de aproximadamente o a aproximadamente 30 °C, en particular preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25°C, por ejemplo mediante la agitación inicial de al mezcla de la reacción a aproximadamente 10°C y permitiendo después calentar a la temperatura ambiente. Si, en al modalidad preferida de la fase de acoplamiento, el compuesto de la fórmula III en la forma de zwitterion de la fórmula Illa se hace reaccionar con la sal de dication de la fórmula IX, un pH favorable (de aproximadamente 3.3 a 4.2 si X en el compuesto de la fórmula IX es tosilato) se presenta generalmente durante el curso completo del acoplamiento, sin la adición de una base adicional requerida. Opcionalmente, el pH puede ajustarse apropiadamente mediante la adición de una base, tal como una amina terciaria. Si ambos compuestos de la fórmula III y el compuesto de la fórmula IV son empleados para el acoplamiento en la forma de sales con un ácido HX, el péptido de acoplamiento requiere la adición de al menos un equivalente de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como la trietilamina o preferiblemente N-etildiisopropilamina. En la modalidad preferida de la fase de acoplamiento, en donde el agente de activación usado es una carbodiimida junto con un reactivo de N-hidroxibenzotriazina o N- hidroxibenzotriazol tal como por ejemplo, HOObt, este reactivo puede estar presente en cantidades subestequiométricas o solamente en cantidades catalíticas, puesto que el reactivo N- hidroxi se regenera durante la reacción del compuesto de la fórmula IV con el éster activado formado indirectamente a partir del compuesto de la fórmula - III y el reactivo N- hidroxi. Si por ejemplo, el acoplamiento se lleva a cabo usando DCC/HOObt, el HOObt se emplea preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1 mol por mol del compuesto de la fórmula III, en particular preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.3 mol, por ejemplo aproximadamente 0.25 mol, por mol del compuesto de la fórmula III. La carbodiimida se emplea preferiblemente con un exceso ligero. Si el acoplamiento se lleva a cabo usando DCC/HOObt se emplea por ejemplo, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.4 mol por mol del compuesto de la fórmula III, en particular preferiblemente en una cantidad de 5 aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.3 mol, por ejemplo aproximadamente 1.25 mol, por mol del compuesto de la fórmula III. El orden en el cual los reactivos se añaden es variable. Se da preferencia para cargar inicialmente los compuestos de la fórmula III y IV o sus sales, cualquier base que pueda ser 10 añadida y el reactivo N-hidroxi y medir en la carbodiimida por ejemplo, en la forma de una solución en un solvente tal como DMF o NMP durante un periodo de varias horas, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas. En este procedimiento, el acoplamiento a una temperatura de reacción 15 de aproximadamente 10 °C seguido por agitación a la temperatura ambiente se completa generalmente de manera rápida teniendo lugar virtualmente y cuantitativamente produciendo el producto con una pureza alta. Para tratar la mezcla de la reacción se filtra 20 inicialmente de forma conveniente mediante la adición de un solvente orgánico adecuado. Si el acoplamiento se lleva a cabo en DMF o NMP, la precipitación se lleva a cabo preferiblemente usando un exceso de una cetona reducida, tal como la acetona o la metil etil cetona, en particular la solución de DMF o NMP *¿Ál*m Ám .**.* ** *t . *.* t A se añade preferiblemente por goteo o por medio de una bomba a un exceso de acetona o metil etil cetona. El producto precipitado se aisla mediante filtración o centrifugación, se lava y si se desea para incrementar la pureza, se precipita una segunda vez o bien una tercera vez de una manera análoga (por ejemplo, disolviendo el producto en DMF y precipitando mediante el bombeo de la solución en acetona o metil etil cetona) . Con este procedimiento, la mayoría de los subproductos permanecen en solución, y después de las dos precipitaciones por ejemplo, el compuesto de al fórmula la (ditosilato) se obtiene a un rendimiento de aproximadamente 91% y una pureza de aproximadamente 97% (+ aproximadamente 2.4% del diastereómero) . Los materiales de inicio de las fórmulas II y IV o sus sales, que son usadas en el proceso de acuerdo a la invención descritas arriba pueden ser preparados por ejemplo mediante el proceso descrito abajo. En una forma preferida del proceso de acuerdo a la invención descrita arriba, el material de inicio de la fórmula II y/o el material de inicio de la fórmula IV o sus sales usadas son preparadas mediante los procesos descritos abajo o son en parte preparados mediante los procesos descritos abajo.
II El compuesto de la fórmula II puede ser obtenido mediante la reacción de la azlactona de la fórmula XI con (S)- ciclohexilglicina (fórmula XII) . La azlactona de la fórmula XI que se presenta esencialmente como un isómero Z se forma bajo condiciones estándar para la síntesis de azlactona Erlenmeyer a partir de 4-fomilbenzonitrilo (fórmula X) y N-acetilglicina, por ejemplo mediante la agitación con acetato de sodio y anhídrido acético en un solvente, preferiblemente agitando en acetona bajo reflujo. La reacción de los compuestos de la fórmula XI y XII para dar el deshidrodipéptido de la fórmula II se lleva a cabo preferiblemente en una solución alcalina, por ejemplo con la adición de un equivalente (basado en la ciclohexilglicina) de una base tal como el hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en una mezcla de agua o un solvente orgánico miscible en agua por ejemplo una cetona o un éter, en particular preferiblemente en una mezcla de acetona y agua a temperaturas de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 °C, por ejemplo a aproximadamente 40°C. Para aislar el producto, la mezcla de la reacción se acidifica por ejemplo con ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2.3 y diluido con agua, los precipitados se filtran o centrifugan. Con este procedimiento, el compuesto resultante de la fórmula II se presenta principalmente como un isómero Z, el porcentaje del isómero E es < 2%. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula II y XI y las sales del compuesto de al fórmula II per se, en particular las formas Z, el proceso de arriba para su preparación y su uso como intermediarios, en particular como intermediarios para compuestos farmacéuticamente activos. Las sales del compuesto de la fórmula II que puede ser mencionada son por ejemplo, sales de metales alcalino férreos y sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio o la sal de potasio. La (S) -ciclohexilglicina (fórmula XII) ópticamente pura requerida se prepara ventajosamente por una de las siguientes formas. En una forma, el material de inicio usado es fenilglicina racémica (fórmula XIII) la cual se convierte mediante hidrogenación del anillo aromático bajo condiciones estándar en ciclohexilglicina racémica (fórmula XIV) por .afea-la 1 * *\ ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de metal noble tal como rodio en carbono, en ácido clorhídrico de aproximadamente 80 a aproximadamente 120 °C por ejemplo a aproximadamente 100 °C, y a una presión de hidrógeno de 5 aproximadamente 10 a aproximadamente 30 bar. La ciclohexilglicina racémica se acetila después bajo condiciones estándar al grupo amino usando por ejemplo, anhídrido acético en presencia de una base, tal como el hidróxido de sodio en agua a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 30°C y a un pH de al menos 11. La N-acetil-ciclohexilgicina racémica (fórmula XV) se sometió después a una resolución de racemato enzimático usando una acilasa (aminoacilasa L- especifica, E. C.3.5.1.14 ) para dar la (S) -ciclohexilglicina ópticalmente pura (fórmula XII) y la N-acetilciclohexilglicina 15 que contiene un elevado exceso del antipodo (R) (fórmula XVI) (ver por ejemplo, K.Drauz et al., Enzyme Catalysis m Organic Synthesis, VCH, einheim, 1995; M. A. Verkhovskaya et al., Russ. Chem. Rev. 60 (1991) 1163; H. K. Chenault et al., J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) 6354). La deacetilación enzimática 20 selectiva de la (S) -N-acetil-ciclohexilglicina en la mezcla (RS) puede llevarse a cabo por ejemplo, usando la acilasa "Amano" 30 000 en presencia de cloruro de cobalto (II) en agua a un pH de aproximadamente 7.8 y a una temperatura de ^A¿A**É********S** ^* S^ ¡ j , i ,.Í*L?A..** ,.. i** * **,*,**. . ... **.**?>* **** ^£¡L^í*^í,.?^tM h^?jt^Mm^^ *********** ?*Í** aproximadamente 30 a 40 °C. La ciclohexilglicina que precipita es virtualmente un isómero (S) enantioméricamente puro. La (R) -N-acetilciclohexilglicina que permanece en el filtrado puede, después de la racematización, por ejemplo mediante el calentamiento con ácido acético y anhídrido acético a aproximadamente 115°C, ser sometido a diacetilación enzimática de modo que virtualmente al final virtualmente todo la N-acetilciclohexilglicina se convierte en (S)-ciclohexilglicina ópticamente pura.
XVII Xll XVI Una segunda posibilidad para preparar (S)-ciclohexilglicina comprende preparar N-acetilciclohexilglicina racémica (fórmula XV) en un proceso de un paso mediante amidocarbonilación catalizada por paladio a partir del ciclohexanocarbaldehido, monóxido de carbono y acetamida, seguido por la resolución de racemato descrita con una acilasa (ver M. Beller et al., Chem. Eur. J. 4 (1998)935). En el tercer proceso para preparar (S) -ciclohexilglicina (fórmula XII), el grupo fenilo en la (S) -fenilglicina enantioméricamente pura (fórmula XVII) se hidrogena bajo condiciones libres de racemización al grupo ciclohexilo.
