CN115605215A - 改善或减轻线粒体功能损伤的治疗 - Google Patents
改善或减轻线粒体功能损伤的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115605215A CN115605215A CN202180019336.0A CN202180019336A CN115605215A CN 115605215 A CN115605215 A CN 115605215A CN 202180019336 A CN202180019336 A CN 202180019336A CN 115605215 A CN115605215 A CN 115605215A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cys
- acid
- rsg
- mitochondrial
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 title abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 80
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 25
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005943 Barth syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- -1 glycyl-arginyl-glycyl-cysteine Chemical compound 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- MYZAXBZLEILEBR-RVFOSREFSA-N (2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfopropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CS(O)(=O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MYZAXBZLEILEBR-RVFOSREFSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 claims description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 3
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108700002400 risuteganib Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940121604 risuteganib Drugs 0.000 claims 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 abstract 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 286
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 105
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 38
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 30
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 28
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 24
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 23
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 23
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 22
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 20
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 20
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 19
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 18
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 18
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 16
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 14
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 13
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 11
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 11
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 11
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 6
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 231100000480 WST assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 3
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 101000670189 Homo sapiens Ribulose-phosphate 3-epimerase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- 102100026155 Transcription factor A, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000019269 advanced heart failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 1
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 102100040881 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N Antimycin A1 Natural products CC1OC(=O)C(CCCCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N Antimycin-A Natural products CCCCCCC(=O)OC1C(C)OC(=O)C(NC(=O)c2ccc(NC=O)cc2O)C(C)OC(=O)C1CCCC NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 241000143476 Bidens Species 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288113 Gallirallus australis Species 0.000 description 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000005623 HSP27 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 1
- 101000673456 Homo sapiens 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 description 1
- 101000835023 Homo sapiens Transcription factor A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 1
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000017946 PGC-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700038399 PGC-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010056392 Perinatal brain damage Diseases 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710180012 Protease 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 231100000991 Reactive Oxygen Species (ROS) Photosafety Assay Toxicity 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101710106416 Transcription factor A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N antimycin A Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N 0.000 description 1
- PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N antimycin A3 Natural products CC1OC(=O)C(CCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000196 chemotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012887 cigarette smoke extract Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940059082 douche Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000003709 image segmentation Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006026 monomeric small GTPases Proteins 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012755 real-time RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000031337 regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011222 transcriptome analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Abstract
改善或减轻线粒体功能的损伤的肽疗法。这些疗法能够用于引起线粒体功能障碍、由线粒体功能障碍引起的、促成线粒体功能障碍或与线粒体功能障碍相关的病症，如神经变性、代谢性疾病、充血性心力衰竭、射血分数降低的慢性心力衰竭、射血分数保持的慢性心力衰竭、Barth综合征、由于肾动脉狭窄的经皮肾血管造影术引起的肾病和肾衰竭、老年人骨骼肌功能受损、原发性肌肉线粒体肌病和神经病、缺血‑再灌注损伤和原虫感染、周围神经病、皮肤病学病症和炎性痔疮。
Description
相关申请
本专利申请要求2020年3月6日提交的名称为《用于改善或减轻线粒体生物能学的损伤的肽治疗(Peptide Treatments for Improving or Lessening Impairment ofMitochondrial Bioenergetics)》的美国临时专利申请第62/986,361号的优先权，其全部公开内容通过引用明确并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及化学、生命科学、药学和医学领域，并且更具体地涉及药物制剂及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
根据37 CFR 1.71(e)，本专利文件含有受版权保护的材料，并且本专利文件的所有者保持所有版权。
利舒尼布(risuteganib)(在本文中有时被称为RSG)是一种非天然肽，其具有分子式C22-H39-N9-O11-S和以下结构式：
利舒尼布也被称为其他名字、命名法和名称，包括：ALG-1001；甘氨酰-L-精氨酰甘氨酰-3-磺基-L-丙氨酰-L-苏氨酰-L-脯氨酸；Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H)COOH；和
(Allegro Ophthalmics,LLC，加利福尼亚州圣胡安卡皮斯特拉诺(San JuanCapistrano,CA))。利舒尼布是一种抗整合素，其已显示靶向氧化应激途径上游的多种整合素。利舒尼布广泛用于下调多种血管生成和炎性过程，包含与缺氧和氧化应激相关的过程。
关于利舒尼布的额外的描述和信息在美国专利第9,018,352号、第9,872,886号、第9,896,480号和第10,307,460号中以及在美国专利申请公开第2018/0207227号和第2019/0062371号和2019年4月22日提交的名称为《可用于治疗干眼症的组合物和方法(Compositions And Methods Useable For Treatment Of Dry Eye)》的共同未决美国临时专利申请第62836858号和2019年7月26日提交的名称为《用于治疗干性黄斑变性和其它眼部病症的肽(Peptides For Treating Dry Macular Degeneration And OtherDisorders Of The Eye)》的共同未决美国临时专利申请第62/879281号中提供，每个这样的专利和专利申请的全部公开内容通过引用明确地并入本文。
线粒体是在许多类型的细胞中发现的细胞器。线粒体通过产生三磷酸腺苷(ATP)来产生能量，所述三磷酸腺苷为机体的许多功能提供燃料。因为肌肉和神经细胞具有高的能量需求，所以线粒体功能障碍经常以肌肉或神经病症的形式出现。主要影响肌肉的线粒体病症有时被称为线粒体肌病。主要影响神经的线粒体病症有时被称为线粒体神经病或线粒体脑肌病。线粒体功能障碍可以导致多种病症，如神经变性、代谢性疾病、充血性心力衰竭、射血分数降低的慢性心力衰竭、射血分数保持的慢性心力衰竭、Barth综合征、由于肾动脉狭窄的经皮肾血管造影术导致的肾病和肾衰竭、老年人骨骼肌功能、原发性肌肉线粒体肌病和神经病、缺血-再灌注损伤和原生动物感染。Murphy,M.；《线粒体作为常见病理的治疗靶点(Mitochondria as a Therapeutic Target for Common Pathologies)》；《自然评论：药物发现(Nature Reviews:Drug Discovery)》，2018年12月；17(12):865-886.doi:10.1038/nrd.2018.174.电子版2018年11月5日。线粒体提供能量和信号两者，它们在细胞水平上启动和指导对应激的适应因此，参见Picard,M等人：《应激的能量观点：聚焦于线粒体(An Energetic View of Stress:Focus on Mtochondria)》《神经内分泌学前沿(Frontiers in Neuroendocrinology)》,49(2018)72–85。此外，线粒体功能障碍已经被鉴定为自闭症谱系病症的发展的因素。参见Giulivi等人，《自闭症中的线粒体功能障碍(Mitochondrial Dysfunction in Autism)》，《美国医学协会杂志(Journal of theAmerican Medical Association)》，2010；304:2389-2396；Chauhan等人，《患有自闭症的儿童的线粒体电子转运链复合体的脑区域特异性缺陷(Brain region-specific deficit inmitochondrial electron transport chain complexes in children with autism)》，《神经化学杂志(Journal of Neurochemistry)》,2011；117:209-22；Tang等人，《自闭症脑的颞叶中的线粒体异常(Mitochondrial abnormalities in temporal lobe of autisticbrain)》，《疾病神经生物学(Neurobiology of Disease)》,2013；54:349-361；Goh等人，《线粒体功能障碍是自闭症谱系病症的神经生物学亚型：来自脑成像的证据(MitochondrialDysfunction as aNeurobiological Subtype of Autism Spectrum Disorder:Evidencefrom brain imaging)》，《美国医学会精神病学期刊(JAMA Psychiatry)》,2014；71:665-671；Napoli等人，《来自患有自闭症的儿童的粒细胞的生物能学缺陷和受损的免疫反应(Deficits in bioenergetics and impaired immune response in granulocytes fromchildren with autism)》《儿科学(Pediatrics)》2014；133:e1405-10；Rose等人，《在良好匹配的病例对照队列中，氧化应激诱导自闭症淋巴母细胞样细胞系亚群的线粒体功能障碍(Oxidative stress induces mitochondrial dysfunction in a subset of autismlymphoblastoid cell lines in a well-matched case control cohort)》，《公共科学图书馆期刊·综合(PLOS One)》,2014；9:e85436；Parikh等人，《治疗线粒体疾病的现代方法(A Modern Approach to the Treatment of Mitochondrial Disease)》，《当前神经病学的治疗选项(Current Treatment Options in Neurology)》，2009；11:414-430；和Geier等人，《左卡尼汀治疗自闭症谱系病症的前瞻性的双盲的、随机临床试验(A prospectivedouble-blind,randomized clinical trial of levocarnitine to treat autismspectrum disorders)》，《医学科学监测(Med Sci Monit)》,2011；17:PI15-23。
需要开发新的疗法来改善或减轻线粒体功能的损伤，从而治疗由线粒体功能障碍引起的或与线粒体功能障碍相关的疾病和病症。
发明内容
本公开描述了用于改善线粒体功能和/或用于治疗引起线粒体功能降低或受损、由线粒体功能降低或受损引起的或涉及线粒体功能降低或受损的病症的治疗。肽可以包括利舒尼布或其它肽，本文描述了其实例。
根据一个方面，提供了一种用于改善有需要的人或动物受试者的线粒体生物能学的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的引起线粒体生物能学的改善的肽的步骤。在一些应用中，受试者可能患有引起线粒体生物能学的损伤、促成线粒体生物能学的损伤或由线粒体生物能学的损伤引起的病症，并且所述肽的施用逆转或预防至少一些这样的线粒体生物能学的损伤，如例如化学毒性、缺氧或缺血性损伤、代谢应激、心力衰竭、射血分数降低的慢性心力衰竭、射血分数保持的慢性心力衰竭、Barth综合征、肾病、由于肾动脉狭窄的经皮肾血管造影术导致的肾衰竭、老年人骨骼肌功能受损、原发性肌肉线粒体肌病或神经病、缺血-再灌注损伤、原虫感染、周围神经病、皮肤病学病症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、另一种引起中枢神经系统(CNS)的神经元的功能和/或结构的进行性退化的病症、皮肤病学病症、皮疹、色素异常或手足发绀、瘙痒症、特应性皮炎、银屑病、周围神经病变、周围神经疼痛，或引起、促成线粒体功能障碍、糖尿病、异常葡萄糖代谢、氧化应激或化疗、心力衰竭或心输出量减少或由线粒体功能障碍、糖尿病、异常葡萄糖代谢、氧化应激或化疗、心力衰竭或心输出量减少引起的神经疼痛。
在阅读下文所述的详细描述和实例后，将会理解本公开的另外的方面和细节。
附图说明
以下附图被包含在本专利申请中，并且在以下详细描述中引用。这些附图仅旨在说明本公开的某些方面或实施例，而不以任何方式限制本公开的范围：
