JP5906184B2 - C末端エレメントを有するペプチドおよびタンパク質を使用する方法および組成物 - Google Patents
C末端エレメントを有するペプチドおよびタンパク質を使用する方法および組成物 Download PDFInfo
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- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
Description
本願は、2009年6月22日に出願された米国仮特許出願第61/219,086号、2009年10月6日に出願された米国仮特許出願第61/249,140号の利益を主張する。2009年6月22日に出願された米国仮特許出願第61/219,086号、および2009年10月6日に出願された米国仮特許出願第61/249,140号は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)の国立癌研究所(NIC)からの、助成金CA104898、CA119414、CA119335、CA124427、CA115410、および30199、ならびに国防総省(DoD)からの助成金BC076050の下、政府支援により成された。政府は本発明に特定の権利を有する。
本発明は、一般には分子医学の分野に関し、さらに具体的には細胞および組織浸透性ペプチドに関する。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示し、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよびカーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングしているかまたは共有結合で会合している。
複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。そのような複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用する場合、それらを単一タイプの共組成物、単一タイプのカーゴ組成物、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせと共に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用するとき、それらを単一タイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲートもしくはCendR組成物と共に、または複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物もしくは組み合わせと共に使用することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法であって、
該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、ここで、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない、方法。
(項目2)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法であって、
該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、ここで、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合しており、ここで、該CendRエレメントが、タイプ2 CendRエレメントである、方法。
(項目3)
前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントに曝露する前に、該CendRエレメントを前記カーゴ組成物にカップリングさせる工程をさらに含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記CendRエレメントが、前記細胞、組織または両方の透過性を上げる、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記細胞、組織または両方が、被験体内にある、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験者に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該共組成物に曝露する、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露する、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記CendRエレメントが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記CendRエレメントが複数のアクセサリー分子と会合している、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップする、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップしない、項目8〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせを含む、項目8〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、項目8〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、アクセサリーペプチドである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記CendRエレメントが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、項目8〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、iRGDを含む、項目8〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、Lyp−1ペプチドを含む、項目8〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、iNGRを含む、項目8〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、RGRペプチドを含む、項目8〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記CendRエレメントが、腫瘍に選択的にホーミングする、項目8〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記CendRエレメントが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記CendRエレメントが、肺組織に選択的にホーミングする、項目8〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記CendRエレメントが、心臓組織に選択的にホーミングする、項目8〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記CendRエレメントが、活性化可能CendRエレメントである、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記活性化可能CendRエレメントが、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントが、セリンプロテアーゼ、プラスミン、プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、グルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、前記被験体に同時に投与される、項目6または8〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で前記被験体に投与される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の組成物で前記被験体に投与される、項目6または8〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、異なる時に前記被験体に投与される、項目6または8〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の組成物で前記被験体に投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の経路により前記被験体に投与される、項目30〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が互いに結合していない、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療薬を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、検出剤を含む、項目1〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、または組み合わせを含む、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記CendRエレメントが、アミノ酸配列に含まれる、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記アミノ酸配列が、タンパク質またはペプチドに含まれる、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記CendRエレメントが、タンパク質またはペプチドに含まれる、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができか、組織に浸透することができるか、または両方できる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、項目39〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである、項目39〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記タンパク質またはペプチドが、環状である、項目40〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記CendRエレメントが、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある、項目40〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目40〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記アミノ酸配列が1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目39〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記タンパク質またはペプチドが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目40〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、項目60または61に記載の方法。
(項目63)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記ホーミング分子の1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記タンパク質またはペプチドが、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、項目40〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記アミノ酸配列が、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、項目39〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、独立して、ホーミングペプチド、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出ペプチド、細胞内ターゲティングペプチド、核ターゲティングペプチド、または組み合わせである、項目65または66に記載の方法。
(項目68)
前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、ホーミングペプチドである、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記ホーミングペプチドの1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記タンパク質またはペプチドが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、項目61〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記タンパク質またはペプチドが、iRGDを含む、項目40〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記タンパク質またはペプチドが、Lyp−1ペプチドを含む、項目40〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記タンパク質またはペプチドが、iNGRを含む、項目40〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記タンパク質またはペプチドが、RGRペプチドを含む、項目40〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍に選択的にホーミングする、項目61〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記タンパク質またはペプチドが、肺組織に選択的にホーミングする、項目61〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記タンパク質またはペプチドが、心臓組織に選択的にホーミングする、項目61〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行のために選択される、項目39〜78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記アミノ酸配列が、組織浸透のために選択される、項目39〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行および組織浸透のために選択される、項目39〜80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の前記内部移行、浸透または両方が、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目1〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の前記浸透が、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目1〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の前記内部移行および浸透が、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目1〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記CendRエレメントが、CendR組成物に含まれる、項目1〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記CendR組成物が、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求85に記載の方法。
(項目87)
前記CendR組成物が、1つ以上のカーゴ組成物を含む、項目85または86に記載の方法。
(項目88)
前記CendR組成物が、1つ以上のホーミング分子を含む、項目85〜87のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記CendRエレメントが、CendRコンジュゲートに含まれる、項目1〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のアクセサリー分子を含む、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のカーゴ組成物を含む、項目89または90に記載の方法。
(項目92)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のホーミング分子を含む、項目1〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記細胞、組織または両方が、複数のアクセサリー分子に曝露される、項目1〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記細胞、組織または両方が、複数のホーミング分子に曝露される、項目1〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記細胞、組織または両方が、複数のカーゴ組成物に曝露される、項目1〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記細胞、組織または両方が、複数のCendRエレメントに曝露される、項目1〜95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記細胞、組織または両方が、複数の共組成物に曝露される、項目1〜96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
CendRエレメントと共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物。
(項目99)
CendRエレメントとカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、ここで、該CendRエレメントが、タイプ2 CendRエレメントである組成物。
(項目100)
前記CendRエレメントが、1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目98または99に記載の組成物。
(項目101)