Nuevamente, los catalizadores adecuados son catalizadores de metal noble tales como por ejemplo, rodio en carbón. La hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en un medio ácido, por ejemplo en un ácido carboxilico, tal como un ácido acético glacial, en particular preferiblemente en un ácido fuerte como por ejemplo, el ácido clorhídrico 2N o el ácido sulfúrico. En tales ácidos fuertes, la hidrogenación procede rápidamente sin cualquier racemización significativa a una temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 80°C y una presión de hidrógeno de por ejemplo, aproximadamente 20 bar.
El producto resultante es de una calidad similar al producto que se obtiene a partir de la fenilglicina racémica mediante el proceso descrito arriba. El material de inicio (S)- fenilglicina es mas costoso que el material de inicio (RS)-fenilglicina pero debido a los costos de producción bajos, el proceso que usa (S) -fenilglicina como material de inicio es mas ventajoso. El material de inicio enantioméricamente puro de la fórmula IV o sus sales de la fórmula IX se prepara ventajosamente iniciando a partir de piridina-3-carbaldehido (fórmula XVIII), que puede ser convertido bajo condiciones similares como aquellas establecidas arriba por la conversión del compuesto de la fórmula X en el compuesto de la fórmula XI, en la azlactona de la fórmula XIX, por ejemplo mediante calentamiento con N-acetilglicina y anhídrido acético en acetona. La azlactona de al fórmula XIX puede ser solvolizado con agua para dar N-acetildeshidropiridilalanina, es decir, al ácido carboxilico o con un alcohol inferior por ejemplo un alcanol (C1-C3) tal como metanol o etanol, para dar un éster del ácido carboxilico, preferiblemente con metanol para dar el éster de metilo (comparar fórmula XX) . Conforme la hidrogenación asimétrica subsecuente se lleva a cabo particularmente de manera ventajosa en un alcohol bajo condiciones acidas, en donde la mayor parte o todas las funciones del ácido carboxilico son convertidas en el éster y conforme la solvólisis de la azlactona de la fórmula XIX con alcoholes procede mas fácilmente que con agua, el compuesto de fórmula XIX se solvoliza preferiblemente usando un alcohol reducido, se prefiere particularmente el metanol. La alcoholisis se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base débil, por ejemplo una amina terciaria tal como la trietilamina, a temperaturas de aproximadamente 50 a aproximadamente 65°C. El éster de metilo se aisla preferiblemente en la forma de una sal de adición acida con un ácido fuerte, es decir, en la forma de un compuesto de la fórmula XX, en donde el anión Y es aqui el anión de un ácido fuerte, por ejemplo tetrafluoroborato o tosilato. En particular, preferiblemente el producto de la metanólisis de la azlactona de la fórmula XIX se precipita como sal de tetrafluoroborato añadiendo un ácido tetrafluorobórico, por ejemplo una solución del ácido tetrafluorobórico acuoso, hasta un pH de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2 por ejemplo aproximadamente 1.9, y el producto después de la precipitación se pone para completar mediante la adición de un solvente no polar por ejemplo un éter tal como metil tert-butil éter, se filtra o centrifuga. El compuesto de la fórmula XX en donde Y = BF4 se obtiene en un alto rendimiento (90%) y una pureza muy alta (> 99.5%) .
XXI XXII XXIH XXIV El siguiente paso es una hidrogenación catalítica asimétrica del derivado de la deshidropiridilalanina de la fórmula XX para dar el derivado del aminoácido ópticamente activo de la fórmula XXI. Como se mencionó, para obtener un rendimiento alto y un tiempo de reacción corto, esta hid'r?jenación se lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones estándar por ejemplo en ácido acético, en particular se prefiere en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo en ácido tolueno-4-sulfónico o ácido tetrafluorobórico, los cuales se emplean en al menos la cantidad estequiométrica, por ejemplo de 1 a 2 veces la cantidad molar, convirtiendo asi el grupo piridina completamente en la sal de piridinio. Para la hidrogenación, se da preferencia al uso de una sal de piridinio de la fórmula XX y si es apropiado, el ácido adicional. En particular preferiblemente la hidrogenación de la sal de piridinio de la fórmula XX, en particular la sal en donde Y = BF se lleva a cabo en alcohol inferior, específicamente metanol en presencia de aproximadamente 15 % en mol de un ácido fuerte. Los ácidos preferidos en cuya presencia la hidrogenación de la sal de la fórmula XX se lleva a cabo son ácido tetrafluorobórico y ácido tolueno-4-sulfónico en particular ácido tetrafluorobórico que puede usarse en la forma de una solución acuosa. Con respecto al catalizador para la hidrogenación asimétrica de los compuestos de la fórmula XX a aquellos de la fórmula XXI, las ilustraciones dadas arriba por el catalizador para la hidrogenación del compuesto de la fórmula II de modo que la fórmula VI se aplique correspondientemente. Asi, la hidrogenación estereocontrolada del enlace C=C doble en el compuesto de la fórmula XX pueda llevarse a cabo similarmente usando catalizadores heterogéneos selectivos o usando complejos de metal de transición quiral. Si se lleva a cabo usando preferiblemente complejos de metal quiral de rodio (I) o rutenio (II), en particular de rodio (I). El catalizador del metal de transición puede ser empleado en forma aislada o puede formarse in situ en el medio de hidrogenación a partir de un ligando quiral y un precatalizador, por ejemplo una sal de rodio tal como [Rh (COD) Cl] 2. El catalizador se prepara preferiblemente in situ. Como ligandos quirales para el complejo de metal de transición, son adecuados nuevamente numerosos compuestos diferentes. En una modalidad preferida de la presente invención, el catalizador usado para la hidrogenación asimétrica de los compuestos de la fórmula XX a los compuestos de la fórmula XXI es un complejo de rodio (I) que tiene una fosfina quiral como ligando, en particular preferiblemente un catalizador Rh (I) - ( + ) -fenil-CAPP, es decir, un catalizador de rodio (I) que contiene como ligando quiral (+) - (2R, 4R) -1-fenilaminocarbonil-4-difenilfosfino-2- (difenilfosfino-metil) pirrolidino (en una relación molar de rodio : ligando = 1:1). Sin embargo, adecuados para usarse como ligandos en los complejos del catalizador son también por ejemplo, los (+)-BPPM arriba mencionados o el í¡* A**--.*? k, *MAA ?** * * _* ** .. aminofosfinofosfmito ( + )-PPP (= (+ ) -proprafos, ver C. Dobler et al . , Tetrahedron : Asymmetry 7 (1996) 11 7) . Los ligandos adicionales para complejos de metal de transición activos, catalíticamente adecuados, son listados en I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, paginas 445-447, VCH, New York 1993. La hidrogenación del compuesto de la fórmula XX se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 60°C, en particular preferiblemente entre aproximadamente 30 y 50°C, por ejemplo en aproximadamente 40°C. Nuevamente, la presión de hidrógeno empleada depende del aparato usado; se da preferencia a una presión de hidrógeno de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 20 bar, en particular preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10 bar, especialmente preferible de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 bar, por ejemplo aproximadamente 0.8 bar. En particular cuando se usa un catalizador Rh (I) -fenil-CAPP, la hidrogenación se lleva a cabo, para incrementar la enantioselectividad, preferiblemente a una presión de hidrógeno relativamente baja. Como se explicó arriba, para la hidrogenación del compuesto de la fórmula II, aqui también, la reacción se lleva a cabo con exclusión substancial de oxigeno y con un mezclado muy intenso para incrementar la eficiencia de la hidrogenación. El producto de hidrogenación de la fórmula XXI en particular en el caso de la sal de tetrafluoroborato se aisla preferiblemente mediante , * ****.. **r?**.*aA,.* A*.*************** cristalización, por ejemplo a partir de un alcohol tal como el isopropanol. El rendimiento aislado es de aproximadamente 86 a aproximadamente 95%, la pureza enantiomérica depende de las condiciones seleccionadas, a partir de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% e.e del isómero (S). Para la hidrogenación de los compuestos de la fórmula XX a aquellos de la fórmula XXI es posible usar relaciones de substrato/catalizador muy altas de aproximadamente 5 000:1 a aproximadamente 10 000:1; por ejemplo aproximadamente 8 000:1. En el siguiente paso, el grupo del éster de metilo en los compuestos de la fórmula XXI se hidroliza para dar el grupo del ácido carboxilico, el grupo acetilo en el grupo amino se elimina y el agrupo amino se protege de una manera adecuada de modo que no provoque ninguna reacción secundaria durante la formación de la función carboxamida. La eliminación del grupo acetilo y la hidrólisis del éster de metilo al ácido carboxilico libre puede llevarse a cabo simultáneamente mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso, tal como el ácido clorhídrico ÍN o el ácido clorhídrico 4N a temperaturas de, por ejemplo a partir de 60 a aproximadamente 85°C o de aproximadamente 85 a aproximadamente 90°C. Para facilitar el aislamiento del producto a partir de la mezcla de la reacción acuosa, el grupo amino libre se convierte inmediatamente de manera ventajosa en i r ni -TiTitirtür un grupo acilamino que posteriormente puede ser desprotegido fácilmente por ejemplo en el grupo benciloxicarbonilamino . La introducción del grupo protector benciloxicarbonilo ' (grupo = Z) se lleva