CN110945010A - 肽组合物和相关方法 - Google Patents

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CN110945010A CN201880041106.2A CN201880041106A CN110945010A CN 110945010 A CN110945010 A CN 110945010A CN 201880041106 A CN201880041106 A CN 201880041106A CN 110945010 A CN110945010 A CN 110945010A
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Abstract

在人或其他动物受试者中抑制病理性或异常血管的新血管形成或发育的肽组合物和方法。

Description

肽组合物和相关方法
相关申请
本专利申请要求于2017年6月19日提交的名称为“肽组合物和相关方法(PeptideCompositions and Related Methods)”的美国临时专利申请第62/521,984号的优先权，其全部公开内容通过引用明确地并入本文。
技术领域
本发明一般涉及生物学和医学领域，更具体地涉及肽组合物及其使用方法。
背景技术
根据37 CFR 1.71(e)，本专利文件包含受版权保护的材料，并且本专利文件的所有者保留所有版权。
在整个本专利申请中，可使用以下名称、三字母代码和单字母代码互换地指代氨基酸：
氨基酸 三字母代码 单字母代码
丙氨酸 Ala A
精氨酸 Arg R
天冬酰胺 Asn N
天冬氨酸 Asp D
半胱氨酸 Cys C
磺丙氨酸 Cys(酸) -
谷氨酸 Glu E
谷氨酰胺 Gln Q
甘氨酸 Gly G
组氨酸 His H
异亮氨酸 Ile I
亮氨酸 Leu L
赖氨酸 Lys K
蛋氨酸 Met M
苯丙氨酸 Phe F
脯氨酸 Pro P
丝氨酸 Ser S
苏氨酸 Thr T
酪氨酸 Tyr Y
缬氨酸 Val V
申请人正在开发合成寡肽甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-磺丙氨酸-苏氨酸-脯氨酸(ALG-1001或
Figure BDA0002326103870000021
Allegro Ophthalmics，LLC)，其已显示抑制多种整联蛋白并具有显著的抗血管生成、抗炎、神经保护及其他作用。当施用于眼睛时，ALG-1001可以引起玻璃体溶解，后玻璃体视网膜脱离(PVD)，并且可用于治疗眼睛病症，例如湿性黄斑变性(WMD)、干性黄斑变性(DMD)、糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和玻璃体黄斑牵引(VMT)。关于ALG-1001和相关化合物的进一步信息参见名称为“肽组合物及其治疗用途(Peptide Compositions and Therapeutic Uses Thereof)”的美国专利第9,018,352号、名称为“抑制细胞粘附或将诊断或治疗剂导向RGD结合位点的组合物和方法(Compositionsand Methods for Inhibiting Cellular Adhesion or Directing Diagnostic orTherapeutic Agents to RGD Binding Sites)”的美国专利第9,872,886号和名称为“整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法(Integrin Receptor Antagonists and Their Methods ofUse)”的美国专利第9,896,480号以及名称为“治疗和神经保护肽(Therapeutic andNeuroprotective Peptides)”的未决美国专利申请第15/874,814号，每个这样的专利和专利申请的全部公开内容通过引用明确地并入本文。
如下所述，申请人已合成多种另外的新肽并对其进行了初步测试，其中许多肽在体内测试中显示出治疗效果。
发明内容
根据本发明，提供了用于抑制人或动物受试者中病理性或异常血管发育的新血管形成的肽化合物和方法。
根据本发明的一方面，提供了包含肽的物质组合物，该肽由具有下式的氨基酸序列组成或包括具有下式的氨基酸序列：
Y-X-Z
其中：
Y＝R、H、K、Cys(酸)、G或D；
X＝G、A、Cys(酸)、R、G、D或E；以及
Z＝Cys(酸)、G、C、R、D、N或E。
这些肽可包含如下氨基酸序列或由如下氨基酸序列组成；R-G-Cys(酸)、R-R-Cys、R-Cys(酸)-G、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、R-G-D、R-G-Cys(酸)。H-G-Cys(酸)、R-G-N、D-G-R、R-D-G、R-A-E、K-G-D、R-G-Cys(酸)-G-G-G-D-G、环-{R-G-Cys(酸)-F-N-Me-V}、R-A-Cys(酸)、R-G-C、K-G-D、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、环-{R-G-D-D-F-NMe-V}、H-G-Cys(酸)及其盐。可能的盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA)和盐酸盐。这种肽至少可用于抑制人或动物受试者中病理性或异常血管发育的新血管形成
此外，根据本发明，本发明的肽或合成寡肽甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-磺丙氨酸-苏氨酸-脯氨酸可与牛磺酸组合，并施用于人或动物受试者以抑制病理性或异常血管的发育的新血管形成。