前記CendRエレメントが、複数のアクセサリー分子と会合している、項目100に記載の組成物。
(項目102)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップする、項目100または101に記載の組成物。
(項目103)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップしない、項目100〜102のいずれか一項に記載の組成物。
(項目104)
前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせを含む、項目100〜103のいずれか一項に記載の組成物。
(項目105)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、項目100〜104のいずれか一項に記載の組成物。
(項目106)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、項目105に記載の組成物。
(項目107)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、アクセサリーペプチドである、項目105に記載の組成物。
(項目108)
前記CendRエレメントが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、項目100〜107のいずれか一項に記載の組成物。
(項目109)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、iRGDを含む、項目100〜107のいずれか一項に記載の組成物。
(項目110)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、Lyp−1ペプチドを含む、項目100〜109のいずれか一項に記載の組成物。
(項目111)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、iNGRを含む、項目100〜110のいずれか一項に記載の組成物。
(項目112)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、RGRペプチドを含む、項目100〜111のいずれか一項に記載の組成物。
(項目113)
前記CendRエレメントが、腫瘍に選択的にホーミングする、項目100〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目114)
前記CendRエレメントが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、項目113に記載の組成物。
(項目115)
前記CendRエレメントが、肺組織に選択的にホーミングする、項目100〜107のいずれか一項に記載の組成物。
(項目116)
前記CendRエレメントが、心臓組織に選択的にホーミングする、項目100〜107のいずれか一項に記載の組成物。
(項目117)
前記CendRエレメントが、活性化可能CendRエレメントである、項目98〜116のいずれか一項に記載の組成物。
(項目118)
前記活性化可能CendRエレメントが、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである、項目117に記載の組成物。
(項目119)
前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントが、セリンプロテアーゼ、プラスミン、プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、グルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能である、項目118に記載の組成物。
(項目120)
前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、互いに結合していない、項目98〜119のいずれか一項に記載の組成物。
(項目121)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療薬を含む、項目98〜120のいずれか一項に記載の組成物。
(項目122)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、検出剤を含む、項目98〜121のいずれか一項に記載の組成物。
(項目123)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む、項目98〜122のいずれか一項に記載の組成物。
(項目124)
前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、または組み合わせを含む、項目98〜123のいずれか一項に記載の組成物。
(項目125)
前記CendRエレメントが、アミノ酸配列に含まれる、項目98〜124のいずれか一項に記載の組成物。
(項目126)
前記アミノ酸配列が、タンパク質またはペプチドに含まれる、項目125に記載の組成物。
(項目127)
前記CendRエレメントが、タンパク質またはペプチドに含まれる、項目98〜125のいずれか一項に記載の組成物。
(項目128)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、項目126に記載の組成物。
(項目129)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない、項目126に記載の組成物。
(項目130)
前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、項目126に記載の組成物。
(項目131)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目132)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目133)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目134)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目135)
前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目136)
前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、項目125〜130のいずれか一項に記載の組成物。
(項目137)
前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである、項目125〜136のいずれか一項に記載の組成物。
(項目138)
前記タンパク質またはペプチドが、環状である、項目126〜137のいずれか一項に記載の組成物。
(項目139)
前記CendRエレメントが、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある、項目126〜137のいずれか一項に記載の組成物。
(項目140)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方が、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目141)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目142)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目143)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目144)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目145)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、項目126〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目146)
前記アミノ酸配列が1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目125〜145のいずれか一項に記載の組成物。
(項目147)
前記タンパク質またはペプチドが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、項目126〜146のいずれか一項に記載の組成物。
(項目148)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、項目146または147に記載の組成物。
(項目149)
前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、項目148に記載の組成物。
(項目150)
前記ホーミング分子の1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、項目149に記載の組成物。
(項目151)
前記タンパク質またはペプチドが、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、項目126〜150のいずれか一項に記載の組成物。
(項目152)
前記アミノ酸配列が、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、請求125〜150のいずれか一項に記載の組成物。