a cabo preferiblemente usando N-benciloxicarboniloxisuccinimida (= Z-Osu) en el agua solvente/THF en el rango alcalino débil, en particular preferiblemente a un pH de aproximadamente 8.0 a aproximadamente 8.5. Después que la reacción ha terminado, el solvente orgánico se destila, se establece un pH ligeramente ácido, preferiblemente un pH de aproximadamente 5 y el compuesto precipitado de la formula XXII se filtra o centrifuga. Si se desea, la pureza del compuesto de la fórmula XXII puede ser incrementada mediante recristalización por ejemplo a partir de agua, previo a la preparación de la amida de la fórmula XXIII. Si la pureza enantiomérica de los compuestos de la fórmula XXI o del compuesto de la fórmula XXII obtenible mediante el proceso descrito arriba es insuficiente, esto es ventajoso para escindir el grupo acetilo a partir del grupo amino en el compuesto de la fórmula XXI no usando ácido clorhídrico sino enzimáticamente y enantioselectivamente . La deacetilación enzimática se lleva a cabo preferiblemente de manera análoga a la deacetilación enzimática de (RS)-N-acetilciclohexilglicina descrita arriba, usando la acilasa Aj^& "Amano" 30 000. En un procedimiento particularmente preferido, la sal de la fórmula XXI aislada seguida de la hidrogenación se disuelve inicialmente en agua y después de la adición de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, se agita en el rango alcalino por ejemplo a un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 11 para hidrolizar el éster de metilo. Siguiendo la adición de cloruro de cobalto (II) como un co-catalizador, la acilasa se añade a un pH de aproximadamente 7.8 a aproximadamente 7.9 y a una temperatura de aproximadamente 38 a aproximadamente 40°C, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 g por Kg del compuesto de la fórmula XXI y la mezcla se agita hasta que el isómero (S) se deacila. Para convertir el isómero (S) deacilado en el compuesto de benciloxicarbonilamino protegido preferiblemente después como se ilustró arriba, un solvente miscible en agua tal como THF se añade a la mezcla de la reacción, la reacción con Z-Osu se lleva a cabo a un pH de aproximadamente 8.0 a aproximadamente 8.5, el solvente orgánico se destila, la mezcla se acidifica a un pH de aproximadamente 5 y el producto puro enantioméricamente, precipitado de la fórmula XXII se aisla después. La conversión del aminoácido Z-protegido de al fórmula XXII dentro de la amida del aminoácido protegido Z de la fórmula XXIII puede llevarse a cabo usando métodos que son convencionales para tales reacciones y conocidas por las personas expertas en la técnica. De acuerdo a un método preferido, el ácido de al fórmula XXII se activa mediante la conversión en el anhídrido mezclado, usando un cloroformiato de alquilo, en particular preferiblemente cloroformiato de isobutilo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una amina terciaria por ejemplo, N-etildiisopropilamina, en un éter tal como THF como solvente, a temperaturas de aproximadamente -10 a aproximadamente 0°C, preferiblemente de aproximadamente -10 a aproximadamente -5°C. Siguiendo esto, se introduce el amoniaco a temperaturas de aproximadamente -10 a aproximadamente 0°C, preferiblemente de aproximadamente -10 a aproximadamente -5°C dentro de la solución del anhídrido mezclado. Después del tratamiento habitual y la recristalización de un solvente, tal como por ejemplo, acetato de etilo, el compuesto de la fórmula XXIII se obtiene en un rendimiento de aproximadamente 87% con una pureza química y una pureza enantiomérica en cada caso virtualmente al 100%. La metilación del átomo de nitrógeno de la piridina en el compuesto de la fórmula XXIII, con la formación de la sal de piridinio de la fórmula XXIV puede llevarse a cabo fácilmente con numerosos agentes de metilación, por ejemplo yoduro de metilo, bromuro de metilo, cloruro de metilo o metil tolueno- ,? * . *ÁA- * **-*l-Í*¡ .. * -* ***¿* **^. l * - * *** . *----- **- tí*?****l j é^ t^gáa^jajto 4-sulfonato en un número de solventes, por ejemplo alcoholes tales como isopropanol, amidas tales como DMF, N,N,N',N'- tetrametilurea, cetonas, tales como acetonas o éteres tales como THF, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C. En la reacción del compuesto de la fórmula XXIII con cloruro de metilo en DMF a 45°C, por ejemplo, el compuesto de la fórmula XXIV en donde X = Cl se obtiene en un rendimiento cuantitativo y una pureza de aproximadamente 98.4%. Cuando la metilación se lleva a cabo en una escala industrial, se prefiere usar un agente de metilación menos volátil. Puesto que un intercambio de anión adicional por ejemplo mediante cromatografía por intercambio de ion, se puede evitar si es posible un aspecto adicional en la selección del agente de metilación si el efecto del anión X contenido en los compuestos de la fórmula IV, IX y I y que se originan a partir del agente de metilación, en las propiedades de estos compuestos, por ejemplo en la solubilidad del compuesto de la fórmula IV o una sal del mismo, la cual es de importancia en la reacción de acoplamiento de los compuestos de las fórmulas III y IV, o en las solubilidades, las propiedades de precipitación y la compatibilidad fisiológica del compuesto de la fórmula I. Por lo general, los yoduros y el tolueno-4-sulfonatos están basados en sus propiedades, se ha encontrado que son particularmente favorables los agentes de metilación preferidos son entonces, yoduro de metilo y metil tolueno-4-sulfonato ( = tosilato de metilo) . Los tolueno-4-sulfonatos en particular son distinguidos en el caso del compuesto de la fórmula IV o la sal del ácido tolueno-4-sulfónico del mismo por el hecho de que pueden aislarse fácilmente, son solubles ligeramente y tienen un valor de acoplamiento de péptido elevado, y en el caso del compuesto de al fórmula I, en particular por las propiedades sorprendentemente buenas de pureza y rendimiento. Asi, un agente de metilación particularmente preferido para la conversión del compuesto de la fórmula XXIII en el compuesto de la fórmula XXIV es metil tolueno-4-sulfonato . La metilación del compuesto de la fórmula XXIII con metil tolueno-4-sulfonato se lleva a cabo preferiblemente en un alcohol inferios como solvente, por ejemplo en isopropanol a temperaturas de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C, por ejemplo a aproximadamente 50°C. El metil tolueno-4-sulfonato se emplea preferiblemente en un exceso pequeño, por ejemplo en aproximadamente 1 a aproximadamente 1.2 veces la cantidad molar, basada en el compuesto de la fórmula XXIII. La metilación del compuesto de la fórmula XXIII y la eliminación subsecuente del grupo protector de benciloxicarbonilo en el compuesto de la fórmula XXIV mediante hidrogenolisis puede llevarse a cabo por separado. Preferiblemente, la metilación y al hidrogenolisis son llevadas a cabo en una reacción en un solo recipiente sin aislamiento intermedio del compuesto de la fórmula XXIV. Con el objeto de que el compuesto de la fórmula XXIV se disuelva, por ejemplo añadiendo agua, precipite del medio de reacción de la metilación y se hidrogene después bajo condiciones habituales, por ejemplo en presencia de un catalizador de metal noble habitual tal como paladio o carbono a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 °C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C y a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 bar, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 bar, en particular preferiblemente a aproximadamente 1 bar, es decir, bajo una presión no excesiva. La sal de monocatión que comprende el catión 3-((S)-2-amino-2-carbamoiletil ) -l-metilpipdinio (que tiene un grupo amino libre NH2 en la posición 2) y un anión X por ejemplo tosilato, yoduro o cloruro, como contraión, es decir, el compuesto de la fórmula IV puede aislarse tal cual. Preferiblemente, la piridinioalaninamida resultante se aisla en la forma de una sal con el ácido HX, es decir, en la forma de la sal de dicatión de la fórmula IX y al final de la reacción, la mezcla de la reacción de la hidrogenolisis se mezcla con aproximadamente un equivalente del ácido tolueno-4-sulfónico en el caso del tosilato. El catalizador de la *..*?_**,¡****?ii£* **^*í^^¡****~_^*í^.***~*^.¡****^.^'* ** *******.**.****** *&A*á ?á. A jjl MÉMÉsaiSiÉÉ hidrogenación se filtra y el producto puede aislarse entonces mediante la concentración y cristalización del residuo, por ejemplo a partir de un alcohol tal como el isopropanol. La presente invención proporciona también los compuestos de la fórmula IV en la cual la X" es un anión o un equivalente del anión, en particular un anión fisiológicamente aceptable por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro o tolueno-4-sulfonato y sus sales con el ácido HX (=sales de dicatión de la fórmula IX) , per se, los procesos de arriba para su preparación y procesos en el cual uno o más de los pasos de arriba son llevados a cabo y su uso como intermediarios en particular como intermediarios de compuestos farmacéuticamente activos y los compuestos de la fórmula XX, XXI; XXII y XXIV per se. Los ejemplos de abajo sirven para ilustrar la presente invención. Sin embargo, la invención abarca las modificaciones de las modalidades descritas arriba y abajo, por ejemplo los procesos en los cuales los pasos son combinados dentro de un proceso de un recipiente o viceversa, un proceso que se lleva a cabo en varias pasos por separado o en donde los pasos son llevados a cabo en un orden diferente, o en donde los reactivos o solventes son usados o en donde los valores o los métodos de tratamiento son modificados.