图1是示出了用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后活的细胞相对于死细胞的百分比的条形图，表明RSG联合处理显著地保护细胞免受HQ诱导的细胞生存力降低。
图2A是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，如通过使用WST-1试剂测量的线粒体脱氢酶活性所反映的细胞生存力的条形图，
图2B是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后线粒体呼吸参数(即，基础呼吸、最大OCR、ATP生成和备用呼吸能力)的条形图。
图2C是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，如使用荧光板读数器在指定时间通过相对荧光单位(RFU)测量的活性氧物质的条形图。
图2D是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，在指定的时间通过RPE细胞中JC-1单体和聚集体的荧光测量的ΔΨm的条形图，表明RSG联合处理显著地改善了HQ介导的ΔΨm的减少。
图3是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，用FijiImage-J定量的F-肌动蛋白聚集体的条形图，表明相对于对照，HQ显著地诱导RPE F-肌动蛋白聚集，而RSG联合处理显著降低了HQ诱导的聚集。
图4是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后RPE细胞中通过FDR和log2FC阈值的表达的基因的数量的条形图，表明在单独的RSG治疗后发现很少的DE基因，而用单独的HQ和HQ+RSG联合处理的处理诱导了大的转录组变化。
图5A是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，RPE细胞中如通过RNA-seq测量的HMOX-1基因表达的条形图。
图5B是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，RPE细胞中如通过qPCR测量的HMOX-1基因表达的条形图。
图5C是蛋白质印迹图像，其示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后，RPE细胞中HO-1相对于GAPDH的量。
图5D是示出了在用对照、单独的RSG、单独的HQ或RSQ+HQ联合处理处理后RPE细胞中HQ-1与GAPDH的比率的条形图，表明HQ诱导的HO-1蛋白水平的升高被RSG联合处理进一步上调。
具体实施方式
下面的详细描述及其涉及的附图旨在描述本发明的一些但不一定是全部的实例或实施例。所描述的实施例在所有方面都应被视为仅是说明性的而非限制性的。这个详细描述的内容和附图不以任何方式限制本发明的范围。
如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”是指人类或非人类动物，如人类、灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指预防、消除、治愈、阻止、降低病状、疾病或病症的严重程度或降低病状、疾病或病症的至少一种症状。
如本文所使用的，短语“有效量”或“有效……的量”是指在合理的益处/风险比下产生某种所需效果的药剂的量。在某些实施例中，该术语是指治疗特定的病状或病症所必需或足够的量。有效量可以根据如所治疗的疾病或病状、所施用的特定组合物或疾病或病状的严重程度等因素而变化。本领域技术人员可以凭经验确定特定药剂的有效量，而不需要过多的实验。
本专利申请中描述的治疗可以通过任何合适的施用途径和以任何合适的剂型施用。本领域已知的可能的施用途径包含但不一定限于：全身、局部、区域、胃肠外、肠内、吸入、局部、肌内、皮下、静脉内、动脉内、鞘内、膀胱内、口服、内窥镜(例如，通过内窥镜、支气管镜、结肠镜、S状结肠镜、子宫镜、腹腔镜、关节内窥镜、胃镜、膀胱镜等)、经尿道、直肠、鼻、口腔、气管、支气管、食管、胃、肠、腹膜、尿道、膀胱、尿道、阴道、子宫、输卵管、口、舌、舌下和粘膜。本领域中已知的可能的剂型包含但不限于：液体、双相液体、固体、半固体、蒸气、气雾剂、溶液、悬浮液、混合物、糖浆、润喉止咳糖浆、凝胶、乳膏、糊剂、软膏、洗剂、搽剂、火棉胶(collodions)、乳液、经皮递送贴剂、栓剂、胶囊、片剂、粉末、颗粒、可食用物、可咀嚼物、滴剂、喷雾剂、灌肠剂、灌洗剂、锭剂等。
实例1
利舒尼布(RSG)防止氢醌诱导的人视网膜色素上皮RPE细胞的损伤
吸烟与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制有关。整合素功能障碍与AMD相关联。申请人已经研究了利舒尼布对由氢醌(HQ)(一种香烟烟雾中的重要氧化剂)诱导的RPE细胞损伤的作用。
在存在或不存在RSG的情况下，用HQ处理培养的人RPE细胞。通过流式细胞术评估细胞死亡。通过XFe24分析仪来测量线粒体呼吸。活性氧物质(ROS)生成和线粒体膜电位(Δψm)通过荧光板读取器定量。用鬼笔环肽(phalloidin)来可视化F-肌动蛋白聚集。全转录组分析和基因表达分别通过Illumina RNA测序和qPCR进行分析。通过蛋白质印迹法来测量血红素氧合酶-1(HO-1)蛋白的水平。
HQ诱导坏死和细胞凋亡，降低线粒体生物能学，增加ROS水平，降低Δψm，并且增加F-肌动蛋白聚集体。RSG联合处理显著地防止了HQ诱导的坏死和细胞凋亡，防止HQ减少的线粒体生物能学，减少HQ诱导的ROS产生，改善HQ破坏的Δψm，并且减少HQ诱导的F-肌动蛋白聚集体。单独的RSG对RPE细胞转录组的影响最小。HQ诱导了大量的转录组变化。由HQ诱导的多种生物学过程受RSG联合处理的调节。HO-1蛋白水平被HQ显著上调，并且被RSG联合处理进一步上调。
在这项研究中，RSG对健康的RPE细胞没有可检测到的副作用，而RSG联合处理防止HQ诱导的损伤和线粒体功能障碍。RSG联合处理改变了由HQ诱导的多种生物学过程，提示RSG疗法在治疗视网膜疾病如AMD中的潜在作用。
RPE细胞形成高度特化的、极化的上皮细胞单层，其介于脉络膜毛细血管层和光感受器之间。RPE细胞在视网膜稳态中起重要作用，并且对感光细胞健康和视觉功能至关重要。
RPE细胞功能障碍或死亡被认为是年龄相关性黄斑变性(AMD)的重要因素。RPE细胞在一生中持续暴露于氧化剂，并且氧化应激在AMD的发病和进展中起主要作用。香烟烟雾含有高浓度的游离氧化剂，并且被认为是AMD的主要环境风险因素。氢醌(HQ)(一种烟草烟雾和大气污染物中的主要氧化剂)增加活性氧物质(ROS)的产生并促进氧化应激。5ROS，一组不稳定的含氧分子(其可以容易地与细胞中的其它分子发生反应)，在细胞代谢期间以及响应于各种刺激而产生。在细胞中，ROS产生的主要部位是线粒体电子传递链，在此处一些电子从传递过程中泄漏，并与分子氧自发反应，产生超氧阴离子。ROS具有重要的生理功能；然而，过量的ROS会导致RPE细胞氧化损伤。
线粒体是包括细胞中的主要呼吸机制的细胞内细胞器，对能量产生和细胞稳态至关重要。由于光感受器的高水平的代谢需求，RPE细胞富含大量线粒体群体以满足高能量需求。因此，RPE线粒体功能障碍可以导致组织损伤，并且与AMD的发展有关。8在来自患有AMD的眼睛的RPE细胞中，已经观察到受损的、破碎的和破裂的线粒体。在患有AMD的眼睛的RPE细胞中，mtDNA突变水平也升高。
整合素(一类异二聚体的、非共价结合的细胞粘附蛋白)是由较大的α亚基和较小的β亚基组成的跨膜受体。整合素用作细胞之间的桥梁，并且通过信号转导途径调节细胞与其它周围细胞以及与细胞外基质的相互作用。在生理学上，它们在细胞粘附、增殖、形状和运动中起重要作用。整合素αvβ3、αvβ5和α5β1与患有湿性AMD的眼中的脉络膜新生血管以及患有糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的眼中的视网膜前新生血管密切相关。整合素在多种生物学过程中充当粘附分子、机械传感器和信号转导平台，并且也是许多疾病状态的病因学和病理学的核心。因此，整合素是治疗视网膜疾病的有吸引力的靶点。
利舒尼布是调节整合素受体的经工程改造的精氨酰甘氨酰天冬氨酸(RGD)类合成肽。RGD肽治疗抑制视网膜新血管形成并促进玻璃体和视网膜之间的细胞粘附的释放，从而诱导玻璃体后脱离。在先前的研究中，RSG减少几种疾病相关整合素的表达，包含在RPE细胞中表达的αvβ3、αvβ5、α2β1和α5β1。早期的研究还表明RSG的潜在的细胞保护作用，这将在视网膜变性疾病如干性AMD是有益的。在本文中，我们在体外细胞培养系统中研究了RSG对HQ诱导的RPE细胞损伤的影响。
RSG从Allegro Ophthalmics,LLC(美国加利福尼亚州圣胡安卡皮斯特拉诺(SanJuan Capistrano,CA,USA))获得。HQ、四唑鎓盐WST-1(4-[3-(4-碘代苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1.3-苯二磺酸盐)、鬼笔环肽-TRITC(目录号P1951)和I型胶原购自西格玛(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO,USA))。TrypLE(目录号12604-013)、膜联蛋白V Pacific BlueTM缀合物(Annexin V Pacific BlueTMconjugate)(目录号A35122)、膜联蛋白V结合缓冲液(Annexin V binding buffer)(目录号V13246)、eBioscienceTM7-AAD活力染色溶液(目录号00-6993-50)、JC-1染料和5-(和-6)-氯甲基-2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯、乙酰酯(CM-H2DCFDA)、BCA蛋白测定试剂盒、放射免疫沉淀测定(RIPA)裂解和提取缓冲液(目录号89900)以及TURBO无DNA试剂盒均购自赛默飞世尔科技公司(ThermoScientific)(美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL，USA))。细胞有丝分裂应激测试试剂盒(目录号103015-100)、XF基础培养基(目录号103193-100)和XFe24 FluxPak(目录号102342-100)购自安捷伦科技公司(Agilent technologies)(美国加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara,CA,USA))。RNeasy Mini和RNeasy Plus Mini试剂盒购自Qiagen(美国加利福尼亚州巴伦西亚(Valencia,CA,USA))。兔抗血红素氧合酶-1(HO-1，目录号ADI-OSA-150D)抗体购自Enzo Life Sciences(美国纽约州法明戴尔(Farmingdale,NY,USA))。小鼠抗GAPDH抗体购自Chemicon(美国加利福尼亚州特曼库拉(Temecula,CA,USA))。