(項目153)
前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、独立して、ホーミングペプチド、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出ペプチド、細胞内ターゲティングペプチド、核ターゲティングペプチド、または組み合わせである、項目151または152に記載の組成物。
(項目154)
前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、ホーミングペプチドである、項目153に記載の組成物。
(項目155)
前記ホーミングペプチドの1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、項目154に記載の組成物。
(項目156)
前記タンパク質またはペプチドが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、項目147〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目157)
前記タンパク質またはペプチドが、iRGDを含む、項目126〜156のいずれか一項に記載の組成物。
(項目158)
前記タンパク質またはペプチドが、Lyp−1ペプチドを含む、項目126〜157のいずれか一項に記載の組成物。
(項目159)
前記タンパク質またはペプチドが、iNGRを含む、項目126〜158のいずれか一項に記載の組成物。
(項目160)
前記タンパク質またはペプチドが、RGRペプチドを含む、項目126〜159のいずれか一項に記載の組成物。
(項目161)
前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍に選択的にホーミングする、項目147〜160のいずれか一項に記載の組成物。
(項目162)
前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、項目161に記載の組成物。
(項目163)
前記タンパク質またはペプチドが、肺組織に選択的にホーミングする、項目147〜156のいずれか一項に記載の組成物。
(項目164)
前記タンパク質またはペプチドが、心臓組織に選択的にホーミングする、項目147〜156のいずれか一項に記載の組成物。
(項目165)
前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行のために選択される、項目125〜164のいずれか一項に記載の組成物。
(項目166)
前記アミノ酸配列が、組織浸透のために選択される、項目125〜165のいずれか一項に記載の組成物。
(項目167)
前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行および組織浸透のために選択される、項目125〜166のいずれか一項に記載の組成物。
(項目168)
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方が、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目98〜166のいずれか一項に記載の組成物。
(項目169)
組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の前記浸透が、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目98〜166のいずれか一項に記載の組成物。
(項目170)
細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の前記内部移行および浸透が、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、項目98〜166のいずれか一項に記載の組成物。
(項目171)
前記CendRエレメントが、CendR組成物に含まれる、項目98〜170のいずれか一項に記載の組成物。
(項目172)
前記CendR組成物が、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求175に記載の組成物。
(項目173)
前記CendR組成物が、1つ以上のカーゴ組成物を含む、項目175または172に記載の組成物。
(項目174)
前記CendR組成物が、1つ以上のホーミング分子を含む、項目175〜173のいずれか一項に記載の組成物。
(項目175)
前記CendRエレメントが、CendRコンジュゲートに含まれる、項目98〜170のいずれか一項に記載の組成物。
(項目176)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のアクセサリー分子を含む、項目175に記載の組成物。
(項目177)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のカーゴ組成物を含む、項目175または176に記載の組成物。
(項目178)
前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のホーミング分子を含む、項目98〜177のいずれか一項に記載の組成物。
(項目179)
前記細胞、組織または両方が、複数のアクセサリー分子に曝露される、項目98〜178のいずれか一項に記載の組成物。
(項目180)
前記細胞、組織または両方が、複数のホーミング分子に曝露される、項目98〜179のいずれか一項に記載の組成物。
(項目181)
前記細胞、組織または両方が、複数のカーゴ組成物に曝露される、項目98〜180のいずれか一項に記載の組成物。
(項目182)
前記細胞、組織または両方が、複数のCendRエレメントに曝露される、項目98〜181のいずれか一項に記載の組成物。
(項目183)
前記細胞、組織または両方が、複数の共組成物に曝露される、項目98〜182のいずれか一項に記載の組成物。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、その文脈が明確に別様に示していない限り、単数形「a」、「an」および「the」は複数形の指示内容を包含する。従って、例えば、「薬学的キャリア」への言及は、2つ以上のそのようなキャリアおよびこれらに類するものの混合物を包含する。
「任意選択の」または「必要に応じて」は、その後に記載されている事象または状況が起こることもあり、起こらないこともあること、およびその記載が該事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。
組成物の細胞内送達、退出および組織浸透を可能にする新しい技術的プラットフォームを本明細書に開示する。この送達は、一般的である場合もあり、腫瘍などの目的の細胞または組織に対してターゲティングしたものである場合もある。標的細胞内への組成物(ナノ粒子、薬物、検出可能マーカー、および他の化合物を含む)およびそれらのペイロードの内部移行および標的組織内への透過は、ターゲティング効率を増加させことができる。ペイロードと細胞または組織特異的浸透性ペプチドとの共有結合的カップリングも非共有結合的会合もなしでの、ペイロードの細胞型特異的内部移行および組織タイプ特異的浸透は、以前に達成され得ていない。
本開示の内部移行および組織浸透増強は、広範な用途を有する。本開示のCendRエレメントおよびペプチドを使用して、任意の薬物、化合物または組成物の効果的なターゲティング、送達および浸透を増加および増強することができる。ターゲティングしたおよびホーミングするCendRペプチドの効果には幾つかの有意な意味がある。第一に、薬物ならびに他の化合物および組成物を、目的の細胞および組織に、標準的な療法において可能であるより高い濃度で送達することができる。これは、CendRペプチドによって媒介される内部移行および組織浸透の増加の結果である。投与することができる薬物の量は一般に、副作用によって制限されるので、これは特に重要である。従って、投与される薬物の量を増加させることなく標的での薬物濃度を増加させることで、任意の公知のまたは未来の薬物および療法の有効性を拡大および向上させることができる。ターゲティングまたはホーミングCendRペプチドを使用すると、標的とした細胞および組織においてのみ薬物濃度の増加がおこり、標的とされていない組織ではおこらない。そのような場合、処置の効率は増加するが、副作用は同じままである。第二に、薬物または他の化合物もしくは組成物の用量または量を、処置効率を損なうことなく、減少させることができる。CendRペプチドは、投与する薬物量が少なくなったとしても、標的細胞または標的組織で同じ薬物濃度を生じさせる。第三に、アジュバントCendRペプチドと薬物、イメージング剤または他の化合物もしくは組成物を互いにカップリングさせる必要がないため、検証および認可済みのCendRペプチドを使用して、任意の薬物、イメージング剤または他の化合物もしくは組成物を増加させることができる。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRペプチドおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendR組成物および該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。そのような複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用する場合、それらを単一タイプの共組成物、単一タイプのカーゴ組成物、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせと共に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用し得るとき、それらを単一タイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲートもしくはCendR組成物と共に、または複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物もしくは組み合わせと共に使用することができる。一緒に使用するというのは、同時に同じ組成物、同じ処置、同じ処置レジメン、同じ処置コースなどで一緒に使用することを意味する。