Ej emplos fcij ?,AA* ?*A* ?. - * - jf?ft * **,**!; *í**tí-* * *^*i$^^.*&h?í-* * &-É i*^ —-*&• — -«— • ****** A.? Ejemplo 1: 4- (2-Metil-5-oxooxazol-4-ilidenmetil) benzonitrilo Se introduce acetona (80.0 L) en una mezcla de 4-formilbenzonitrilo (15.0 kg, 114.5 mol), N-acetilglicina (19.2 kg, 162.4 mol) y acetato de sodio anhidro (9.4 kg, 114.5 mol) seguido por la introducción con agitación de anhídrido acético (35.0 L, 370.5 mol). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 1 hora. La suspensión amarilla diluida resultante se enfria a 50°C y se añade hielo-agua (200 1) como se posible con agitación y enfriamiento. La mezcla se agita a 20°C durante otra hora. Para aislar el producto, la suspensión amarilla se presiona en una centrifugadora y se lava con agua desionizada (75 1) , isopropanol (40 1) y metil-tert-butiléter (75 1). El producto se seca bajo presión reducida a 40°C.
Rendimiento 18.17 kg (85.7 mol, 75.2% teórico). P.f.: 192-193°C; MS (DCI):m/z = 213 [M+H+] ; XH-RMN (DMSO-d6) : d = 2.42 (s, 3H), 7.30 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.33 (d, 2H) .
Ejemplo 2: (R, S) -ciclohexilglicina Se añade bajo nitrógeno (R, S) -fenilglicina (10.0 kg, 66.2 mol) 'con agitación a agua (78.5 1) y ácido clorhídrico (concentración al 30%, 21.5 1) . Se añade después rodio en carbono (209.6 g, G 101 S/ 5% humedecido con agua, Degussa AG) con agitación y bajo nitrógeno. Se aplica una presión de hidrógeno de 18 bar y la mezcla se calienta a una temperatura interna de 100°C y se agita durante 72 horas. La mezcla se enfria después a una temperatura interna de 50 °C. Se toma una muestra de TLC (butanol/ácido acético glacial/agua 2/1/1, Rf [fenilglicina] = 0.60, Rf [ciclohexilglicina] = 0.68. Después de la conversión completa, el catalizador se filtra a 50°C y el pH del filtrado a 20°C se ajusta a un pH de 4 usando una solución de hidróxido de sodio acuoso (concentrado, aproximadamente 15 1) . La mezcla se agita durante 30 minutos y el producto precipitado se filtra, se lava dos veces con agua (35 1 cada uno) y se seca a 50°C bajo presión reducida. Rendimiento: 9.7 kg (93% teórico). P.f.: > 300°C; MS (DCI):m/z (%) = 158 ( [M+ + H] , 100); XH-RMN (200 MHz, ácido trifluoroacético (TFA)): d = 1.1-1.6 (m, 5H) , 1.7 - 2.1 (m, 5H), 2.1 - 2.3 (m, 1H) , 4.3 (d, J = 4 Hz, 1H) , 11.6 (s, 1H) ; IR (KBr): v = 2927.7, 1583.9, 1508.8 cm"1.
Ejemplo 3: (R, S) -N-Acetil-ciclohexilglicina Se añade a temperatura ambiente (R, S) -ciclohexilglicina (9.41 kg, 61.7 mol) con agitación a una solución de hidróxido de sodio acuosa ( 30.2 1 concentrada) en agua (134 1). La mezcla se enfria a una temperatura interna de 5 - 10°C, y anhídrido acético (15.7 1, 17 kg, 166 mol) se miden a esta *********** ** ***** temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas (reacción exotérmica) . El pH se revisa y si se requiere se ajusta al menos a un pH = 11 usando una solución de hidróxido de sodio acuosa. La mezcla se agita a una temperatura interna de 5 - 10 °C durante 1 hora. La temperatura interna se incrementa después a aproximadamente 23 °C y se continua agitando durante 2 horas adicionales. Cada hora se revisa que el pH se mantenga a un pH = 11. Después de que la reacción ha terminado, (TLC, acetato de etilo/ metanol/ácido acético glacial/agua 70/30/5/5, Rf [acetilciclohexilglicina] = 0.83, Rf [ciclohexilglicina] = 0.55), la mezcla se enfria a una temperatura externa de 5 - 10°C. El pH se ajusta a un pH = 3 adicionando lentamente ácido clorhídrico (concentración al 30%, aproximadamente 36 1) a una temperatura interna de 5 a 10°C. Se continua agitando 15 minutos adicionales y después la mezcla se filtra. El sólido resultante se lava dos veces con agua (45 1 cada uno) y se seca a 60°C bajo presión reducida. Rendimiento 11.52 kg (96.7 % teórico). M.p. 195-197°C; MS (DCI) : m/z (%) = 200.2 ( [M+ + H] , 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO- d6) : d = 0.9 - 1.3 (m, 5H) , 1.5 - 1.8 (m, 6H) , 1.86 (s, 3H) , 4.1 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 6 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H) , 12.47 (s, 1H) ; IR (KBr): v = 3339.7, 2929.3, 1699.9, 1615.7, 1563.2 cm"1.
Ejemplo 4: (S) -Ciclohexilglicina mediante desacetilación enzimática de (R, S) -N-acetil-ciclohexilglicina . Se añade (R, S) -N-acetilciclohexilglicina a la temperatura ambiente (7.95 kg, 39.9 mol) con agitación a una solución de hidróxido de sodio acuosa (3.65 1, concentración al 33%) en agua (143 1) . El pH se ajusta con agitación a un pH de 7.8 usando ácido clorhídrico (2N, aproximadamente 0.8 1). Se añade cloruro de cobalto (II) hexahidratado (13.8 g, 0.058 mol) con agitación. La mezcla se calienta después a una temperatura interna de 30 a 40 °C. Se añade a una temperatura interna constante, acilasa "Amano" 30 000 (40 g, en 400 mi de agua) con poca agitación. La mezcla se agita lentamente durante 41 horas tiempo durante el cual la (S) -ciclohexilglicina precipita lentamente. Usando ácido clorhídrico (concentración del 30%), el pH se ajusta cuidadosamente a un pH de 5.5 a 6.0. La mezcla se enfria a una temperatura interna de 2 a 5°C y se agita durante 1 hora. La (S) -ciclohexilglicina precipitada se filtra, se lava con agua (aproximadamente 16 1) y se seca bajo presión reducida a 60°C. Rendimiento: 2.79 kg (44.5%). P.f. > 300°C; [a]D 32.1° (c = 1, HCL ÍN) ; ee = 99.78 % (análisis GC en Chirasil L-Val seguido por la derivación con propanol/HCl y anhídrido perfluoropropiónico) ; MS (DCI): m/z (%) = 158 ( [M+ + táit'MrihitiÉÉrttt-iiimÉT—'- *-<»«*"»•*»- ——*.-* < ?MM^fcÉ^^?M?^J^><j^.t H] , 100); ? H-RMN (200 MHz, TFA): d = 1.1 - 1.6 (m, 5H) , 1.7 -2.1 (m, 5H) , 1.7 - 2.1 (m, 5H) , 2.1 - 2.3 (m, 1H) , 4.3 (d, J = 4 Hz, 1H) , 11.6 (s, 1H) ; IR (KBr): v = 2927.7, 1583.9, 1508.8 cm"1. Para recuperar el (R) -N-acetilciclohexilglicina que no reaccionó, el licor madre se sometió a una temperatura interna de 2 a 5°C, se ajustó a un pH = 1 usando ácido clorhídrico (concentración al 30%, aproximadamente 4.3 1) y se agitó de 2 a 5°C durante 1 hora. El (R) -N-acetilciclohexilglicina precipitado se filtró, se lavó con agua (aproximadamente 16 1) y se secó bajo presión reducida a 60°C. Rendimiento: 3.76 kg (47.3%). M.p. > 210 a 212°C; [a]D -23.5° (c = 1, metanol); ee 98.39 % (análisis GC en Chirasil L-Val seguido por la derivatización con propanol/HCl o metanol/HCl) . XH-RMN, el MS y el IR son datos que concuerdan con los datos del material de inicio racémico 4.
Ejemplo 5: (R, S) -N-Acetilciclohexilglicina mediante racemización de (R) -N-acetilciclohexilglicina. Se mezclaron (R) -N-acetilciclohexilglicina (10.9 kg, 54.7 mol) bajo nitrógeno mediante agitación con ácido acético glaciasl (24.5 1) y anhídrido acético (1.7 1). la temperatura interna se incrementó a 115°C, y la mezcla se agitó a esta * ****.„ ** nHrittÉiti'li lililí i if ?rt? i ?***—<" ?*~ temperatura durante 3.5 horas. La temperatura interna se redujo entonces en aproximadamente 20°C, y se añadió agua (73 1) . El pH de al mezcla de la reacción fue de un pH 2. la mezcla se agitó de 0 a 3°C durante 1 hora, el sólido resultante se filtró y se lavó dos veces con agua (25 1 cada uno) y la substancia se secó a 60°C bajo presión reducida. Rendimiento: 7.95 kg (73% teórico) de (R,S)-N-acetilciclohexilglicina. M.p. 195 - 196°C; [a]D 0o (c = 1, metanol. 1H-RMN, el MS y el IR son datos que concuerdan con los datos del producto obtenido en el Ejemplo 3. El licor madre contenia otros aproximadamente 2 kg de (R,S)-N-acetilciclohexilglicina .