根据本发明，还提供了在有需要的人或动物受试者中抑制病理性或异常血管的新血管形成或发育的方法，这样的方法包含给予受试者治疗有效量的包含上述肽的组合物的步骤。在一些情况下，可实施这样的方法以治疗其中发生病理性或异常血管的新血管形成或发育的眼睛疾病或病症。这样的眼睛疾病或病症包括但不一定限于：糖尿病性视网膜病、新生血管性年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病(ROP)、镰状细胞视网膜病、视网膜静脉阻塞、局部缺血诱导的视网膜病和某些眼睛炎性疾病。
根据本发明，还提供了在人或动物受试者在眼外位置抑制病理性或异常血管的新血管形成或发育的方法。在一些情况下，可执行这样的方法以抑制血管化肿瘤的生长或转移。
通过阅读下文阐述的详细描述和实施例，将理解本发明的其他方面和细节。
附图说明
图1为用His-Gly-Cys(酸)(第14号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图2为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Ala-Cys(第3号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图3为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(第1号测试化合物/阳性对照)、Arg-Ala-Asp(第23号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图4为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Ala-Cys(酸)(第3号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图5为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Gly-Cys(第4号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图6为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Gly-Cys(酸)TFA(掩蔽(Masked))(第1号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图7为用Lys-Glys-Asp(第20号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图8为用His-Gly-Cys(酸)(第14号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图9为用Lys-Gly-Cys(酸)(第6号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图10为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Cys(酸)-Gly(第5号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图11为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Gly-Cys(酸)乙酸盐(第2号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后CNV小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图12为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Arg-Gly-Cys(酸)乙酸盐(第2号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图13为用Asp-Gly-Arg(第17号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图14为用Arg-Gly-Asp(第15号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图15为用Arg-Cys(酸)-Gly(第18号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图16为用Arg-Gly-Cys(酸)-Gly-Gly-Asp-Gly(第7号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图17为用Arg-Ala-Glu(第19号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图18为用Gly-Cys(酸)-Arg(第11号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图19为用Cys(酸)-Ala-Arg(第10号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图20为用Arg-Glu-Gly(第22号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图21为用Cys(酸)-Arg-Gly(第8号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图22为用Arg-Gly-Asn(第16号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图23为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、环-{R-G-D-D-F-NMe-V}(第13号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图24为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、环-{R-G-Cys(酸)-F-N-Me-V}(第12号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图25为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、Cys(酸)-Gly-Arg(第9号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图26为用His-Gly-Cys(酸)(第14号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