例えば、CendRエレメントを1つもしくは複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、もしくは組み合わせ、1つもしくは複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせ、あるいはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用することができる。そのような組み合わせの場合、CendRエレメントそれ自体が、同じコンジュゲートまたは組成物内に、1つ以上のカーゴ組成物、1つ以上のアクセサリー分子、1つ以上のホーミング分子などと共に併有される場合がある。
幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することがも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。
前記カーゴ組成物は、治療薬を含む場合がある。前記カーゴ組成物は、検出剤を含むことがある。前記カーゴ組成物は、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む場合がある。前記カーゴ組成物は、例えば、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識化剤、または組み合わせを含む場合がある。
前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントから独立している場合があり、またはCendRエレメントとオーバーラップする場合がある。例えば、幾つかのアクセサリー分子は、アミノ酸配列である。これは、CendRエレメントから成るアミノ酸配列をアクセサリーアミノ酸配列から成るアミノ酸配列とオーバーラップさせる場合がある。例えば、iRGD、LyP−1、iNGRおよびRGRペプチドそれぞれが、互いにオーバーラップするアクセサリー配列とCendR配列の両方を該ペプチド内に含有する。あるいは、前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントとオーバーラップしていない独立した単位である場合がある。例えば、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、またはRGDペプチド(これはCendRエレメントではない)は、CendRエレメントとオーバーラップしないアミノ酸配列から成り得る。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子は、例えば、CendRエレメントの受容体とは異なる特定の受容体に結合するCendRペプチド内の配列を含む場合がある。
前記CendRエレメントは、活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記活性化可能CendRエレメントは、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントは、セリンプロテアーゼ、プラスミン、プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、グルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能であり得る。
前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で前記被験者に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。
目的の細胞の近傍で活性化され得る活性化可能CendRエレメントは、例えば、目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件によって切断可能である切断可能な結合によって遮断基がCendRエレメントにカップリングされている、活性化可能CendRエレメントを形成する工程により生成することができる。前記細胞は、被験体内にある場合がある。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に、同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位(例えば前記目的の細胞)に存在する切断剤に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位(例えば前記目的の細胞)に存在する切断条件に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記切断可能な結合を、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に、選択することができる。前記CendRエレメントは、末端カルボキシル基を含む場合があり、ここでは、該末端カルボキシル基に前記遮断基がカップリングされている。任意の形態またはタイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物をこれらの方法において用いることができる。
活性化可能CendRエレメントは、例えば、遮断基をCendRエレメントに共有結合でカップリングさせる工程により形成することができ、この場合、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は、切断可能である。活性化可能CendRエレメントは、例えば、遮断基をアミノ酸配列に共有結合でカップリングさせる工程により形成することができ、この場合、該アミノ酸配列はCendRエレメントを含み、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は切断可能である。活性化可能CendRエレメントは、例えば、(a)細胞内への内部移行および/または組織浸透のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、CendRエレメントを含む)、および(b)遮断基を該CendRエレメントに共有結合でカップリングさせる工程(この場合、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は、切断可能である)によって形成することができる。前記CendRエレメントに共有結合でカップリングしている前記遮断基は、細胞内への内部移行および/または組織浸透を低減または防止する。前記CendRエレメントに共有結合でカップリングしている前記遮断基は、遮断基を伴わない同じCendRエレメントと比較して、細胞内への内部移行および/または組織の浸透を低減または防止することができる。前記活性化可能CendRエレメントは、その選択したアミノ酸配列および前記遮断基を含むことができる。前記細胞は、被験体内にある場合がある。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位(例えば前記目的の細胞)に存在する切断剤に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位(例えば前記目的の細胞)に存在する切断条件に基づいて、前記切断可能な結合を選択することができる。前記切断可能な結合を、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に、選択することができる。前記CendRエレメントは、末端カルボキシル基を含む場合があり、ここで、該末端カルボキシル基に前記遮断基がカップリングされている。任意の形態またはタイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物をこれらの方法において用いることができる。
前記CendRエレメントは、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000または2000残基までの長さを有する場合がある。特定の実施形態において、CendRエレメントは、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100または200残基の長さを有する場合がある。さらなる実施形態において、CendRエレメントは、2から200残基、2から100残基、2から90残基、2から80残基、2から70残基、2から60残基、2から50残基、2から40残基、2から30残基、2から20残基、2から15残基、2から10残基、3から200残基、3から100残基、3から90残基、3から80残基、3から70残基、3から60残基、3から50残基、3から40残基、3から30残基、3から20残基、3から15残基、3から10残基、4から200残基、4から100残基、4から90残基、4から80残基、4から70残基、4から60残基、4から50残基、4から40残基、4から30残基、4から20残基、4から15残基、4から10残基、5から200残基、5から100残基、5から90残基、5から80残基、5から70残基、5から60残基、5から50残基、5から40残基、5から30残基、5から20残基、5から15残基、5から10残基、10から200残基、10から100残基、10から90残基、10から80残基、10から70残基、10から60残基、10から50残基、10から40残基、10から30残基、10から20残基、20から200残基、20から100残基、20から90残基、20から80残基、20から70残基、20から60残基、20から50残基、20から40残基または20から30残基の長さを有する場合がある。本明細書において用いる場合、用語「残基」は、アミノ酸またはアミノ酸類似体を指す。