Ejemplo 6: (S) -Ciclohexilglicina mediante hidrogenación libre de racemización de (S) -fenilglicina . En un aparato de hidrogenación hecho por enamel o Hastelloy, se añadieron (S) -fenilglicina (90 g, 0.53 mol; contenido de isómero R < 1%) a 50°C bajo nitrógeno y con agitación a una solución de ácido sulfúrico concentrado (concentración del 97%, 60 g) en agua desionizada (0.70 1). Después que toda la fenilglicina se disolvió (se añade si se requiere ácido sulfúrico adicional (aproximadamente 5 mi)), rodio en carbono (6.3 g, 5% humedecido con agua (50% de agua) ?_a^Aj.j.A.. J^a fafc? t^^^..^^-rfaia¿^..*^^M^.^ ...J..> ****** í^^Atiti^ ********************-** *.. ,. **.*.*- ** itn f iítuf a partir de Engelhard tipo 5% de RH Escat Polcere Carb 30 M, se añadió Engelhard Código 8000) . El aparato de hidrogenación se cerró y se volvió inerte usando nitrógeno. La mezcla se calentó a una temperatura interna de 80°C y se aplicó 20 bar de hidrógeno. El tiempo de hidrogenación total fue de 5 a 6 horas, el hidrógeno tomado fue de 37 1. Después que el hidrógeno se tomó, la mezcla se permitió hidrogenar adicionalmente a 20 bar de 30 a 60 minutos extras. La mezcla se enfrió después a una temperatura interna de 50°C y el catalizador se filtró a 50°C usando un filtro de presión. El catalizador se lavó con agua desionizada (0.30 1) y el filtrado a 20°C se ajustó a un pH = 4 añadiendo una solución de hidróxido de sodio acuoso (concentración al 33%, aproximadamente 90 mi) . Se continuo agitando durante 30 minutos y el producto precipitado se filtró con succión y se lavó con agua desionizada (en un total de aproximadamente 0.85 1) hasta que los lavados se encontraron libres de iones sulfato. El producto húmedo (aproximadamente 150 g) se secó a 50°C bajo presión reducida. Rendimiento: 80 a 84 g (86-90% teórico) de (S) -ciclohexilglicina. Pureza óptica: 99.3% ee.
Ejemplo 7: ácido (S) -2- [2-Acetilamino-3- (4-cianofenil) acriloilammo] -2-ciclohexilacético . laAi^- iltf Éiiiaiifr^-'1^--^-—-^^ Se calienta (S) -Ciclohexilglicina (3.14 kg, 20 mol) en acetona (70 1) con agitación a 35°C. Después se añadió con agitación una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (20 1) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se calentó a 40°C, y a una temperatura interna de 40°C, el 4- (2-metil-5- oxooxazol-4-ilidenometil) benzonitrilo sólido (4.66 kg, 22 mol) se midió en porciones con agitación vigorosa durante 20 minutos. Después que la reacción ha finalizado, la mezcla de la reacción se agitó a una temperatura interna de 40°C durante 1 hora. La solución de la reacción se filtró a través de un aparato de filtrado a presión con un filtro Seitz K1000 y carbono activado (1 kg) , y el residuo del filtro se lavó con 10 1 de acetona. El filtrado se enfrió a 14 °C. Después se añadió con agitación ácido clorhídrico 2N (aproximadamente 10 1) durante un periodo de 10 minutos hasta que habla alcanzado un pH de 2.3. La agitación se continuo durante 15 minutos y el pH se reajustó usando HCl 2N. Durante un periodo de 20 minutos, la solución se mezcló con agitación con agua desionizada (160 1) en donde el compuesto del titulo se precipitó. Mediante agitación, la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Para el aislamiento, el producto se bombeó dentro de una centrifugadora, se lavó dos veces con agua (10 1 cada uno), se secó con agitación y se secó a 40°C bajo presión reducida. Rendimiento: 4.21 kg (11.4 mol, 57% teórico). P.f.: 196-198°C; MS(ESI+): m/z = 370.2 [M+H+] ; XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 0.98 - 1.35 (m, 5H), 1.48 - 1.90 (m, 6H) , 1.99 (s, 3H) , 4.20 (dd, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H), 7.88 (d, 2H) , 8.02 (d, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 12.65 (br s, 1H.
Ejemplo 8: Acido (S) -2- [ (S) -2-Acetilamino-3- (4- cianofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético . En una autoclave, se cargó inicialmente (S)-2-[2- acetilamino-3- (4-cianofenil) acriloilamino] -2-ciclohexil- acético (7.94 kg, 21.5 mol) en metanol (100.0 1) y el autoclave se volvió inerte cuidadosamente usando nitrógeno. La solución del catalizador se preparó como sigue: el metanol (3.0 1) se trató en un baño ultrasónico durante 15 minutos durante el cual se introdujo argón. Después se añadió, con exclusión de oxigeno, (+)-BPPM (10.92 g, 19.65 mmol) y [Rh(COD)Cl]2 (4.88 g, 9.75 mol) y la mezcla se dejó en el baño ultrasónico durante otros 30 minutos. La solución del catalizador amarillo-naranja se bombeó dentro del autoclave con exclusión de oxigeno. Se aplicaron aproximadamente tres veces 3 bar de hidrógeno, y el autoclave se descargó inmediatamente otra vez. La mezcla de la reacción se calentó a una temperatura interna de 40°C, se aplicaron 10 bar de hidrógeno y la mezcla se hidrogenó después con agitación a 40°C durante 20 horas. Después, la autoclave se niveló con nitrógeno. La solución de hidrogenación se filtró subsecuentemente a través de un filtro Seitz. El filtrado se calentó a 50°C, se añadió agua desionizada (110 1) durante un periodo de tiempo de 30 minutos y se continuó agitando a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15°C y se agitó a 15°C durante 1 hora. El producto precipitado se aisló mediante filtración a través de un filtro Se lavó con agua desionizada (20 1) y se secó bajo presión reducida a 40°C. Rendimiento: 7.73 kg (20.81 mol, 96.7% teórico). P.f.: 209-211 °C; MS (ESI+) : m/z = 372.2 [M+H+] ; XH-RMN (DMSO-d6) : d = 0.95 - 1.38 (m, 5H) , 1.47 - 1.80 (m, 6H) , 1.72 (s, 3H), 3.10 (2x dd, 2H) , 4.15 (dd, 1H) , 4.70 ( , 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 8.08 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 12.60 (br s, 1H) .
Ejemplo 9: Betaina de ácido (S) -2- [ (S) -2-Acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético Se añadió metanol (20 1) con agitación al ácido (S)-2-[ (S) -2-acetilamino-3- (4-cianofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético (3.77 kg, 10.1 mol) y clorhidrato de ..A** *.. f *.*-*_*_* .__á*f *?»-~~'*^'?í -, ¿i l'i*a*jt' '"TffiiWÉiíf hidroxilamina (1.06 kg, 15.2 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió después carbonato ácido de sodio (2.52 kg, 30 mol) . Durante un periodo de tiempo de 1 hora, la mezcla de la reacción se calentó lentamente (evolución de dióxido de carbono) a una temperatura interna de 55°C y se agitó después a 55°C durante 6 horas a la temperatura ambiente durante toda la noche. El cloruro de sodio precipitado se filtró con succión usando un filtro Seitz y se lavó con metanol (4 1) . La solución de metanol se concentró en aproximadamente 10 1 usando un evaporador rotatorio en un baño a una temperatura de aproximadamente 40°C y se añadió por goteo con agitación vigorosa al isopropanol (60 1) . Este resultó en la precipitación de la sal de sodio de la N-hidroxiamidina . Para llevar a completar la precipitación, la mezcla se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 40°C y con agitación vigorosa a un volumen de aproximadamente 50 litros. Después, se continuó agitando a 15°C durante 1 hora y el producto se filtró a través de un aparato de filtración a presión. El precipitado se lavó con isopropanol (10 1) y se secó en el filtro a presión durante toda la noche en una corriente de nitrógeno . La sal de sodio resultante de la N-hidroxiamidina se empleó después para la hidrogenación subsecuente. Al final, el ácido acético glacial (26 1) se cargó inicialmente en un autoclave y la sal de sodio de la N-hidroxilamina (aproximadamente 6.2 kg, producto crudo húmedo a partir de la reacción de arriba) se añadió en porciones con agitación. La solución se mezcló con una suspensión de paladio en carbono (10%, agua al 50%, 0.40 kg) en ácido acético glacial (1 1). El autoclave se niveló con nitrógeno y después con hidrógeno y la mezcla se hidrógeno a 50°C y a una presión de hidrógeno de 18 bar durante 72 horas. La mezcla de la reacción se permitió enfriar a la temperatura ambiente y se filtró bajo nitrógeno a través de un filtro Seitz con capa de clarificación cubierto con carbono activado y el residuo del filtro se lavó con ácido acético glacial (2 1) . El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio en una baño con una temperatura de 50 °C hasta que no se encontró mas ácido acético glacial, se destilo y se inició la recristalización. Después, la mezcla se permitió enfriar a aproximadamente 25 °C y después de un tiempo la mezcla se continuó rotando, el acetato de etilo (20 1) se remojó dentro del frasco o matraz del evaporador rotatorio, después de lo cual la amidina se precipitó como sal del ácido acético. Después de 0.5 horas extras de agitación, el precipitado se filtró con succión por medio de un filtro de papel y se secó completamente con succión. El acetato de amidina crudo obtenido como se describe arriba, se introdujo con agitación vigorosa en agua 3 desionizada (20 1) que habla sido calentada a 40°C y la mezcla se calentó a 80CC hasta que se formó una solución clara. Con agitación vigorosa, la mezcla se enfrió a 15°C durante un periodo de 30 minutos resultando en la precipitación del compuesto del titulo (como betaina) . La agitación se continuó a 15°C durante 1 hora y el producto precipitado se filtró a través de un aparato de filtrado a presión. La torta del filtro se lavó con hielo-agua (6 1), se secó completamente en una corriente de nitrógeno, se transfirió en un vaso y se agitó a la temperatura ambiente y bajo nitrógeno con 40 litros de acetona durante 1 hora. El producto precipitado se filtró a través de un aparato de filtración a presión, se lavó con acetona (aproximadamente 10 litros) y se secó bajo presión reducida a 40°C. Rendimiento: 2.58 kg (6.64 mol, 65.7 % teórico) del compuesto del titulo. MS (ESI+) : m/z = 389.3 [M+H+] ; XH-RMN (metanol-d4) : d = 0.98 - 1.38 (m, 5H) , 1.58 -1.78 (m, 6H) , 1.96 (s, 3H) - 3.10 (2x dd, 2H) , 4.02 (d, 1H) , 4.61 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7."68 (d, 2H) .