人RPE细胞培养及治疗
来自62岁男性供体的人类供体眼睛在死亡后24小时内从北卡罗来纳器官供体和眼库公司(North Carolina Organ Donor and Eye Bank,Inc.)(美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆(Winston-Salem,NC,USA))根据涉及人类组织的研究的赫尔辛基宣言的规定获得。细胞在含有10％胎牛血清(FBS；赛默飞世尔科技公司)和含有1×青霉素/链霉素(赛默飞世尔科技公司)的Eagle的基本必需培养基(MEM；英杰公司(Invitrogen))中在37℃下在含5％CO2的加湿环境中生长。通过细胞角蛋白-18和ZO-1染色(未显示)来确认RPE细胞的身份。
将人供体RPE细胞接种在胶原包被的96孔板、带或不带盖玻片的24孔板、6孔板(美国纽约州康宁市康宁-科斯塔公司(Corning-Costar Incorporated,Corning,NY,USA))上。除了海马测定外，在铺板后的第6天，用无血清和无酚红的MEM(SF-MEM)洗涤细胞两次，在SF-MEM中有或没有RSG(0.4mM)的情况下，用不同浓度的HQ在37℃下处理细胞持续不同的时间。RSG联合处理是指在其中在HQ的存在下用RSG处理细胞的情况。对照是指其中细胞未被处理的情况。
流式细胞术
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(150μM)处理6孔板的一式三份孔中的RPE细胞持续12小时。通过光学显微镜记录细胞形态，然后用1x TrypLE分离细胞，并以300g离心5分钟。用100μL 1x膜联蛋白V结合缓冲液重新悬浮细胞，与5μL膜联蛋白V孵育持续10分钟，然后向膜联蛋白V混合物中加入5μL的7-AAD，并且孵育持续额外的5分钟。用流式细胞术来分析细胞死亡。
WST测定
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(150μM)处理96孔板的一式三份孔中的RPE细胞持续2.5小时。去除培养基，并且将细胞与WST-1溶液在37℃下孵育30分钟。基于活细胞中线粒体脱氢酶对四唑鎓盐WST-1的切割进行比色测定。在440nm的分光光度计上读取板，其中参考波长为690nm。
海马测定
将RPE细胞接种在胶原包被的XF 24孔板的一式三份孔中，并且生长24小时。用SF-MEM洗涤刚刚达到汇合的RPE细胞，并用含或不含RSG(0.4mM)的HQ(175μM)处理1.5小时。去除培养基，并用含有1mM丙酮酸钠、2mM谷氨酰胺和8mM葡萄糖(pH 7.4)的XF碱性培养基洗涤细胞。将细胞在无CO2培养箱中在37℃下孵育1小时。在基础条件下，通过Seahorse XFe24通量分析仪来测量氧消耗率(OCR)，随后依次加入1μM寡霉素、1μM三氟羰基氰苯腙(FCCP)以及1μM鱼藤酮和抗霉素A。最大OCR是FCCP诱导的呼吸和注射抗霉素A后的OCR之间的OCR差异。线粒体备用呼吸能力是最大呼吸和基础OCR之间的差异。去除培养基，并且在OCR测量后提取总蛋白用于BCA蛋白测定。OCR被归一化为总蛋白含量。
ROS的确定
用SF-MEM洗涤具有透明底部的96孔黑色平板的一式三份孔中的RPE细胞，在37℃下用SF-MEM中的20μM CM-H2DCFDA加载30分钟，然后洗涤两次。然后在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下用HQ(160μM)处理细胞。使用荧光板读取器在不同的时间测量荧光(490nm激发，522nm发射)。
ΔΨm的确定
用SF-MEM洗涤具有透明底部的96孔黑色平板的一式三份孔中的RPE细胞，在37℃下用SF-MEM中的10μM JC-1染料加载30分钟，然后洗涤两次。然后用含或不含RSG(0.4mM)的HQ(160μM)处理细胞。使用荧光板读取器来测量不同时间的荧光，以定量绿色JC-1单体(490-nm激发，522-nm发射)和红色JC-1聚集体(535-nm激发，590-nm发射)。
F-肌动蛋白免疫荧光染色
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(140μM)处理含有胶原包被的盖玻片的24孔板的一式三份孔中的RPE细胞6小时，然后在室温(RT)下在4％多聚甲醛中固定12分钟。用0.5％Triton X-100透化细胞12分钟，并在室温下用0.5％牛血清白蛋白/0.1％Triton X-100/PBS中的鬼笔环呔-TRITC孵育1小时。F-肌动蛋白聚集体的百分比由蒙面观察者确定。简而言之，对于每个样品，在相同的条件下用20倍物镜在Nikon A1共焦显微镜上捕捉十到十一个Z叠置图像(覆盖以1μm z步长的12μm，6个沿x轴，并且5个沿y轴非重叠场)。最大强度投影图像被导入Fiji软件，并按照Fiji在线说明使用可训练Weka分割插件进行分割。简而言之，为了生成“阈值”，使用含有聚集体和非聚集体的图像来创建分割分类器。对聚集体和非聚集体进行了追踪，并分别添加到单独的组中。重复这个过程，直到达到满意的图像分割。然后在具有不同程度聚集体密度的三幅图像上测试分类器，以确保准确的分割。对于数据分析，将分割的图像转换为八位二进制图像，并使用Fiji的颗粒分析仪功能(0-无限大小和0-1圆形度)对F-肌动蛋白聚集体进行定量。
RNA测序(RNA-seq)样品制备和分析
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(250μM或300μM)处理6孔板的一式六份孔中的RPE细胞4小时。使用RNeasy Mini试剂盒提取总RNA，并且用TURBO无DNA试剂盒去除DNA。用生物分析仪(Agilent Genomics，美国加利福尼亚州圣克拉拉)测量RNA质量。RNA-seq文库是从富含poly-A的信使RNA制备的，并由GENEWIZ(美国新泽西州南普莱恩菲尔德(South plainfield,NJ,USA))测序，以产生每个样品约2000-3000万个配对末端、150个碱基对的读数。用FastQC对RNA-seq FASTQ文件进行质量测试。读数与人类基因组(GRCh38.p12)和转录组(GENECODE v30)参考值的STAR进行比对，然后用特征计数进行读数定量。
使用主成分分析(PCA)对使用前15000个具有最高平均计数的基因的高维RNA-seq数据集进行可视化，如通过DESeq2的VST方法归一化的。使用edgeR精确检验进行的差异表达分析限于数据集内至少6个样品中每百万计数(CPM)≥1的基因。差异表达(DE)基因被定义为具有假发现率(FDR)<0.05，并且log2倍数变化的绝对值(log2FC)>0.25。强调控的DE基因(被定义为log2FC的绝对值>0.50的基因)已提交至goseq，以用于富集在基因列表中过多出现的基因本体(GO)生物学过程和《基因与基因组京都百科全书(Kyoto Encyclopedia ofGenes and Genomes)》(KEGG)生物学途径。生物学过程和途径被认为具有统计学意义，其中经调整的p值<0.05。使用REVIGO对富集的生物学过程进行浓缩和可视化，其中相似性度量被设置为小的，并且GO术语大小由Uniport智人数据库确定；生物学相关的过程被选择和标记。基于六种富集的KEGG途径的生物学相关性以及HQ和RSG联合处理之间的负相关的强度，选择六种富集的KEGG途径用于可视化基因表达变化。使用经验RNA-seq样品量分析(ERSSA)来检查在本研究中使用的六个生物学复制品是否足以用于差异表达发现；进行分析，其中log2FC截止值为0.25，并且在每个重复水平上有50个子样品。
实时RT-PCR分析
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(250μM)处理12孔板的一式三份孔中的RPE细胞4小时。根据制造商的说明书，使用RNeasy Plus Mini试剂盒来分离总RNA，并如我们之前所述进行实时定量逆转录-聚合酶链式反应(qPCR)。HMOX-1和核糖体蛋白(大的，P0(RPLP0))的引物对如下(5′至3′)：HMOX-1，正向：CAG GAG CTG ACC CAT GA；反向：AGCAAC TGT CGC CAC CAG AA；RPLP0，正向：GGA CAT GTT GCT GGC CAA TAA；反向：GGG CCCGAG ACC AGT GTT。
蛋白质印迹
在存在或不存在RSG(0.4mM)的情况下，用HQ(170μM)处理6孔板的一式三份孔中的RPE细胞8小时。用补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液提取总蛋白，用Bradford蛋白测定法定量，并进行SDS-PAGE和蛋白质印迹，如我们先前所述。21
统计分析
数据被表示为平均值±SD。采用带有Tukey多重比较校正的双向ANOVA来确定在治疗组之间是否存在统计学意义的差异，如通过流式细胞术、WST测定、XFe24通量分析仪、ROS测定、JC-1测定、F-肌动蛋白聚集体分析、qPCR和蛋白质印迹所测量的。使用GraphPadPrism 8.3.0绘制结果，其中星号表示p值的大小(N.S.＝不显著，*P≤0.05,**P≤0.01,***P≤0.001,****P≤0.0001)。
结果
在本研究中，RSG联合处理防止HQ介导的RPE细胞死亡。为了研究RSG是否防止HQ诱导的RPE细胞死亡，使用膜联蛋白V和7-AAD染色进行流式细胞术分析，以分别鉴定细胞凋亡和坏死。早期凋亡细胞为膜联蛋白V阳性和7-AAD阴性。晚期凋亡细胞为膜联蛋白V和7-AAD双阳性。坏死细胞为7-AAD阳性和膜联蛋白V阴性。如图1A所示，HQ(150μM)导致细胞皱缩/脱落，而RSG联合处理改善了HQ诱导的形态学变化。与没有处理的细胞(对照)相比，在用单独的RSG处理的细胞中观察到类似的形态。图1是示出了每次实验处理(即对照、单独的RSG、单独的HQ、RSQ+HQ联合处理)后活细胞相对于死细胞的百分比的条形图。单独的HQ主要诱导坏死细胞死亡和较少的凋亡细胞死亡。RSG联合处理显著保护细胞免受HQ诱导的坏死和细胞凋亡。当与对照相比时，单独的RSG对活细胞和死细胞的数量几乎没有影响。
RSG联合处理还保护细胞免受HQ对线粒体的有害作用。WST-1是稳定的四唑鎓盐，其可以被细胞线粒体脱氢酶裂解，以形成可溶性的甲臜。由线粒体脱氢酶活性产生的甲臜的量与活细胞的数量成正比，这使得其可用作细胞生存力测定。因此，为了进一步评估RSG的细胞保护作用，进行了WST测定。图2A是示出了在每次实验处理(即对照、单独的RSG、单独的HQ、RSQ+HQ联合处理)后细胞的WST含量的条形图。如图2A所示，当与单独的HQ相比时，HQ显著降低了细胞的生存力，如通过降低的线粒体脱氢酶活性所反映的，而RSG联合处理显著提高了细胞的生存力。当与对照相比时，单独的RSG对细胞的生存力几乎没有影响。
线粒体呼吸在细胞存活中起重要作用。我们评估了RSG在线粒体功能的调节中的作用。如图2B所示，当与对照相比时，HQ显著降低了线粒体生物能学。当与对照相比时，在用单独的RSG处理的细胞中未检测到线粒体生物能学的显著变化。当与经HQ处理的细胞相比时，RSG联合处理显著增加了基础呼吸、最大呼吸、ATP产生和备用呼吸能力。
线粒体是导致氧化应激介导的细胞死亡的ROS产生的主要来源。为了检查RSG是否减少氧化应激介导的ROS产生，我们测量了ROS水平。如图2C所示，当与对照相比时，在经HQ处理的细胞中ROS产生显著增加，而RSG联合处理显著减少了HQ诱导的ROS产生。当与对照相比时，单独的RSG没有显著改变ROS水平。
ΔΨm对维持呼吸链产生ATP的生理功能至关重要。膜透性JC-1染料广泛用于测试ΔΨm。为了评估RSG对HQ介导的ΔΨm变化的影响，我们确定了JC-1单体与聚集体的比率。如图2D所示，当与对照相比时，在HQ处理的细胞中ΔΨm显著降低，而RSG联合处理显著改善了HQ介导的ΔΨm降低。当与对照相比时，单独的RSG没有引起ΔΨm的显著变化
在本研究中，RSG联合处理还降低了HQ诱导的F-肌动蛋白聚集。F-肌动蛋白的调节在细胞死亡中起重要作用。为了确定RSG是否影响F-肌动蛋白细胞骨架组织，用含有或不含RSG的HQ处理细胞，然后定量F-肌动蛋白聚集体。如图3中的图所示，当与对照相比时，HQ显著增加了F-肌动蛋白聚集体的数量，而RSG联合处理显著抑制了HQ诱导的聚集体的产生。当与对照相比时，单独的RSG对F-肌动蛋白细胞骨架形态没有可观察到的影响，并且F-肌动蛋白聚集体的数量没有显著变化。
RSG联合处理也调节了HQ调控的转录组。为了研究响应于HQ和RSG的基因表达变化，将RPE细胞暴露于两种剂量(250μM或300μM)的含有或不含RSG的HQ持续4小时，随后使用RNA-seq进行全转录组测量。所有RNA-seq样品都具有优异的RNA质量(生物分析仪RNA完整性数目>9.70)和测序质量。样品的PCA可视化显示，前2个维度捕获了数据集中总计81％的方差，并且揭示了在HQ处理的细胞和未处理的细胞之间在维度1上以及在HQ处理的细胞和RSG联合处理的细胞之间在维度2上的清晰分离。在用单独的RSG处理的细胞和对照之间没有发现可观察到的分离。
如图4中图解所示，在差异表达分析中，当与对照相比时，在两个测试的剂量下，约七千个基因在HQ处理的细胞中改变，而单独的RSG处理仅改变了15个DE基因。然而，与用单独的HQ处理的细胞相比，RSG联合处理也调控数千个基因。另外的分析表明，受RSG联合处理影响的许多基因也受HQ调节，并且表达经常在与由HQ诱导的相反的方向上变化。此外，当评估所有HQ调节的基因时，在由HQ和由RSG联合处理调节的表达变化之间观察到负相关，表明RSG调节HQ诱导的表达变化。
对DE基因列表进行了功能分析，以鉴定在受HQ、单独的RSG处理或RSG联合处理调节的基因中显著富集的生物学过程和途径。在发现受单独的RSG处理调节的15个DE基因中，没有富集过程或途径。当使用由HQ或RSG联合处理调节的基因进行时，大量的过程被丰富，包含细胞增殖、细胞死亡、细胞粘附的调节、代谢的调节、炎症反应和对刺激的反应。特别是，大量过程在两次分析之间重叠，表明许多相同的生物学过程受HQ和RSG联合处理的调控。类似地，富集的生物学途径显示了HQ和RSG联合处理之间的很大重叠。尽管许多相同的生物学相关途径受到HQ和RSG联合处理的调控，但它们诱导的变化通常处于相反的方向，如通过负相关性所示。总的来说，通过RNA-seq测试的两个剂量的HQ的基因表达变化高度一致，如通过大的正相关性所示。
对于测试的五个差异表达比较，使用ERSSA进行RNA-seq样品量分析。简而言之，在任何特定比较中，ERSSA确定是否采用了足够的生物学复制品来发现大多数DE基因。ERSSA表明，在四次比较中使用了足够的样品来产生有意义数量的DE基因，因为当样品量接近n＝6(在本实验中每种条件的生物学复制品的数目)时，平均发现趋势逐渐减弱。在RSG相对于对照的比较中，ERSSA表明，除了较低的两位数DE基因之外，额外的复制品不太可能进一步改进发现。
如图5A至5D所示，RSG联合处理还上调了HQ诱导的HQ-1表达。根据RNA-seq数据，在HQ暴露后，编码HO-1蛋白的细胞保护性HMOX-1基因存在显著上调(通过250μM和300μM HQ分别增加618％和420％)，当与250μM和300μM HQ单独诱导的表达水平相比时，其通过RSG联合处理被进一步增强(增加241％和391％)。
为了证实RNA-seq结果，分别通过qPCR和蛋白质印迹来检查HMOX-1基因和HO-1蛋白的表达。HMOX-1基因和HO-1蛋白水平受HQ显著上调，并且受RSG联合处理进一步上调。
基于以上总结的结果，在本研究中，单独的RSG处理对健康细胞没有可检测到的不良作用，而RSG联合处理显著地：1)防止HQ诱导的RPE细胞坏死和细胞凋亡；2)改善HQ诱导的细胞生存力降低；3)防止HQ减少的线粒体生物能学；4)抑制HQ诱导的ROS产生；5)改善HQ破坏的Δψm；6)减轻HQ诱导的F-肌动蛋白聚集体。此外，单独的RSG对RPE细胞转录组的影响最小，而HQ诱导了大量的转录组变化。RSG联合处理改变了HQ调控的生物学过程和途径，包含钙信号传导、TGF-β信号传导、Ras信号传导、细胞因子和受体相互作用、局灶性粘附和肌动蛋白细胞骨架。HMOX-1mRNA和HO-1蛋白水平受HQ显著上调，并且受RSG联合处理进一步上调。
在年龄相关性黄斑变性中，氧化应激被认为在导致RPE细胞功能障碍和死亡中起重要作用。RPE氧化应激诱导该疾病的死亡的机制仍有争议。大多数体外研究表明，氧化应激主要诱导凋亡细胞死亡，而一些研究认为坏死有助于RPE死亡。半胱氨酸蛋白酶3/7活性(以细胞凋亡标记物测量)在用各种HQ浓度(50-500μM)处理后的ARPE-19细胞中未发生变化(Woo GB等人，《调查性眼科学与视觉科学(IOVS)》2012；53:视觉与眼科研究协会(ARVO)电子版摘要4276)。相反，在分化的ARPE-19细胞中，在HQ损伤后，HQ下调细胞凋亡相关基因。在目前的研究中，确定了HQ主要诱导坏死，并且在更小的程度上诱导细胞凋亡。RSG联合处理显著地防止了由HQ诱导的坏死和细胞凋亡。整合素触发多种细胞信号传导级联，其对细胞生存力具有深远的影响。整合素还在调节细胞存活中发挥复杂的作用，并且其功能障碍可以导致细胞凋亡。这些结果表明，RSG在保护免受氧化应激诱导的整合素介导的RPE坏死和细胞凋亡中发挥作用。
细胞凋亡是高度调控的过程。然而，坏死性死亡的重要组成部分也通过高度调控的机制发生。坏死可以包含受控过程的体征，如线粒体功能障碍、ROS生成增强、ATP耗竭和质膜衰竭。因此，线粒体功能障碍在细胞凋亡和坏死中均起重要作用。HQ增加ARPE-19细胞中的ROS水平并降低ΔΨm。在当前研究中从供体RPE获得的结果与从ARPE-19细胞获得的数据一致。在海马测定中，我们发现HQ显著降低了线粒体基础呼吸、最大呼吸、ATP产生和备用呼吸能力。RSG联合处理显著地保护细胞免受HQ对线粒体生物能学的有害影响。这些对线粒体保护的观察结果与RSG在人类缪勒氏细胞和ARPE-19细胞中的研究是一致的。(Kenney CM等人，《调查性眼科学与视觉科学》2018；59:视觉与眼科研究协会电子版摘要771)(BeltranMA等人，《调查性眼科学与视觉科学》2018；59:视觉与眼科研究协会电子版摘要1465)由于线粒体在细胞功能中发挥重要作用，整合素信号传导可以对线粒体具有深远的影响，并且反之亦然。整合素通过与小G蛋白相互作用来控制线粒体功能和ROS产生。整合素连接通过促进线粒体代谢/氧化还原功能的变化和不同氧化酶的激活来触发ROS产生。相反，使用抑制剂破坏线粒体功能增加了人胃癌SC-M1细胞中ROS的产生并上调整合素β5的表达。我们的结果表明，RSG作为整合素调节因子，可以对线粒体功能产生积极影响，尽管不能排除整合素非依赖性的作用。
肌动蛋白细胞骨架起机械、组织和信号传导作用，这有助于细胞功能。F-肌动蛋白细胞骨架的调节依赖于多种分子机制。氧化应激是导致许多与神经退行性病症有关的蛋白质的聚集的关键机制。HQ通过ARPE-19细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/热休克蛋白27(Hsp27)级联的磷酸化诱导F-肌动蛋白聚集。在目前的研究中，我们发现HQ还诱导供体RPE细胞中的F-肌动蛋白聚集，并且RSG联合处理减少了HQ诱导的聚集。肌动蛋白细胞骨架信号传导网络由一大组蛋白质(如整合素、激酶和小的GTP酶)组成。整合素可以通过许多分子连接影响肌动蛋白细胞骨架。整合素可以刺激或抑制基于肌动蛋白的结构，表明从整合素到细胞骨架的各种途径。我们假设RSG至少部分地通过逆转HQ对整合素调节的F-肌动蛋白装配的不利影响而防止HQ诱导的对正常肌动蛋白细胞骨架的损伤。虽然这超出了本文的范围，但在我们的实验室中目前正在进行实验来测试这一假设。
RNA-seq是探索全基因组表达的强有力的定量工具。为了进一步研究RSG的治疗作用机制，我们采用RNA-seq作为无偏倚的方法来评估由HQ和RSG联合处理诱导的转录组变化。我们发现，单独的RSG对转录组具有最小的影响，与其对健康RPE细胞的有限作用一致。在HQ处理后，观察到涉及大约一半可检测的表达的基因的大的转录组变化。这些观察结果得到了我们的途径分析的支持，该分析显示了以下方面的基因调控：1)炎症途径，其包含细胞因子-细胞因子受体相互作用，JAK-STAT和TNF信号传导途径；2)细胞增殖和死亡途径，如细胞凋亡、PI3K-Akt、MAPK、TGF-β和Ras信号传导途径；3)细胞粘附和迁移途径，如局灶性粘附和肌动蛋白细胞骨架调节；4)在多种信号传导系统中起作用的途径，如钙信号传导途径。这些发现与在各种细胞模型中的研究一致，这些研究显示了在HQ暴露后细胞生长、细胞死亡、细胞外基质和应激反应基因的调节。
虽然单独的RSG引发最小的转录组变化，但RSG联合处理显著地改变了细胞基因表达对HQ应激的反应。在HQ应激下，很大一部分RSG调节基因也受到单独HQ处理的调控，除了表达变化处于相反的方向外。类似地，对RSG联合处理调节基因的功能分析表明，它们参与由HQ调节的生物学过程和途径。综上所述，这些在测试的两个HQ剂量中一致的观察结果表明，RSG联合处理调节了由HQ引发的细胞转录组变化。
HO-1蛋白的表达被多种应激源高度上调，所述多种应激源包含氧化应激、底物血红素、紫外线、高温(hyperthermia)、重金属、过氧化物、内毒素和细胞因子。HO-1诱导被认为是针对氧化应激毒性的关键细胞适应性和保护性反应。在用叔丁基过氧化氢(tBH)和过氧化氢处理的未分化的和分化的ARPE-19细胞中，HMOX-1mRNA水平显著升高，而在用香烟烟雾提取物处理的ARPE-19细胞中，HO-1蛋白表达被上调。过度表达HO-1的ARPE-19细胞对tBH诱导的细胞死亡更具抗性，并且HO-1激活已显示在防止视网膜损伤中发挥重要作用。在本研究中，我们发现HMOX-1基因和HO-1蛋白的表达受HQ显著上调，并且通过RSG联合处理进一步升高。RSG联合处理对HO-1的额外上调表明，RSG响应于氧化应激而触发抗氧化酶的激活。然而，仅当细胞处于HQ应激下时观察到HO-1的激活，因为单独的RSG不诱导可观察到的细胞应激和HO-1激活。需要另外的研究来调查由HQ和RSG联合处理诱导的HO-1激活的精确上游分子调节因子。