CendRエレメントを含有するタンパク質またはペプチドは、50、100、150、200、250、300、400、500、1000または2000残基までの長さを有する場合がある。特定の実施形態において、CendR組成物のタンパク質またはペプチド部分は、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100または200残基の長さを有する場合がある。さらなる実施形態において、CendRエレメントを含有する前記タンパク質またはペプチドは、2から200残基、2から100残基、2から90残基、2から80残基、2から70残基、2から60残基、2から50残基、2から40残基、2から30残基、2から20残基、2から15残基、2から10残基、3から200残基、3から100残基、3から90残基、3から80残基、3から70残基、3から60残基、3から50残基、3から40残基、3から30残基、3から20残基、3から15残基、3から10残基、4から200残基、4から100残基、4から90残基、4から80残基、4から70残基、4から60残基、4から50残基、4から40残基、4から30残基、4から20残基、4から15残基、4から10残基、5から200残基、5から100残基、5から90残基、5から80残基、5から70残基、5から60残基、5から50残基、5から40残基、5から30残基、5から20残基、5から15残基、5から10残基、10から200残基、10から100残基、10から90残基、10から80残基、10から70残基、10から60残基、10から50残基、10から40残基、10から30残基、10から20残基、20から200残基、20から100残基、20から90残基、20から80残基、20から70残基、20から60残基、20から50残基、20から40残基または20から30残基の長さを有する場合がある。
前記CendRコンジュゲートは、50、100、150、200、250、300、400、500、1000または2000残基までの長さを有する場合がある。特定の実施形態において、CendRコンジュゲートは、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100または200残基の長さを有する場合がある。さらなる実施形態において、CendRコンジュゲートは、5から200残基、5から100残基、5から90残基、5から80残基、5から70残基、5から60残基、5から50残基、5から40残基、5から30残基、5から20残基、5から15残基、5から10残基、10から200残基、10から100残基、10から90残基、10から80残基、10から70残基、10から60残基、10から50残基、10から40残基、10から30残基、10から20残基、20から200残基、20から100残基、20から90残基、20から80残基、20から70残基、20から60残基、20から50残基、20から40残基または20から30残基の長さを有する場合がある。
前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与する前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、20、30、40、45、50、60、70、80、90、100、110または120分以内に、投与することができる。前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与する前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、54、60、66または72時間以内に投与することができる。前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与する前1、2、3、4、5、6または7日以内に投与することができる。前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与した後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、20、30、40、45、50、60、70、80、90、100、110または120分以内に投与することができる。前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与した後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、54、60、66または72時間以内に投与することができる。前記CendRペプチド(または他のCendR形態)は、共組成物を投与した後1、2、3、4、5、6または7日以内に投与することができる。同じ日または同じ時間以内に投与することは特に有用である。
標的にペイロードを送達する際に現在利用可能なペプチドより有効であり、特異的である新たなクラスのホーミングペプチドを発見した。本明細書に記載するように、これらのペプチドの重要な特徴(およびその優れた性能についての基礎)は、標的組織に到着して、それらが能動的に血管外遊出し、組織およびその中の細胞内に浸透することである。この活性の原理および分子メカニズムは、腫瘍ホーミングペプチドで確立されている。しかし、任意の細胞および組織においてならびに任意の細胞または組織ターゲティングまたはホーミング化合物を使用して、これらの原理を用いることおよび適用することができる。
現在可能であるものを超えて、より高い濃度または量の材料を体内の特定の標的におよび該標的内に送達するこの能力は、医学における素晴らしい意味を有する。本開示の技術は、すべてのインビボ診断用化合物、非経口投与薬、ナノ医療用化合物、遺伝子および細胞療法などに恩恵をもたらすことができる。それは、送達された材料の標的での濃縮により有効性を増加させることができ、および相対的により少ない該材料を受ける他の組織での副作用を低減する。標的組織への選択的浸透は、効力をさらに増加させる。最後に、本開示の組織浸透性ペプチドを修飾および処方して薬物様化学的性質にすることができ、これがこの技術を経口投与療法にも適用可能にする。
特定の標的組織にホーミングするばかりでなくその組織内に浸透もするペプチドの獲得を可能にさせる組織/細胞浸透システムが最近発見された。この組織浸透モチーフは、活性になるためにペプチド(またはタンパク質)のC末端で露出されなければならない。この故、C末端則にちなんでそれはCendRと名付けられた。図1は、CendRシステムの原理を示すものである。CendRホーミングペプチドは、組織特異的ホーミング配列とCendR配列(これは、図1に示すように、潜在または活性化可能CendR配列であり得る)の両方を含有する。ホーミング配列は、標的組織内の血管内皮にペプチドを連れていき、それが潜在CendR配列を有する場合、そこでそのペプチドは、CendRモチーフがC末端になり活性になるように、内因性プロテアーゼによってタンパク質分解的にプロセッシングされる。その後、その活性化されたCendRモチーフは、CendRペプチドおよびそれに付いている任意のペイロードの血管外遊出、組織浸透および細胞侵入を媒介する受容体(ニューロピリン−1)に結合する(Teesaluら、2009;米国特許出願公開第20090226372号)。
細胞結合ペプチドおよび組織ホーミングペプチドについての不相応な数のペプチドT7ファージライブラリスクリーンが、アルギニン(またはときにはリシンまたはヒスチジン)をC末端残基として有したことに先ず注目した。(このペプチドインサートは、T7システムにおけるファージコートタンパク質のC末端で提示される)。前記C末端アルギニンは、通常、RXXR配列(R、アルギニン;X、任意のアミノ酸)の文脈中に存在した。この配列モチーフは、ファージ粒子の細胞内部移行を細胞に誘発することができ、その結果、その富化に至ることを認めた。大量のデータを生成して、このシステムおよびそのメカニズムを実証した。先ず、37℃でインキュベートして酸性(pH2.5)緩衝液で洗浄した細胞(PPC1前立腺癌細胞)から、R(K)XXRモチーフを提示するファージを回収した。T7ファージはpH2.5で安定でないので、この結果は、このファージの内部移行を示した。選択したプールからの個々のファージを使用する結合研究により、PPC1細胞への弱いファージ結合には(G6Rの場合のように)C末端アルギニンの存在のみで十分であるが、頑強な結合および内部移行には、例えばRPARPAR(配列番号2)、この選択したファージプールにおいて表される頻度が最も高い配列、におけるような、C末端RXXRモチーフの存在が必要であることが明らかになった。
ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルセリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジン酸、パルミトエライドイルオレオイルホスファチジルコリン(palmitelaidoyloleoylphosphatidylcholine)、パルミトエライドイルオレオイルホスファチジルセリン、パルミトエライドイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトエライドイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトエライドイルオレオイルホスファチジン酸、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルコリン、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルセリン、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(myristoleoyloleoylphosphatidylethanoamine)、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルグリセロール、ミリストレオイルオレオイルホスファチジン酸、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルセリン、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジリノレオイルホスファチジルグリセロール、ジリノレオイルホスファチジン酸、パルミチクリノレオイルホスファチジルコリン(palmiticlinoleoylphosphatidylcholine)、パルミチクリノレオイルホスファチジルセリン、パルミチクリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミチクリノレオイルホスファチジルグリセロール、パルミチクリノレオイルホスファチジン酸であり得る。これらのリン脂質は、ホスファチジルコリンのモノアシル化誘導体(リゾホスファチジルコリン(lysophophatidylidylcholine))、ホスファチジルセリンのモノアシル化誘導体(リゾホスファチジルセリン)、ホスファチジルエタノールアミンのモノアシル化誘導体(リゾホスファチジルエタノールアミン)、ホスファチジルグリセロールのモノアシル化誘導体(リゾホスファチジルグリセロール)およびホスファチジン酸のモノアシル化誘導体(リゾホスファチジン酸)であることもある。これらのリゾホスファチジル誘導体中のモノアシル鎖は、パルミトイル、オレオイル、パルミトレオイル、リノレオイルミリストイルまたはミリストレオイルであり得る。前記リン脂質は、合成のものである場合もある。合成リン脂質は、AVANTI Polar Lipids(Albaster,Ala.);Sigma Chemical Company(St.Louis,Mo.)などの様々な供給業者から容易に商業的に入手することができる。これらの合成化合物は、様々であり得、および自然に存在するリン脂質では見られない変異をそれらの脂肪酸側鎖に有し得る。前記脂肪酸は、PSまたはPCのいずれかまたは両方においてC14、C16、C18またはC20鎖長を有する不飽和脂肪酸側鎖を有する場合がある。合成リン脂質は、ジオレオイル(18:1)−PS;パルミトイル(16:0)−オレオイル(18:1)−PS、ジミリストイル(14:0)−PS;ジパルミトレオイル(16:1)−PC、ジパルミトイル(16:0)−PC、ジオレオイル(18:1)−PC、パルミトイル(16:0)−オレオイル(18:1)−PC、およびミリストイル(14:0)−オレオイル(18:1)−PCを構成要素として有する場合がある。従って、一例として、提供する組成物は、パルミトイル16:0を含む場合がある。
血管漏出を生じさせる(ならびに従って、共組成物の細胞内部移行および組織浸透を増強する)全身投与されたCendRペプチドの能力を実証するために、オリゴマーRPARPAR−ニュートラアビジン複合体(配列番号2)を静脈内注射し、同時注入トレーサーファージの組織分布を決定した。このアッセイでは、血液が灌流によって除去され、トレーサーファージをはじめとする血管外遊出血液成分が組織内に残る。オリゴマー対照ペプチドではなく、オリゴマーRPARPAR(配列番号2)は、ファージ粒子の血管外遊出増加に即して、肺および他の器官内での前記ファージの滞留増加を生じさせた(図2)。これらのデータは、RPARPARペプチドが、結合させた両方のペイロードの組織浸透を促進することができ、および投与されたかまたは存在する共組成物などの高分子の侵入を可能にするように組織を透過性を上げることができることを示している。
図3は、iRGDと呼ばれる腫瘍ホーミングRGDペプチド(配列:CRGDK/RGPD/EC;配列番号61)に当てはめた場合の、CendRシステムの原理を図示するものである。iRGD内の2つのモチーフは、腫瘍内皮上のαvインテグリンへのペプチドの結合を媒介するRGDモチーフ(Rouslahti、2002)と、潜在CendR配列RGDK(またはRGDR;配列番号229)である。RGDホーミング配列は、ペプチドを腫瘍内皮(脈管形成性血管系はαvインテグリンを発現する)に向かわせ、そこでペプチドは、CendRモチーフがC末端になり活性になるように、内因性プロテアーゼによるタンパク質分解プロセッシングを受ける。その後、その活性化されたCendRモチーフは、そのC末端トランケート型ペプチド(およびそれに結合させた任意のペイロード)の血管外遊出、腫瘍浸透および細胞侵入を媒介する異なる受容体(ニューロピリン−1;Teesaluら、2009;2009年1月19日出願の米国特許第12/355,672号)に結合する。細胞内からのiRGDの予測N末端フラグメントの単離を含む、これらの段階のそれぞれが、生化学実験において実証されている(Sugaharaら、2009:2009年2月20日出願の米国特許出願第12/390,061号)。この複数段階ホーミングおよび組織浸透プロセスは、受容体結合のみに頼るペプチドおよび他のプローブよりCendRをさらに特異的にする。ニューロピリン−1は、様々な種類の細胞において広く発現されるが、多くの場合、腫瘍のほうが正常組織より高いレベルでこのタンパク質を発現する。
この研究は、CendRと称する以前に認知されていない細胞内部移行経路を明らかにするものである。CendRの顕著な特徴は、(i)R/KXXR/K(配列番号23)認識モチーフ、(ii)結合および内部移行活性のための前記モチーフのC末端露出、(iii)前記結合および内部移行へのNRP−1関与、および(iv)タンパク質分解プロセッシングによる潜在CendRモチーフの活性なものへの転化である。
表4.表面CendRエレメントを有するヒト病原体ウイルスの例
動物手順。すべての動物実験は、Animal Research Committee at University of California,Santa Barbaraにより承認された手順に従ってBALB/cヌードマウス(Harlan Sprague Dawley,Inc.、Indianapolis,IN)を使用して行った。
qdotの標識。ビオチン化ペプチドを使用して、製造業者の説示に従って605ITKストレプトアビジンqdot(Invitrogen、Carlsbad,CA)を官能化した。
免疫蛍光。培養細胞および組織切片を、4%緩衝化パラホルムアルデヒドまたは冷(−20℃)メタノールによって固定し、その後、適切な一次抗体およびAlexa標識二次抗体と共にインキュベートし、DAPIまたはHoechst 342 DNA色素で核染色した。
アフィニティクロマトグラフィー。PPC−1腫瘍を、200mMのn−オクチル−β−D−グルコピラノシドを含有するPBS中に溶解し、その後、RPARPAR(配列番号2)を被覆したSulfolink−ビーズ(Pierce、Rockford,IL)と共にインキュベートし、2mMの遊離RPARPAR(配列番号2)ペプチドを含有する溶解緩衝液で溶離した。溶離画分の銀染色ゲルから切除したゲルフラグメントを、Burnham Institute for Medical Research Proteomics ResourceにてMALDI−TOF質量分析に付した。
マウスおよび組織。すべての動物実験は、University of California,Santa Barbaraのthe Animal Research Committeeによって承認された手順に従って行った。腫瘍注射のためにおよび犠牲にする前に、キシラジン(10mg/kg)およびケタミン(50mg/kg)の腹腔内注射でマウスを麻酔した。BALB/c無胸腺ヌードマウス(Harlan Sprague Dawley,Inc.、Indianapolis,IN)を、腫瘍異種移植片実験ならびにインビボおよびエクスビボ・ファージディスプレイ実験のために使用した。同所性前立腺腫瘍異種移植片を、前立腺の腹葉(ventral lobe)への106のPPC−1細胞(Zhang,L.ら、2006)の注射によって生成した。組織学的分析のために、組織を4%パラホルムアルデヒド中で固定し、30%スクロースを含有するリン酸緩衝生理食塩水中で凍結保護し、10μmの切片にした。
製造業者の説示(Invitrogen、Carlsbad,CA)に従ってリポフェクタミンを使用してM21黒色腫細胞をこれらの構築物で一過的にトランスフェクトした。
癌療法の主要な問題は、抗癌剤が腫瘍組織内に十分に浸透しないということである。ここに、この制限を克服する、概念的に新しいアプローチを導入する。様々なサイズの同時投与化合物の血管脱出および腫瘍浸透を選択的に増加させる腫瘍浸透性ペプチド、iRGD(CRGDK/RGPD/EC;配列番号61)を開示する。この活性は、iRGD内の2つの配列モチーフ、腫瘍血管(および、多くの場合、腫瘍細胞において)で発現される、αvインテグリンに対するRGD結合モチーフと、組織浸透受容体、ニューロピリン−1に結合するRXXR/K C末端則モチーフに依存する。iRGDとの同時投与は、2つの薬物(ドキソルビシンリポソームおよびハーセプチン)の抗腫瘍活性を増加させた。iRGDは、癌診断薬および治療薬の遺伝子ブースターとして利用することができる。