Ejemplo 10: 2-Metil-4- [piridin-3-il- (Z) -metiieno] -4H-oxazol-5-ona í**.^..i.*¡A.*** tÁ*k**MáÍ**?'-- ..*- ****-*.. *********** *\ 1*1 riA?i- ': piíi •' - -~ -'---'•*** AAíArÁ...
Bajo nitrógeno, se añadió acetona (40.0 1) seguido por piridina-3-carbaldehido (20.0 kg, 186.9 mol) a la N-acetilglicina (32.7 kg, 280.0 mol) y acetato de sodio (15.3 kg, 186.9 mol). Con agitación, se añadió anhídrido acético (40.0 1, 429.0 mol). Dentro de 30 minutos, la mezcla de la reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó después bajo reflujo durante 1.5 horas. Esto dio una suspensión rojiza. La suspensión se enfrió a 50°C y se añadió después éter metil ter-butilico (80.0 1). Se añadió hielo-agua (< 2°C, 200.0 1) rápidamente como fue posible (< 5 minutos), con agitación y enfriamiento, y la mezcla se agitó después de 5 a 10°C durante 1 hora. La suspensión beige se introdujo dentro de una centrifugadora que habla sido convertida en inerte con nitrógeno. El precipitado se centrifugó, se lavó con agua desionizada (80.0 1) y se secó bajo presión reducida a 40°C. Rendimiento: 24.8 kg (131.9 mol, 70.6% teórico). P.f.: 173°C; MS (DCI): m/z (%) = 189 ( [M+H+] , 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 2.40 (s, 3H) , 7.28 (s, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 8.61 (d, 2H) , 9.18 (br s, 1H) ; IR (KBr): v = 1799.9, 1777.4, 898.0 cm"1.
Ejemplo 11: Tetrafluoroborato de 3- (2-Acetilamino-2-metoxicarbonilvinil) piridinio.
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Bajo nitrógeno, una suspensión de 2-metil-4- [piridin-3- il- (Z) -metiieno] -4H-oxazol-5-ona (12.0 kg, 63.83 mol) en metanol (120.0 1) se calentó a 60°C. La trietilamina (0.5 1) se bombeó y el aparato se enjuagó con metanol (0.5 1) (el pH de una muestra tomada se midió usando un electrodo de vidrio, el pH fue de 8.15) . Dentro de un periodo de 30 minutos, la solución de reacción se enfrió a 30°C. Se añadió una solución acida tetrafluorobórico (concentración del 48% en agua, 11.8 kg, 64.5 mol) durante un periodo de 30 minutos. Dentro de 1 hora, la mezcla se enfrió a una temperatura interna de 10°C y (si se requiere después del sembrado) la suspensión se agitó a 10°C por 3 horas adicionales. Se añadió metil tert-butil éter (40.0 1) y la mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La suspensión se introdujo en una centrifuga que habia sido convertida en inerte con nitrógeno centrifugado y el producto se lavó con metil tert-butil éter (20.0 1) y se secó a 40°C bajo presión reducida. Rendimiento: 18.7 kg (60.71 mol, 95.1% teórico). P.f.: 179.4 °C; MS (ESI+) : m/z = 221 ( [M + H+] de la base libre, 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 2.01 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H), 7.21 (s, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H) ; IR (KBr): v = 1726.9, Ejemplo 12: Tetrafluoroborato de (S) -3- (2-Acetilamino-2-metoxicarboniletil) piridinio En un autoclave, se disolvió tetrafluoroborato de 3- (2-acetilamino-2-metoxicarbonilvinil) piridinio (10.3 kg, 33.44 mol) en metanol (120.0 1). Se agregó la solución de ácido tetrafluorobórico (50% en agua, 1.018 kg, 5.8 mol) y el autoclave se cerró y se convirtió en inerte cuidadosamente usando nitrógeno. La solución catalítica se preparó tratando metanol (3.0 1) en un baño ultrasónico durante 15 minutos mientras se introduce argón. Con exclusión de aire, el metanol desgasificado de esta manera se mezcla con (+) -fenil-CAPP (12.5 g, 20.83 mmol) y [Rh(C0D)Cl]2 (5.0 g, 10.10 mmol) y la solución del catalizador amarillo-naranja se trata con sonido o sónica bajo argón durante 30 minutos. Dentro de un periodo de 1 hora, los contenidos de al autoclave se calentaron a 40 °C. En cada caso aproximadamente 3 bar de hidrógeno se aplicaron tres veces y el autoclave se venteó inmediatamente otra vez. Después se aplicaron 1.5 bar de hidrógeno y la mezcla se hidrogenó a 50°C con agitación vigorosa. Después de 7 horas, la hidrogenación se detuvo. El análisis HPLC de una muestra tomada mostró que a este punto en tiempo, se presentó el 99.1 % del compuesto del titulo y el análisis GC (30 m fusionados con una columna capilarmente de sílice de Chirasil Val, 160°C isotérmica, inyector de 220°C, detector (FID) 260°C, gas portador 0.8 bar de hidrógeno, tret [ (R) enantiómero] 12.64 minutos, tret [ (S) enantiómero] 13.64 min) mostró que la pureza enantiomérica fue de 86% ee del isómero (S) . La autoclave se niveló con nitrógeno y usando nitrógeno, los contenidos del autoclave se presionaron a través de un filtro Seitz dentro de un vaso, en donde el filtrado se almacenó a +5°C bajo nitrógeno. Usando el procedimiento de arriba, cuatro hidrogenaciones asimétricas adicionales se llevan a cabo (tamaño del lote 8.0 kg (25.97 mmol) -10.3 kg (33.44 mol), presión de hidrógeno 2 a 10 bar, temperatura de 40°C; tiempo de hidrogenación de 4 a 6 horas; contenido del producto 98.0 a 99.8 % (HPLC); pureza enantiomérica del producto crudo en la solución de hidrogenación 62.0 a 84.5% ee del isómero S (GC) ) . Los filtrados de los cinco lotes se combinaron y, a una temperatura de 40°C, se concentraron bajo presión reducida al volumen residual de 150 litros. Se añadió Isopropanol (200 1) y la mezcla se concentró, a una temperatura de 40°C bajo presión reducida, a un volumen residual de 250 litros. Dos veces mas, se añadió isopropanol (en cada caso 100 1) y la mezcla, a una temperatura de 40°C, se concentró a un volumen residual de 250 litros. Esto resultó en la cristalización del compuesto del titulo. La suspensión blanca se agitó a 10°C bajo nitrógeno durante 1 hora. El producto se centrifugó usando una centrifuga que habla sido convertida en inerte con nitrógeno y se lavó con isopropanol (100 1) y con metil tert- butil éter (150 1). Esto dio 45.0 kg (144.7 mol, 90.6% teórico) del compuesto del titulo con 71% ee del isómero (S) (GC) . P.f.: 126.2 °C (de acuerdo a DSC); MS (ESI+) : m/z (%) = 223 ( [M + H+] de la base libre, 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO- d6) : d = 1.78 (s, 3H) , 3.08 (d?, J = 9.5 y 7 Hz, 1H) , 3.29 (dd, J = 9.5 y 4 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 8.00 (dd, J = 5.0 y 4.5 Hz, 1H) , 8.42 (t ó 2 d, J aproximadamente 6 Hz, 2H) , 8.80 (d, J aproximadamente 5 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) ; IR (KBr): v = 1740.9, 1654.3 cm"1.