总之，RSG联合处理保护RPE细胞免受HQ诱导的损伤，恢复线粒体功能，并改变由HQ诱导的各种生物学过程。虽然这些观察结果中的一些可以通过RSG对整合素的调节来解释，但是控制RSG促进细胞存活的精确分子机制仍有待充分阐明。我们继续研究RSG调节的生物学途径，并相信此信息将增强我们对RSG疗法治疗变性视网膜疾病(如干性AMD)的潜在作用的理解。
实例2
改善心肌功能/治疗心力衰竭
正常的心脏功能需要心肌细胞以三磷酸腺苷(ATP)的形式接受充足的能量供应。然而，心肌细胞储存相对少量的ATP。因此，心肌细胞的线粒体必须不断合成ATP以维持正常的心脏功能。在至少一些类型的心力衰竭中，心肌细胞的线粒体不能产生足够的ATP来满足心肌能量需求。这导致线粒体活性氧物质和氧化应激的积累，随后是心肌细胞的坏死、病理组织重塑和左心室功能障碍。因此，施用有效量的如本文公开的肽将减轻由于心力衰竭引起的线粒体ATP缺乏和氧化应激，从而改善心脏功能的心肌收缩性恢复。
进行了初步的研究以评估在犬心力衰竭模型中以1.0mg/kg和5.0mg/kg的剂量静脉内施用的利舒尼布的效果。受试者动物经历了冠状动脉微栓塞以诱发心力衰竭，如在Sabbah,H等人；《用Elamipretide(MTP-131)(一种新型线粒体靶向肽)的慢性治疗改善了患有晚期心力衰竭的犬的左心室和线粒体功能(Chronic Therapy with Elamipretide(MTP-131),a Novel Mitochondria-Targeting Peptide,Improves Left Ventricular andMitochondrial Function in Dogs with Advanced Heart Failure)》；《循环心力衰竭(Circ Heart Fail)》,2016年2月；9(2):e002206.doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002206中描述的。
三(3)只犬每2周接受1.0mg/kg的利舒尼布持续6周。在大约一周的干预期后，同样的三(3)只犬然后每2周接受5.0mg/kg的利舒尼布，持续额外的6周。在第一次静脉给药利舒尼布之前、在第三次每两周静脉给药1.0mg/kg的利舒尼布之后以及再次在第三次每两周静脉给药5.0mg/kg的利舒尼布之后，进行了心室造影和血流动力学测量。下表1显示了在本研究中产生的心室造影和血液动力学数据:
表1
这些初步数据证实，在用1.0mg/kg和5.0mg/kg的利舒尼布静脉治疗的热衰竭犬中，心脏功能被改善。
基于在本专利申请中总结的数据，本文公开的肽治疗(包含RSG)可以施用于人类或非人类动物以改善或预防线粒体生物能学的损伤。这可能有利于治疗许多与线粒体功能减弱或线粒体损伤相关的或以线粒体功能减弱或线粒体损伤为特征的病症。可以使用本文公开的肽如RSG治疗的病症不仅包含如上所述的年龄相关的黄斑变性、视网膜病症和心力衰竭，而且还包括多种其它病症，其一些非限制性实例描述如下：
由化学、缺氧或缺血性损伤引起的病症的治疗
本文公开的肽治疗可以在化学、缺氧或缺血事件之前、期间或之后施用，从而减轻由此类事件导致的所得的细胞损伤、细胞死亡、细胞凋亡、再灌注损伤、继发性损伤或其它损伤。这可能包含在此类事件后对中枢或周围神经系统的神经元的保护。例如，在出生时间期间或出生时间前后婴儿大脑的缺氧或缺血性损伤与长期神经病症和残疾如脑瘫、学习障碍和行为障碍的表现有关。线粒体功能障碍被认为有助于围产期缺氧或缺血损伤后脑炎症和细胞凋亡的发展。Leaw,B等人；《线粒体、生物能学和兴奋性毒性：围产期脑损伤的新治疗靶点(Mitochondria,Bioenergetics and Excitotoxicity:New Therapeutic Targets inPerinatal Brain Injury)》；《细胞神经科学前沿(Front.Cell.Neurosci.)》11:199doi:10.3389/fncel.2017.00199。因此，如本文公开的肽治疗可以用于减轻化学毒性、缺氧或缺血事件后的线粒体功能障碍，从而改善此类事件后的神经元存活和功能。
神经退行性疾病的治疗
包含但不限于包含阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)的神经退行性疾病的特征在于中枢神经系统(CNS)的功能和结构的进行性退化。线粒体功能受损被认为在神经退行性疾病的发病机制和/或进展中起重要作用。由于其高能量需求，CNS的神经元特别容易因线粒体功能障碍而损伤和死亡。此外，线粒体电子传递链(ETC)复合物与至少一些类型的神经退行性疾病中的错误折叠蛋白聚集有关联。参见Golpich,M等人，《神经退行性疾病中的线粒体功能障碍和生物发生：发病机制和治疗(Mitochondrial Dysfunction and Biogenesis in Neurodegenerative diseases:Pathogenesis and Treatment)》，《CNS神经科学与治疗学(CNS Neuroscience&Therapeutics)》，23(2017)5–22。因此，如本文公开的肽治疗可以有效地治疗和减轻这种神经退行性疾病的严重程度/进展。
周围神经病的治疗
本文公开的肽治疗可以用于治疗各种类型的周围神经病和周围神经疼痛，如由某些癌症治疗(例如，顺铂施用)和糖尿病神经病导致的周围神经损伤。周围神经系统的神经元及相关联的远端轴突高度地依赖于能量。如糖尿病的病状可以干扰葡萄糖和脂质能量代谢，导致周围神经中的线粒体(Mt)功能障碍和能量稳态受损，并且在长期内，导致神经元和轴突的变性和氧化损伤。
一种被认为与糖尿病周围神经病变(DPN)的病因有关的特定途径是能量感应途径，其被称为烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD+)-依赖性去乙酰化酶1(SIRT1)/过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ辅激活因子α(PGC-1α)/Mt转录因子A(TFAM或mtTFA)信号传导途径。Chandrasekaran,K等人；《线粒体在糖尿病周围神经病变中的作用：影响NAD+依赖性SIRT1–PGC-1α–TFAM途径(Role of mitochondria in diabetic peripheral neuropathy:Influencing the NAD+-dependent SIRT1–PGC-1α–TFAM pathway)》；《国际神经生物学评论(Int Rev Neurobiol.)》，2019；145:177–209.doi:10.1016/bs.irn.2019.04.002。
化疗诱导的周围神经病变可能是癌症治疗的痛苦的副作用。线粒体功能障碍和氧化应激已经被鉴定为化疗诱导的周围神经病变的发展中的因素。Cheng,X等人，《化疗诱导的周围神经毒性及补充和替代药物：进展和前景(Chemotherapy-induced peripheralneurotoxicity and complementary and alternative medicines:Progress andperspective)》；《药理学前沿(Frontiers in Pharmacology)》，2015年10月23日；https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00234。
基于上述数据，本文所述的肽治疗可以用于治疗周围神经病和周围神经疼痛。
皮肤病学病症的治疗
原发性线粒体病症有时可能导致皮肤表现(例如，皮疹、色素沉着异常、手足发绀)，并且原发性皮肤病症有时可能与线粒体功能障碍有关。许多皮肤病症(例如，瘙痒、特应性皮炎、银屑病)可以受益于如本文所述的改善线粒体功能的治疗。线粒体功能障碍的特征一直是皮肤病的常态而非例外。Feichtinger,R.G等人；《线粒体功能障碍：皮肤病中被忽视的组成部分(Mitochondrial dysfunction:a neglected component of skindiseases)》；《实验皮肤病学(Experimental Dermatology)》，第23卷，第9期，2014年9月(607-614)；https://doi.org/10.1111/exd.12484
基于上述数据，本文所述的肽治疗可以用于治疗多种皮肤病症，包含例如瘙痒、特应性皮炎和银屑病。
除了利舒尼布外的有效肽
本临时专利申请中提及的效果和作用机制不一定限于利舒尼布。其它肽(包含在上述并入的专利和申请中描述的那些)被包含在本公开中。例如，美国专利申请公开第2019/0062371号中描述的肽可以合理地预期也表现出本文所述的效果和/或作用机制。被认为表现出一些或所有这些效果或机制的其它肽的具体实例包含，但不一定限于，包括由具有下式的氨基酸序列组成或包括该氨基酸序列的肽:
Y-X-Z
其中：Y＝R、H、K、Cys(酸)、G或D；
X＝G、A、Cys(酸)、R、G、D或E；和
Z＝Cys(酸)、G、C、R、D、N或E。
这类肽可以包括氨基酸序列或由氨基酸序列组成；R-G-Cys(酸)、R-R-Cys、R-Cys酸)-G、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、R-G-D、R-G-Cys(酸)。H-G-Cys(酸)、R-G-N、D-G-R、R-D-G、R-A-E、K-G-D、R-G–Cys(酸)-G-G-G-D-G、环-{R-G-Cys(酸)-F-N-Me-V}、R-A-Cys(酸)、R-G-C、K-G-D、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、环-{R-G-D-D-F-NMe-V}、H–G-Cys(酸)及其盐。可能的盐包含但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA)和盐酸盐。
此外，被认为表现出一些或所有这些作用或机制的其它肽包含但不一定限于由线性或环状形式的甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸-COOH组成或包括包括线性或环状形式的甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸-COOH的肽，或具有下式的肽：
Xl-R-G-半胱氨酸-X
其中：X和Xl选自：Phe-Val-Ala、-Phe-Leu-Ala、-Phe-Val-Gly、-Phe-Leu-Gly、-Phe-Pro-Gly、-Phe-Pro-Ala、-Phe-Val；或者选自Arg、Gly、半胱氨酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、Thr和盐，以及其任何D-异构体和L-异构体的任何组合。