图27为用Arg-Gly-Cys(酸)TFA(阳性对照)、牛磺酸(第25号测试化合物)、Arg-Gly-Cys(酸)TFA+牛磺酸(第24号测试化合物)或对照肽(Arg-Gly-Glu)治疗后ROP小鼠眼中视网膜新生血管面积的柱状图。
具体实施方式
以下详细描述及其所引用的附图旨在描述本发明的一些但不必是全部示例或实施例。所描述的实施例在所有方面仅被认为是说明性的而非限制性的。该详细描述和附图的内容不以任何方式限制本发明的范围。
已知多种疾病和病症导致病理性或异常血管的新血管形成或发育，其包括糖尿病性视网膜病、新血管年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病(ROP)、镰状细胞视网膜病、视网膜静脉阻塞、局部缺血诱导的视网膜病、眼睛的某些炎性疾病和血管化肿瘤的生长或转移。申请人发现了如下所示在抗新血管形成小鼠ROP模型中具有活性的多种化合物。在此基础上，这样的化合物潜在地可用于治疗已知引起病理性或异常血管的新血管形成或发育的疾病和病症，包括但不限于上述那些疾病和病症。
每种测试化合物均在注射用无菌水(含0.08mg/100μL氯化钠和0.005mg/100μL柠檬酸三钠)中制备，肽的浓度为2.0mg/100μL且pH＝2.7，并通过无菌过滤分配至无菌小瓶中。牛磺酸测试化合物获自Sigma Aldrich Company，纯度>99％，并以与前述相同的方式制备，浓度为3.0mg/100μL。以与上述相同的方式制备2.0mg/100μL的R-G-Cys(酸)+3.0mg/100μL的牛磺酸。
为了筛选测试化合物对局部缺血诱导的视网膜新血管形成的活性，使用完善的小鼠早产儿视网膜病变(ROP)模型。在出生后第(P)7天，将C57BI/6小鼠的产仔置于75％氧中，在第(P)12天返回至室内空气中。将幼仔随机分配至每组4至10只动物的治疗组。通过如下治疗幼仔：治疗眼通过玻璃体内注射1.0微升含有20微克测试化合物的溶液来治疗。
在出生后第17天，玻璃体内注射后5天，处死动物，平铺视网膜，通过荧光素-葡聚糖图像分析确定每个视网膜中的新血管形成面积。
申请人已将三肽R-G-磺丙氨酸鉴定为寡肽甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-磺丙氨酸-苏氨酸-脯氨酸(ALG-1001或
Figure BDA0002326103870000061
Allegro Ophthalmics，LLC)的整联蛋白结合基序。如Lambert，V.等人，“激光诱导脉络膜新生血管模型研究小鼠年龄相关性黄斑变性(Laser-Induced Choroidal Neovascularization Model to Study Age Related MacularDegeneration in Mice)”，《自然实验手册(Nature Protocols)》，8；2197-2211(2013)中一般性描述，在上述ROP小鼠模型以及通过激光光凝诱导的脉络膜新生血管形成的小鼠模型(“CNV小鼠模型”)中测试了R-G-磺丙氨酸三肽的三氟乙酸盐(TFA)和乙酸盐(第1号和第2号测试化合物)。通过玻璃体内注射已知无活性的Arg-Gly-Glu(对照肽)来治疗分配至“对照”组的动物。在一些实验中，包括另外的“阳性对照”组。通过玻璃体内注射已知具有活性的Arg-Gly-Cys(酸)TFA治疗分配至“阳性对照”组的动物。
下表1总结了每种测试化合物在测试剂量下的新血管形成抑制作用。在每种情况下，数据都是使用ROP小鼠模型获得的，只有两个表项专门标记为“CNV”。只有标记为“CNV”的那些表项显示从CNV小鼠模型获得的数据。图1至图27也提供了显示表1中总结的测试结果的柱状图。如图所示，测试以盲法进行，使得进行测试的人不知道每种测试化合物的身份或结构。
表1
ROP(局部缺血性)视网膜病变小鼠模型中视网膜新血管形成的抑制
Figure BDA0002326103870000071
在一些测试化合物中，GRGCys(酸)TP(ALG-1001)中结合基序RGCys(酸)三肽的氨基酸序列被重排和/或被其他碱性、酸性和中性氨基酸取代。基于以上概述的ROP和CNV测试的结果，结果表明在GRGCys(酸)TP肽(ALG-1001/Luminate)中精氨酸、丙氨酸和半胱氨酸的存在在抑制新血管形成，特别是R-G-Cys和R-A-Cys的序列中起重要作用。此外，在精氨酸存在下，用中性氨基酸取代磺丙氨酸在这些实验中表现出强抑制作用。
通式1
Y-X-Z
其中：
Y＝R*、H、K、Cys(酸)、G或D；
X＝G*、A、Cys(酸)、R、G、D或E；以及
Z＝Cys*、G、半胱氨酸、R、D、N或E。
*表示GRGCys(酸)TP(ALG-1001)中三肽的RGCys(酸)结合基序的成分，其用作阳性对照。
基于本文给出的初始数据，提出了与对R-G-磺丙氨酸结合基序进行的特异性改变相关的某些结构/活性关系。例如，当R-G-磺丙氨酸结合基序的氨基酸R(即Y组分)被碱性氨基酸或酸性氨基酸取代时，肽的抗新血管形成作用减弱，而在结合基序中存在精氨酸时，天冬氨酸作为组分Y似乎促进肽的抗新血管形成作用。
当R-G-磺丙氨酸结合基序的氨基酸G(即X组分)被碱性或酸性氨基酸取代时，肽的抗新生血管形成作用降低。然而，在精氨酸(强氢键)存在下，用于疏水相互作用的两个碳长度空间(丙氨酸和天冬氨酸)可能不影响肽的抗新生血管形成作用。