Ejemplo 13: Acido (S) -2-Benciloxicarbonilamino-3- (piridin-3- il) propiónico. Una solución de tetrafluoroborato de (S)-3-(2- acetilamino-2-metoxicarboniletil) piridino (71 % ee; 6.70 kg, 21.6 mol) se filtró a través de un aparato de filtración a presión cubierto con carbono activado (0.5 kg) . Usando una solución de hidróxido de sodio acuoso concentrado (concentración del 33%, aproximadamente 3.0 litros), el pH del filtrado se ajustó a un pH de 10 a 11 y la solución se agitó después de 20 a 25 °C durante 2 horas, durante las cuales el pH se mantuvo constante usando una solución de hidróxido de susidio. El TLC (acetato de etilo/metanol/agua/ácido acético 70/30/5/5 en fase móvil) mostró que el éster de metilo habla sido hidrolizado completamente para dar el ácido carboxilico. Usando ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 150 mi) , el pH se ajustó a un pH de 8.0. Se añadió hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (11.7 g, 0.049 mol) y la mezcla de la reacción se calentó a una temperatura interna de 40°C y se agitó a una temperatura constante de 39°C durante 1 hora. Con muy baja agitación, se añadió acilasa "Amano" 30 000 (38.0 g) en agua desionizada (400 mi) a 39°C y la mezcla se agitó después a un pH constante de 7.9 y a una temperatura constante de 39°C durante 40 horas. El TLC (fase móvil como arriba) confirmó que aproximadamente 85% del ácido carboxilico (correspondiente al contenido del isómero (S) en el tetrafluoroborato de 3- (2-acetilamino-2- metoxicarboniletil) piridinio usado) habla sido desacetilado. El recipiente se volvió inerte con nitrógeno y el tetrahidrofurano (22.0 1) se añadió después, y la mezcla de reacción se enfrió, en un periodo de 1 hora, a una temperatura interna de 10°C. Dentro de 45 minutos, se añadió una solución de N- (benciloxicarboniloxi) succinimida (4.63 kg, 18.6 mol) en tetrahidrofurano (23.0 litros) durante este tiempo el pH se mantuvo de 8.0 a 8.5 mediante adición continua de una solución de hidróxido de sodio acuosa concentrada (concentración del \éri Éirt i- * - iiMiitnir lHÉlÉfrirurt m rniÉf fi?w rMiinrrtí ~f ir ttm tmmttfr.tm«r 33%). Después, la mezcla se agitó a 20°C durante 1.5 horas. El TLC (fase móvil como arriba) mostró una acilación completa del aminoácido libre. Se añadió acetato de etilo (60 litros) a la mezcla de la reacción la cual se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Después a través de una separación de fase, la fase de acetato de etilo se separó y se descargó. La fase acuosa se ajustó a un pH de 5.0 usando ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 3.7 1), los cristales del compuesto del titulo enantioméricamente puro se añadieron y la suspensión se agitó después a 5°C durante toda la noche. Bajo nitrógeno, los cristales se filtraron a través de un aparato de filtración a presión, se lavaron con agua desionizada (20 1) y se secó a 48°C bajo presión reducida. Rendimiento: 2.86 kg (9.52 mol, 51.9% teórico) del compuesto del titulo con 100% de ee (CSP Chiralpak AD 250 x 4.6 mm Daicel; fase móvil: isopropanol/etanol/n-hexano 12/4/84 + 0.1 % dietilamina; tret 14.16 min), [a]D20 -9.95° C (c = 1.0, metanol). P.f.: 173-174°C (por DSC); MS (ESI+) : m/z (%) = 301 ( [M + H+] , 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 2.85 (dd, J = 9.5 y 7.5 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 9.5 y 3.5 Hz, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 7.15 -7.40 (m, 6H) , 7.62 - 7.78 (m, 2H) , 8.38 - 8.50 ( , 2H) , 12.80 (br s, 1H) ; IR (KBr): v = 3369.7, 1707.4, 1504.7, 1046.9, 699.2 cm"1. *______ •- -rrfffUÉfh -Bfi 1'•-nr ^*^^**^* -.?^Ja*aAato«m*ajj*?t<a»a»to,^ ..*i*i** *.«. Jn *?**L *i Ejemplo 14: (S) - [ l-carbamoil-2- (piridin-3-il) -etil] carbamato de bencilo. Una suspensión del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (piridin-3-il) propiónico (2.60 kg, 8.65 mol) en tetrahidrofurano (60 1) se enfrió a -9°C. A esta temperatura, la N-etildiisopropilamina (1.33 kg, 10.29 mol) se añadió durante un periodo de 5 minutos. Después se añadió cloroformiato de isobutilo a -9°C (1.36 kg, 9.96 mol) dentro de 20 minutos, la temperatura interna al final se incrementó a -6°C. Después de 10 minutos de agitación vigorosa, el gas de amoniaco (2.1 kg, aproximadamente 123 mol) se introdujo a una temperatura constante de (-5) a (-6) °C en la suspensión diluida resultante en el curso de 3 horas. La reacción fue inicialmente fuertemente exotérmica (requiere inicialmente una introducción lenta), después es menos exotérmica. Durante un periodo de 30 minutos, la mezcla de la reacción se calentó a 16°C, la cual dio una suspensión diluida pero que aún se podia agitar. A una temperatura de la chaqueta de 30°C, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo blanco grisáceo se suspendió en acetato de etilo (125 1). Una solución de carbonato ácido de sodio (3.0 kg) en agua (50 mi) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos después del cual el sólido se disolvió. La fase orgánica se separó y se secó en sulfato de sodio (1.0 kg) , el agente de secado se filtró a 30 °C en un volumen de aproximadamente 6 litros. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con acetato de etilo (1.5 1) se secó a 30°C bajo presión reducida. Rendimiento: 2.26 kg (7.55 mol, 87.3% teórico). La pureza química fue del 99.9% (HPLC: 125 x 4.0 mm RP18 Purosfer, 40°C, detección 210 nm) ; la pureza enantiomérica fue del 100% ee (HPLC: 250 x 4.6 mm CSP Chiralpak AD Daicel; 40°C; detección 248 nm; fase móvil: n-hexano/isopropanol/etanol 84/12/4 + 0.1% de dietilamina; tret [ (S) -isómero] 14.93 minutos). P.f.: 152.8°C (por DSC); MS (ESI+) : m/z (%): 300 ( [M+H+] , 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 2.77 (dd, J = 9.5 y 7.0 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 9.5 y 3.5 Hz, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.96 (s, 3H), 7.00 - 7.40 (m, 7H) , 7.40 - 7.60 (m, 2H) , 7.60 - 7.76 (m, 1H) , 8.36 - 8.53 (m, 2H) ; IR (KBr): v = 3306.8, 1674.9, 1537.7, 1424.0, 1271.6, 1251.3 cm"1.
Ejemplo 15: Ditosilato de 3- ( (S) -2-Amonio-2-carbamoiletil) -1-metilpiridinio. En un autoclave, se añadió isopropanol (1.7 1) a bencil (S) - [l-carbamoil-2- (piridin-3-il) etil] carbamato (1.00 kg, 3.33 mol) y metil tolueno-4-sulfonato (0.67 kg, 3.6 mol), el agitador se inició y la mezcla de reacción se agitó en el autoclave cerrado a 50°C bajo nitrógeno durante 5 horas. La JA***á . ****á?\*l*.-****- s* ** . >** limito ftifii |- i***..,****m*?*****^?.i¡**,a?,*******£*?**^**** *.* . mezcla de la reacción se dejó permanecer a una temperatura ambiente durante toda la noche que resulta en la sedimentación del compuesto N-benciloxicarbonilo metilado como un limo viscoso. La solución de la reacción se diluyó con agua desionizada (0.33 1) y después se añadió paladio/carbono (10%, 50% agua; 50 g) . La hidrogenación se llevó a cabo bajo presión atmosférica haciéndola pasar a través de hidrógeno (aproximadamente 10 litros por minuto) con una adición medida continua de una solución de ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (0.63 kg, 3.33 mol) en agua desionizada (1.0 1) a 20-25°C durante un periodo de aproximadamente 3 horas. Después de que la hidrogenación ha finalizado, el autoclave se niveló con nitrógeno y la solución de hidrogenación se filtró a través de un filtro Seitz y se lavó con agua desionizada (0.5 1). El filtrado se transfirió a un evaporador rotatorio y se concentró bajo vacio con un chorro de vapor a un baño con una temperatura de 40 °C en aproximadamente 2.5 litros. Con agitación vigorosa, el isopropanol (10 1) se remojó y con agitación bajo presión reducida en un baño con una temperatura de 40 °C, la mezcla se concentró en aproximadamente 5 litros entonces el compuesto del titulo empezó a cristalizar. Con agitación, la suspensión del cristal se enfrió a 15°C durante 0.5 horas y el producto se filtró con succión a través de un papel filtro, se lavó con 1 litro de -*. *á******¡á*. * Ját - ** &***. ,?*AA .*U***¿..ttfcJMiuM: isopropanol, se secó completamente con succión y se secó. Rendimiento: 1.57 kg (3.0 mol, 90% teórico), p.f.: 219-220°C; MS (ESI+) : m/z (%) = 180.1 ( [M+H+] , 100); XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 2.30 (s, 3H) , 3.10 -3.40 (m, 2H) , 4.08 (dd, 1H) , 4.35 (s, 3H), 7.12 (d, 4H) , 7.48 (d, 4H) , 7.70 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.05 - 8.22 (m, 4H) , 8.42 (m, 1H) , 8.95 (m, 1H) .
Ejemplo 16: Ditosilato de 3-{ (S) -2- [ (S) -2- ( (S) -2-Acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilammo) -2-ciclohexilacetilamino] -2-carbamoiletil } -1-metilpiridinio . Se añadió 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2 , 3-benzotriazina (1.306 kg, 30.0% en Dicalite ®, 2.40 mol) bajo nitrógeno a una suspensión de ditosilato de 3- ( (S) -2-amonio-2-carbamoiletil) -1-metilpiridino (5.43 kg, 10.36 mol) y betaina del ácido (S)-2- [ (S) -2-acetilamino-3- (4-amidinofenil) propionilamino] -2-ciclohexilacético (4.00 kg, pureza de 93.15%, contenido de agua 6.85%, 9.591 mol) en N, N-dimetilformamida (45.0 1), y la suspensión se enfrió a 10° C. A esta temperatura, a un valor uniforme, una solución de diciclohexilcarbodiimida (2.56 kg, 99% de pureza, 12.28 mol) en N, N-dimetilformamida (3.4 1) se añadió durante un periodo de 7 horas por medio de una bomba, la bomba y los tubos se enjuagaron con N, N-dimetilformamida (0,5 1) . La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora y después se i A * í"t~í**1*? • *- - fc'*-t»Bfaat^a.«is^<i^**»^-^^^--^^a*Aa^iaa». ié¿a=J--»--** & •—- ** -' *..*J*n>á.-¿* » ). . - '*-¿?&---,As&&*i calentó a la temperatura ambiente (23.5° C) durante 14 horas adicionales. La suspensión se filtró a través de una capa Seitz y se lavó con una mezcla de N, N-dimetilformamida (2.2 1) y tolueno (0.2 1) . Durante un periodo de 30 minutos, el filtrado se bombeó dentro de un vaso que habla sido cargado inicialmente con acetona (1200 1) la cual se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a 18CC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos y la suspensión se presionó con nitrógeno a través de un aparato de filtración a presión que habla sido cubierto con una tela de filtro hecha de polipropileno y un filtro Seitz. El residuo se lavó con acetona (3 x 100 1) , el sólido en el aparato de filtración a presión se secó durante toda la noche usando nitrógeno y la precipitación del producto a partir de acetona se repitió. Al final, el sólido se disolvió con agitación en N,N-dimetilformamida (25 1) y la solución se mezcló con tolueno (2.5 1) durante un periodo de 15 minutos, se bombeó dentro de un recipiente que habla sido cargado inicialmente con acetona (1 200 1) el cual se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a 18 °C. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos y se presionó después con nitrógeno a través de un aparato de filtración a presión. El residuo se lavó con acetona (3 x 100 1) . El sólido se secó completamente en una corriente de nitrógeno y se secó entonces inicialmente a 20°C i**?A*___ **?Aí*Üc*,ié.¡&?¿ *:.?íd*¿***¿A* *¡** bajo presión reducida y después a 43°C bajo alto vacio. Rendimiento: 7.83 kg (8.76 mol, 91.3% teórico). La pureza enantiomérica fue de > 99% ee (HPLC: CSP Chiral AGP 100 x 4.0 mm 5 µm; 40° C, 0.7 ml/min de una solución de acetato de sodio acuoso (100 mM) ; tret 6.20 min, tret [enantiomero] 4.26 minutos, tret [diastereómero] 4.97 minutos); [a]D25 -6.5° (c = 1.0, agua) . La pureza química fue de 97%, el contenido de diastereómero fue de 2.4% (HPLC: Superspher 60 RP select B 250 x 4.0 mm; 25°C; detección 210 nm; 1.0 ml/min; fase móvil A: 950 mi de agua + 50 mi de acetonitrilo + 7 mi de ácido ortofosfórico, se ajustó a un pH 3 con aproximadamente 8 mi de trietilamina, fase móvil B: 600 mi de agua + 400 mi de acetonitrilo + 7 mi de ácido ortofosfórico, se ajustó a un pH 3 con aproximadamente 8 mi de trietilamina; programa de elución: 15 minutos de fase móvil A al 100%, después durante un periodo de 10 minutos lineales a 50% de fase móvil A + 50% de fase móvil B, después a 15 minutos adicionales isocráticamente esta mezcla 50:50 de las fases móviles: tret [catión del titulo] 13.44 min, tret [anión tosilato] 26.88 min). MS (FAB, NBA): m/z (%) = 722 ( [M+] del monotosilato, 15%); 550 ( [M+] del monocatión libre de tosilato (N-metilpiridinioamidina) , 100%); ^-RM (500MHz, DMSO-d6) : d = 0.80 - 1.25 (m, 6H) , 1.40 - 1.70 (m, 5H) , 1.72 (s, 3H) , 2.29 £**&&* . ***&]* &*,**** *. *u**&-***?á****?****-*** -a****** m*AA*á*L.¡ (s, 6H), 2.71 (d, 1H) , 2.98 - 3.07 (m, 3H) , 3.18 (dd, 1H) , 4.05 (t, 1H), 4.36 (s, 3H) , 4.55 - 4.65 (m, 2H) , 7.11 (d, 4H) , 7.27 (s, 1H), 7.42 (s, 1H) , 7.47 (d, 4H) , 7.51 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.88 (m, 4H) , 9.25 (s, 2H) ; 13C-RMN (75.43 MHz, DMSO-d6, {xH}-banda amplia desacoplada): d = 20.67 (2C) , 22.31 (1C), 25.51 (2C) , 25.65 (1C), 28.32 (1C), 28.89 (1C), 34.21 (1C), 36.95 (1C), 47.79 (1C), 52.19 (1C), 53.30 (1C), 57.67 (1C); 125.36 (4C), 125.80 (1C), 126.82 (1C), 127.70 (1C), 128.03 (4C), 129.59 (1C), 137.74 (2C) , 138.13 (1C), 143.36 (1C), 144.68 (1C), 145.25 (2C) , 145.37 (1C), 145.63 (1C), 165.16 (1C), 169.26 (1C), 170.58 (1C), 171.35 (2C) ; IR (KBr): v = 3286, 1663, 1184, 1124, 1035, 1011, 683, 569 cm"1.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque comprende convertir el compuesto de la fórmula II mediante hidrogenación catalítica y conversión del grupo ciano en el grupo amidino, en el compuesto de la fórmula III o su sal con el ácido HX, seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula IV o su sal con el ácido HX para dar el compuesto de la fórmula I, en donde los aniones X son aniones fisiológicamente aceptables li -,?*?. ?..?*?.
  2. 2. El proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo usando un complejo quiral de rodio (I) como catalizador.
  3. 3. El proceso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo usando un complejo de rodio ( I )-(+)- (2R, 4R) -1-tert-butiloxicarbonil-4-difenilfosfino-2- (difenilfosfinometil) pirrolidina como catalizador.
  4. 4. El proceso como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la conversión del grupo ciano en el grupo amidino se lleva a cabo mediante la reacción con hidroxilamina o una sal de hidroxilamonio e hidrogenólisis de la N-hidroxiamidina resultante.
  5. 5. El proceso como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de los compuestos de las fórmulas III y IV o las sales de las mismas se llevan a cabo en presencia de una carbodiimida.
  6. 6. El proceso como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de los compuestos de las fórmulas III y IV o las sales de las li******* ... *-** * *--*---*S**m, **?******i*A —•* ~1*-* .&.*,L*^lí. **ts¿^tk ? * **- ?****- A******** ? " - J mismas se llevan a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida y 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3- benzotriazina .
  7. 7. El proceso como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción de los compuestos de las fórmulas III y IV el compuesto de la fórmula IV se emplea en la forma de la sal con el ácido HX y el compuesto de la fórmula III se emplea como tal; es decir, como betaina.
  8. 8. El proceso como se reivindicó en una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el anión X" es tolueno-4-sulfonato.
  9. 9. El compuesto de la fórmula la en el cual el anión TosO" es tolueno-4-sulfonato
  10. 10. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula la en el cual el anión TosO" es tolueno-4-sulfonato, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III o la sal del ácido tolueno-4-sulfónico de la misma con el compuesto de la fórmula IVa o la sal del ácido toleuno-4-sulfónico de la misma para dar el compuesto de la fórmula la
  11. 11. El proceso como se reivindicó en la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IVa se í*áAA** ** aÍÉá?kr* *—i^ * * * *** * * * *** *«a* A*******)*, á.., **»*.jjhtiA. emplea en la forma de su sal con el ácido tolueno-4-sulfónico y el compuesto de la fórmula III se emplea como tal; es decir, como betaina y la reacción se lleva a cabo en presencia de diciclohexilcarbodiimida y 3-hidroxi-4-oxo-3, 4-dihidro-l, 2, 3- benzotriazina .
  12. 12. El compuesto de la fórmula II y sus sales
  13. 13. El compuesto de la fórmula VI y sus sales
  14. 14. El compuesto de la fórmula III y sus sales
  15. 15.- El compuesto de la fórmula IV y sus sales con el ácido HX, caracterizado porque el anión X es un anión fisiológicamente aceptable
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