应当理解，尽管上文已经参照本发明的某些实例或实施例描述了本发明，但是在不脱离本发明的预期精神和范围的情况下，可以对那些描述的实例和实施例进行各种添加、删除、变更和修改。例如，一个实施例或实例的任何元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、零件或部分可以并入到另一实施例或实例中或与另一实施例或实例一起使用，除非另有说明或者除非这样做会使该实施例或实例不适合其预期用途。而且，在以特定顺序描述或列出方法或过程的步骤的情况下，这些步骤的顺序可以改变，除非另有说明，或者除非这样做会使该方法或过程不适合其预期目的。此外，本文描述的任何发明或实例的元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、零件或部分可任选地存在或在没有或基本上没有任何其它元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、零件或部分的情况下使用，除非另有说明。所有合理的添加、删除、修改和变更都被认为是所描述的实例和实施例的等同物，并且将被包含在所附权利要求的范围内。
Claims (20)
1.一种用于改善有需要的人或动物受试者的线粒体生物能学的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肽的步骤，所述肽引起线粒体生物能学的改善。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有引起线粒体生物能学的损伤或由线粒体生物能学的损伤引起的病症，并且其中所述肽的施用逆转或预防引起所述病症或由所述病症引起的线粒体生物能学的损伤的至少一些。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括化学毒性、缺氧或缺血性损伤或由化学毒性、缺氧或缺血性损伤引起。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括代谢应激或由代谢应激引起。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括心力衰竭、肾衰竭和肾病。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括神经退行性疾病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自：阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和其它引起中枢神经系统(CNS)的神经元的功能和/或结构的进行性退化的病症。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括皮肤病学病症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述皮肤病导致或伴随有皮疹、色素沉着异常或手足发绀。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述皮肤病学病症包括：瘙痒、特应性皮炎或银屑病。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括周围神经病或周围神经疼痛。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述周围神经病或周围神经疼痛是以下的原因或由以下引起：线粒体功能障碍、糖尿病、葡萄糖代谢异常、氧化应激或化疗。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症包括心力衰竭或心输出量减少。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肽包括利舒尼布(Risuteganib)。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肽包括线性或环状形式的甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸(酸)-苏氨酰-脯氨酸-COOH。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肽具有下式:
X1-Arg-Gly-半胱氨酸-X
其中X和Xl选自：Phe-Val-Ala、-Phe-Leu-Ala、-Phe-Val-Gly、-Phe-Leu-Gly、
-Phe-Pro-Gly、-Phe-Pro-Ala、-Phe-Val；或者选自Arg、Gly、半胱氨酸、Phe、Val、
Ala、Leu、Pro、Thr和盐，以及其任何D-异构体和L-异构体的任何组合。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肽具有通式：
Y-X-Z
其中：Y＝R、H、K、Cys(酸)、G或D；
X＝G、A、Cys(酸)、R、G、D或E；并且
Z＝Cys(酸)、G、C、R、D、N或E。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肽包括选自以下的氨基酸序列或由选自以下的氨基酸序列组成：R-G-Cys(酸)、R-R-Cys、R-Cys酸)-G、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、R-G-D、R-G-Cys(酸)；H-G-Cys(酸)、R-G-N、D-G-R、R-D-G、R-A-E、K-G-D、R-G–Cys(酸)-G-G-G-D-G、环-{R-G-Cys(酸)-F-N-Me-V}、R-A-Cys(酸)、R-G-C、K-G-D、Cys(酸)-R-G、Cys(酸)-G-R、环-{R-G-D-D-F-NMe-V}、H–G-Cys(酸)及其盐。
19.一种用于改善有需要的人或动物受试者的线粒体生物能学的组合物或药物制剂，所述组合物或药物制剂包括至少一种权利要求13至18中至少一项中定义或列举的肽。
20.一种药物组合物，其包括利舒尼布(Risuteganib)以用于治疗选自以下的病症：化学毒性、缺氧或缺血性损伤、代谢应激、心力衰竭、射血分数降低的慢性心力衰竭、射血分数保持的慢性心力衰竭、Barth综合征、肾病、由于肾动脉狭窄的经皮肾血管造影术导致的肾衰竭、老年人骨骼肌功能受损、原发性肌肉线粒体肌病或神经病、缺血-再灌注损伤、原虫感染、周围神经病、皮肤病学病症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、另一种引起中枢神经系统(CNS)的神经元的功能和/或结构的进行性退化的病症、皮肤病学病症、皮疹、色素异常或手足发绀、瘙痒症、特应性皮炎、银屑病、周围神经病变、周围神经疼痛，或引起、促成线粒体功能障碍、糖尿病、异常葡萄糖代谢、氧化应激或化疗、心力衰竭或心输出量减少或由线粒体功能障碍、糖尿病、异常葡萄糖代谢、氧化应激或化疗、心力衰竭或心输出量减少引起的神经疼痛。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062986361P | 2020-03-06 | 2020-03-06 | |
| US62/986361 | 2020-03-06 | ||
| PCT/US2021/021171 WO2021178864A2 (en) | 2020-03-06 | 2021-03-05 | Treatments for improving or lessening impairment of mitochondrial function |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115605215A true CN115605215A (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=77555308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180019336.0A Pending CN115605215A (zh) | 2020-03-06 | 2021-03-05 | 改善或减轻线粒体功能损伤的治疗 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210275624A1 (zh) |
| EP (1) | EP4114429A2 (zh) |
| JP (1) | JP2023516431A (zh) |
| KR (1) | KR20220151628A (zh) |
| CN (1) | CN115605215A (zh) |
| CA (1) | CA3170752A1 (zh) |
| IL (1) | IL296239A (zh) |
| MX (1) | MX2022011062A (zh) |
| WO (1) | WO2021178864A2 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3586879A1 (en) * | 2009-11-10 | 2020-01-01 | Allegro Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for inhibiting cellular adhesion or directing diagnostic or therapeutic agents to rgd binding sites |
| CA3145870A1 (en) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Hampar L. Karageozian | Peptides for treating non-exudative macular degeneration and other disorders of the eye |
| KR20240060525A (ko) | 2024-04-03 | 2024-05-08 | 한국세라믹기술원 | 산화갈륨 박막 구조물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 포토다이오드 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015953A1 (en) * | 1993-01-04 | 1994-07-21 | The Regents Of The University Of California | Platelet-specific therapeutic compound and method of treating platelet-mobilizing diseases |
| EP2217238B1 (en) * | 2007-11-08 | 2014-03-12 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