当R-G-磺丙氨酸结合基序的Cys(酸)(即Z组分)被中性氨基酸取代时，肽的新血管形成抑制活性增加，而Z组分被酸性或碱性氨基酸取代导致新血管形成抑制活性降低。
所有迹象为寡肽甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-磺丙氨酸-苏氨酸-脯氨酸(ALG-1001或
Figure BDA0002326103870000081
Allegro Ophthalmics，LLC)的R-G-磺丙氨酸对于抑制新血管形成很重要。此外，向一份甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-磺丙氨酸-苏氨酸-脯氨酸(ALG-1001)中加入三份牛磺酸改善了新血管形成抑制活性。
应当理解，尽管上面参考本发明的某些示例或实施例描述了本发明，但是在不脱离本发明的预期精神和范围的情况下，可以对所描述的示例和实施例进行各种添加、删除、变更和修改。例如，一个实施例或示例的任何要素、步骤、构件、组分、组合物、反应物、部分(parts)或部分(portions)可结合至另一实施例或示例中或与另一实施例或示例一起使用，除非另有说明或除非这样做会使该实施例或示例不适合其预期用途。此外，如果已按特定顺序描述或列出了方法或过程的步骤，则可更改这些步骤的顺序，除非另有说明或除非这样做会使该方法或过程不适用于其预期目的。另外，除非另有说明，否则本文描述的任何发明或示例的要素、步骤、构件、组分、组合物、反应物、部分(parts)或部分(portions)可任选地存在或在不存在或基本上不存在任何其他要素、步骤、构件、组分、组合物、反应物、部分(part)或部分(portion)的情况下使用。所有合理的添加、删除、修改和变更被认为是所描述的示例和实施例的等同物，并且被包括在所附权利要求的范围内。

Claims (29)

1.一种包含肽的物质组合物，所述肽由具有下式的氨基酸序列组成或包括具有下式的氨基酸序列：
Y-X-Z
其中：
Y＝R、H、K、Cys(酸)、G或D；
X＝G、A、Cys(酸)、R、G、D或E；以及
Z＝Cys(酸)、G、C、R、D、N或E。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-G-Cys(酸)。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述肽包含R-G-Cys(酸)。
4.根据权利要求2的组合物，其中所述肽包含R-G-Cys(酸)。
5.根据权利要求2的组合物，其中所述肽包含R-G-Cys(酸)-G-G-G-D-G。
6.根据权利要求2的组合物，其中所述肽包含环-{R-G-Cys(酸)-F-N-Me-V}。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-A-Cys(酸)。
8.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-G-半胱氨酸。
9.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-Cys(酸)-G。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为Cys(酸)-R-G。
11.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为Cys(酸)-G-R。
12.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-G-D。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述肽包含环-{R-G-D-D-F-NMe-V}。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为H-G-Cys(酸)。
15.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-G-N。
16.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为D-G-R。
17.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-D-G。
18.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为R-A-E。
19.根据权利要求1的组合物，其中所述氨基酸序列为K-G-D。
20.根据权利要求1至19中任何项的组合物，其中所述肽包含盐。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述盐选自三氟乙酸盐、乙酸盐和盐酸盐形式。
22.根据权利要求1至19中任何项的组合物，其进一步包含牛磺酸。
23.一种包含G-R-G-Cys(酸)-T-P或其盐与牛磺酸组合的组合物。
24.一种在有需要的人或动物受试者中抑制病理性或异常血管的新血管形成或发育的方法，所述方法包含给予所述受试者治疗有效量的权利要求1至19中任何项的组合物的步骤。
25.根据权利要求24的方法，其中所述组合物进一步包含牛磺酸。
26.根据权利要求24或25的方法，其中执行所述方法以抑制眼睛中的病理性或异常血管的新血管形成或发育。
27.根据权利要求26的方法，其中执行行所述方法以治疗选自以下的疾病或病症：：糖尿病性视网膜病、新生血管性年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病(ROP)、镰状细胞视网膜病、视网膜静脉阻塞、局部缺血诱导的视网膜病和眼睛炎性疾病。
28.根据权利要求24的方法，其中执行所述方法以抑制眼睛外的病理性或异常血管的新血管形成发育。
29.根据权利要求28的方法，其中执行所述方法以抑制血管化肿瘤的生长或转移。
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