細胞および腫瘍モデル。MIA PaCa−2ヒト膵管癌、および22Rv1、GFP−PC−3、およびPPC1ヒト前立腺癌細胞系を、10%ウシ胎仔血清とペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養した。BT474ヒト乳癌細胞系を、10%ウシ胎仔血清とペニシリン/ストレプトマイシンを補充したSFM4MAB培地で培養した。BALB/c無胸腺ヌードマウス(Harlan Sprague Dawley,Inc.、Indianapolis,IN)に106ヒト癌細胞を同所性注射することにより異種移植片を生じさせた。BT474異種移植片については、マトリゲル(BD Biosicences、San Jose,CA)に縣濁させた5×106の腫瘍細胞の同所性接種の1日前にそのマウスの背中に17β−エストラジオールペレット(Innovative Research of America、Sarasota,FL)を皮下内植した。左心室に2×106のGFP−PC−3細胞を注射することにより、播種性前立腺腫瘍を生成させた。Illumatool Bright Light System LT−9900(Lightools Research、Encinitas,CA)を用いてUV光で播種性腫瘍結節を検出した。デノボ膵管腺癌のためのトランスジェニックマウスは、University of California,San Francisco,CAのDouglas Hanahan博士により好意的に提供された。すべての動物実験は、University of California,Santa Barbaraのthe Animal Research Committeeによって承認された手順に従って行った。
Claims (24)
- [i]CendRエレメントを含むアミノ酸配列からなるペプチドまたはタンパク質を含むCendR組成物、ならびに、[ii]共組成物とを含む組み合わせ物であって、ここで、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組み合わせ物であって、ここで、該CendRエレメントがアミノ酸配列R/K/HXXR/K/Hを含み、
該CendRエレメントは、該ペプチドまたはタンパク質のC末端に存在し、かつ、RRRR、RHRR、KWKK、RLLRおよびKPRRを含まないか、または、
該CendRエレメントは、プロテアーゼによる該ペプチドまたはタンパク質の切断後に該ペプチドまたはタンパク質のC末端に露出され、
該CendRエレメントはニューロピリン−1に結合し、そして
該CendRエレメントは、該CendRエレメントが存在しない場合の該共組成物の細胞内部移行、浸透または両方と比較した場合に、該共組成物の細胞内部移行、浸透または両方を増加させる、組み合わせ物。 - 前記CendRエレメントは、RXXK/H、KXXR/H、HXXR/K/H、K/HXXR、R/HXXK、および、R/K/HXXH、からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つからなる、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記CendRエレメントは、アミノ酸配列R/K/HX2X3R/K/Hからなり、ここで、X2X3は、RR、WK、およびRLを除く、アミノ酸の任意の組み合わせである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記CendRエレメントが、1つ以上のアクセサリー分子と会合し、
ここで、該アクセサリー分子の少なくとも1つが、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、またはこれらの組み合わせを含み、
ここで、該アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、またはこれらの組み合わせである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組み合わせ物。 - 前記CendRエレメントが、複数のアクセサリー分子と会合している、請求項4に記載の組み合わせ物。
- 前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップする、請求項4または5に記載の組み合わせ物。
- 前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップしない、請求項4〜6のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記CendRエレメントが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、請求項4〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記CendRエレメントが、プロテアーゼによる前記ペプチドまたはタンパク質の切断後に該ペプチドまたはタンパク質のC末端に露出される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記プロテアーゼが、セリンプロテアーゼ、プラスミン、プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、グルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、またはこれらの組み合わせである、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記共組成物が、治療薬を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記共組成物が、検出剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記共組成物が、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記共組成物が、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、および、これらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の因子を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記CendRエレメントが、タンパク質またはペプチドに含まれる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはペプチドが、請求項1〜3のいずれか一項に記載の前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、請求項1〜3のいずれか一項に記載の該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、請求項15に記載の組み合わせ物。
- 前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記タンパク質またはペプチドが、環状であるか、または、前記CendRエレメントが、該タンパク質またはペプチドのC末端にある、請求項15〜17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方が、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強されるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強されない、請求項16〜18のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強されるが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強されない、請求項16〜18のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の前記内部移行および浸透が、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強されるが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強されない、請求項16〜20のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記CendR組成物が、さらに1つ以上のホーミング分子を含む、請求項21に記載の組み合わせ物。
- さらに、複数のアクセサリー分子、複数のCendRエレメント、複数の共組成物、および、これらの組み合わせからなる群から選択されるいずれか一つを含む、請求項4〜21のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 共組成物の、細胞、組織もしくは両方の中への、または細胞、組織もしくは両方を通っての内部移行、浸透または両方の増強における使用のための、請求項1〜14、22および23のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
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