| WO2011022056A2 (en) * | 2009-08-18 | 2011-02-24 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | PEPTIDE MODULATORS OF THE δPKC INTERACTION WITH THE D SUBUNIT OF F1FO ATP SYNTHASE/ATPASE AND USES THEREOF |
| EP3586879A1 (en) * | 2009-11-10 | 2020-01-01 | Allegro Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for inhibiting cellular adhesion or directing diagnostic or therapeutic agents to rgd binding sites |
| JP6106159B2 (ja) * | 2011-05-09 | 2017-03-29 | アレグロ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｌｌｅｇｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | Ｒ−ｇ−システイン酸ペプチドを含む医薬組成物 |
| US9877981B2 (en) * | 2012-10-09 | 2018-01-30 | President And Fellows Of Harvard College | NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation |
| CA3020393A1 (en) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Carnot, Llc | Chiral peptides |
| AU2018210241A1 (en) * | 2017-01-19 | 2019-08-22 | Allegro Pharmaceuticals, LLC. | Therapeutic and neuroprotective peptides |
| SG11201912267SA (en) * | 2017-06-19 | 2020-01-30 | Gangadhara Ganapati | Nicotinamide riboside derivatives and their uses |
| US20190062371A1 (en) * | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Allegro Pharmaceuticals, Inc. | Peptide compositions and related methods |
| WO2019221959A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Peyman Gholam A | Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient |
| JP2022512648A (ja) * | 2018-10-09 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 心筋線維化の処置のためのαＶ－インテグリン（ＣＤ５１）阻害剤の使用 |
-
2021
- 2021-03-05 IL IL296239A patent/IL296239A/en unknown
- 2021-03-05 MX MX2022011062A patent/MX2022011062A/es unknown
- 2021-03-05 KR KR1020227032136A patent/KR20220151628A/ko unknown
- 2021-03-05 JP JP2022553111A patent/JP2023516431A/ja active Pending
- 2021-03-05 CN CN202180019336.0A patent/CN115605215A/zh active Pending
- 2021-03-05 WO PCT/US2021/021171 patent/WO2021178864A2/en unknown
- 2021-03-05 CA CA3170752A patent/CA3170752A1/en active Pending
- 2021-03-05 US US17/193,832 patent/US20210275624A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-05 EP EP21764579.5A patent/EP4114429A2/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220151628A (ko) | 2022-11-15 |
| MX2022011062A (es) | 2022-09-21 |
| IL296239A (en) | 2022-11-01 |
| EP4114429A2 (en) | 2023-01-11 |
| WO2021178864A2 (en) | 2021-09-10 |
| JP2023516431A (ja) | 2023-04-19 |
| WO2021178864A3 (en) | 2021-11-04 |
| CA3170752A1 (en) | 2021-09-10 |
| US20210275624A1 (en) | 2021-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115605215A (zh) | 改善或减轻线粒体功能损伤的治疗 | |
| US20200163941A1 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
| US8796302B2 (en) | Methods related to the treatment of neurodegenerative and inflammatory conditions | |
| JP4753683B2 (ja) | 細胞機能を変化させるための方法および組成物 | |
| Zhou et al. | Recombinant human erythropoietin attenuates neuronal apoptosis and cognitive defects via JAK2/STAT3 signaling in experimental endotoxemia | |
| JP2009534467A (ja) | 細胞機能を変化させるための方法および組成物 | |
| US20230381175A1 (en) | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild congnitive impairment, depression, and psychological disorders | |
| CN110177463B (zh) | 2-羟基苄胺在治疗和预防肺动脉高压中的应用 | |
| WO2023035867A1 (zh) | 枸杞糖肽在制备预防和/或治疗肌萎缩侧索硬化的药物中的应用 | |
| JP7296472B2 (ja) | プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害（それらの症状を含む）の治療 | |
| Cao et al. | Mulberrin attenuates 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced Parkinson’s disease by promoting Wnt/β-catenin signaling pathway | |
| WO2022073416A1 (zh) | 微囊藻毒素-rr在用于制备预防或治疗肾纤维化疾病的药物中的应用 | |
| WO2024007684A1 (zh) | 一种新型Nrf2激活剂及用途 | |
| Bao et al. | Transcriptome profiling of the subventricular zone and dentate gyrus in an animal model of Parkinson's disease | |
| CN115919835A (zh) | 原花青素在制备促进中枢神经炎性脱髓鞘再生药物中的应用 | |
| Gao et al. | Administration of miR-195 Inhibitor Enhances Memory Function Through Improving Synaptic Degradation and Mitochondrial Dysfunction of the Hippocampal Neurons in SAMP8 Mice | |
| JP2001139483A (ja) | 薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤 | |
| Fedorov et al. | Preparations based on regulatory peptides—a new class of medicines | |
| US20240132542A1 (en) | Treatments for diseases and disorders that involve oxidative stress | |
| TWI587860B (zh) | 喹啉衍生化合物用於製備Ｔａｕ蛋白病變類疾病之醫藥組成物上之用途 | |
| JP6811983B2 (ja) | 網膜神経節細胞死抑制活性を有する経口用組成物 | |
| JP7255056B2 (ja) | 脳卒中の予防または治療における安定性の高いマンガン型スーパーオキシドディスムターゼの使用 | |
| RU2816583C1 (ru) | Применение пептида формулы met-glu-his-phe-pro-gly-pro для лечения аносмии при covid-19 | |
| WO2023239716A2 (en) | Treatments for diseases and disorders that involve oxidative stress | |
| JP7328696B2 (ja) | 角膜上皮細胞走化促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |