CN1170585C - 神经疾病的治疗剂 - Google Patents

神经疾病的治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1170585C
CN1170585C CNB008150532A CN00815053A CN1170585C CN 1170585 C CN1170585 C CN 1170585C CN B008150532 A CNB008150532 A CN B008150532A CN 00815053 A CN00815053 A CN 00815053A CN 1170585 C CN1170585 C CN 1170585C
Authority
CN
China
Prior art keywords
asn
gly
arg
pro
ser
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008150532A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1384752A (zh
Inventor
ά
西川殷维
平手谦二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Publication of CN1384752A publication Critical patent/CN1384752A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1170585C publication Critical patent/CN1170585C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

神经疾病治疗剂或谷氨酸毒性抑制剂(但抗痴呆剂除外)，它包含以pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽或其药理学上许可的盐为有效成分。

Description

神经疾病的治疗剂
[技术领域]
本发明涉及包含肽或其药理学上许可的盐作为有效成份的神经疾病治疗剂和谷氨酸毒性抑制剂(但不包括抗痴呆剂)。
[技术背景]
活体的生理机能很容易因以谷氨酸为代表的兴奋性神经递质的过量或不适当刺激而受到影响。已知兴奋性神经递质的异常与多种神经疾病密切相关，包括发作、脑缺血、脊髓损伤、头部外伤、分娩前后的缺氧症、心脏分流手术及心脏移植后的脑损伤、以及心脏停止和低血糖症等急性神经疾病。另外，也有报道说与阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌肉萎缩症、脊髓侧索硬化症、与AIDS伴随的痴呆、眼损伤、视网膜病、认知障碍、帕金森病等慢性神经病相关。还有报道与肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、戒除尼古丁后症状、精神分裂症等精神病、癫痫、脑浮肿、慢性疼痛、迟发性运动障碍等相关的。
上述报道见于，例如《医学的进展》，第186卷，第11号，1998年9月12日，787-790页刊载的“调控谷氨酸细胞毒性的内源性保护因子”；《日药理志》，第112号，177-186页(1998)登载的“内源性保护因子对神经元死亡的调控”，以及DN & P8(5)，261-277页，1995年6月登载的“CNS疾病中的谷氨酸”(“Glutamate in CNSDisorders”)。
另一方面，已知有应用pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽及其药理学上许可的盐作为抗痴呆剂发挥改善痴呆患者认知和记忆障碍作用的(特公平8-26069号公报等)。
但是，尚无有关上述肽、以及其结构类似的肽即精氨酸加压素(AVP(1-9))及其脑内活性代谢产物即[pGlu4，Cyt5]AVP(4-9)对谷氨酸毒性抑制作用的报道。
[发明内容]
本发明以提供新型的神经疾病治疗剂和谷氨酸毒性抑制剂(但抗痴呆剂除外)为目的。
本发明者对式pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽、以及该肽药理学上许可的盐的药理作用进行了研究，结果发现该肽和盐显示出良好的谷氨酸毒性抑制作用(对谷氨酸诱发性神经细胞障碍有保护作用)，由此完成了本发明。
因此，本发明涉及神经疾病治疗剂，它包含以下式pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽或其药理学上许可的盐作为有效成分。
本发明还涉及包含以上式所代表的肽或其药理学上许可的盐作为有效成分的谷氨酸毒性抑制剂(但抗痴呆剂除外)。
代表本发明的肽的式子中，各缩写各自代表特定的氨基酸。众所周知，其缩写的意思分别如下所示。各氨基酸的光学构型均为L型，除非有特殊规定。
pGlu：焦谷氨酸
Asn：天冬酰氨
Ser：丝氨酸
Pro：脯氨酸
Arg：精氨酸
Gly：甘氨酸
[本发明的最佳实施方案]
本发明的神经疾病治疗剂或谷氨酸毒性抑制剂的有效成分是上述肽或其药理学上许可的盐，可按照前述特公平8-26069号公报中记载的方法获得。另外，作为上述肽的药理学上许可的盐有诸如醋酸、盐酸、柠檬酸或甲磺酸等的盐，优选醋酸盐。
下述药理实验表明含有以上述肽或其药理学上许可的盐作为有效成分的制剂可作为谷氨酸毒性的抑制剂使用。
也就是说，在测定对谷氨酸诱发神经细胞障碍的作用的体外(イン·ビトロ)药理实验(使用大鼠大脑皮质细胞)中，pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2醋酸盐与加压素代谢物AVP(4-9)比较时，在其1/1000-1/10000浓度时显示出对谷氨酸诱发细胞死亡的抑制效果(后面实施例1)。由此表明，pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2醋酸盐对谷氨酸受体激动剂所引起的过度兴奋作用或神经障碍作用有防御效果。
以上结果表明pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽及其药理学上许可的盐具有对谷氨酸毒性的抑制作用，因此期待它能作为包括诸如发作、脑缺血、脊髓损伤、头部外伤、分娩前后的缺氧症、心脏分流手术及心脏移植后的脑损伤、还有心脏停止和低血糖症等急性神经疾病在内的多种神经疾病的治疗剂。也期待它能作为肌肉萎缩症、脊髓侧索硬化症、眼损伤、视网膜症等慢性神经疾病的治疗剂。还期待它们对肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、戒除尼古丁后症状、精神分裂病等精神病、癫痫、脑浮肿、慢性疼痛、迟发性运动障碍有作为治疗剂的效果。
一般情况下作为本发明的神经疾病治疗剂的有效成分的上述肽及其药理学上许可的盐要非口服(经口)施用(例如静脉或皮下注射，心室内或脊髓腔内施用、经鼻施用、直肠施用)，但根据情况也可口服施用。作为剂型，有例如注射剂、滴鼻剂、栓剂、皮肤施剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂等。当非口服施用性制剂为注射剂时，可应用注射用蒸馏水、生理盐水、林格氏液等进行调整。另外，可添加甘露醇、山梨糖醇等添加剂冷冻干燥作为安瓿剂(アンプル)，使用时溶解。
当本发明的神经疾病活性剂的有效成分-上述肽或其药理学上许可的盐给成人施用时，一般每日0.1ng-1mg。但是，当非口服施用及经鼻施用时优选0.1ng-100μg，而口服施用及直肠内施用时优选为非口服施用剂量的10-1000倍，但施用量要考虑年龄、人种、症状等进行增减。
下面列举实施例对本发明进行更详细的说明。
[实施例1]
对谷氨酸诱发神经细胞障碍的作用(体外实验)
(方法)
在含有1.5mg/ml分散酶的汉克斯氏溶液中培养(37℃)出生后0日龄大鼠的大脑皮质，其后分离出细胞。将神经细胞接种到L-聚赖氨酸包被的反应用平皿中，约4×104细胞/cm2，添加胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(20μM)，培养4天。使用神经细丝抗体通过间接荧光法进行神经细胞的鉴定。用汉克斯氏溶液洗涤所培养细胞，在大气中培养(30分钟，37℃)后，用含谷氨酸的汉克斯氏溶液培养10分钟。然后洗净，再培养1小时。培养结束前15分钟添加プロビジウムヨ一ド(Propidium Iodide)(4.6μg/ml)。培养结束后用PBS(含氯化钠的磷酸盐缓冲溶液)洗涤，用荧光显微镜观察。在谷氨酸处置前将pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐和AVP(4-9)加到4天培养液中。
(结果)
pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐(应用4天)在浓度为0.1和1nM任一情况下均对谷氨酸(1mM)所诱发的细胞死亡有保护作用。另外，pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐的谷氨酸毒性抑制效果因作为V1受体拮抗剂公知的[Pmp1，Tyr(Me)2]AVP(0.1和1nM)的作用而减弱。另一方面，加压素代谢物的AVP(4-9)在浓度为1μM和10μM时抑制谷氨酸诱发细胞死亡。
由上述实验结果可知与AVP(4-9)相比，pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐在其1/1000-1/10000的浓度下即可显示出对谷氨酸诱发细胞死亡的抑制效果。
[实施例2]制剂例：注射剂
将1mg pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐、750mg氯化钠、150mg柠檬酸和370mg柠檬酸钠溶解到100ml注射用蒸馏水中。过滤灭菌后，装到1ml的安瓿中，熔化封闭，制备成本发明的神经疾病治疗剂所用的注射剂。
[实施例3]制剂例：冷冻干燥制剂(冻结注射剂)
将1mg pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐、2.5g D-甘露醇和500mg氯化钠溶解到100ml注射用蒸馏水中。过滤灭菌后，每1ml分装到小瓶中，然后冷冻干燥，制备成本发明的神经疾病冶疗剂所用的冻结注射剂。
[实施例4]毒性试验
按1mg/kg的剂量将pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2·醋酸盐施用给SD系大鼠，皮下施用，未观察到明显改变。
[产业上利用的可能性]
本发明的pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽及该肽药理学上许可的盐在常规的毒性试验中未发现特殊毒性，而显示出良好的神经疾病治疗作用。

Claims (2)

1.下式pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽或其药理学上许可的盐在制备用于治疗神经疾病的药物中的应用，其中所述药物不包括抗痴呆剂、抗焦虑剂和抗抑郁剂。
2.下式pGlu-Asn-Ser-Pro-Arg-Gly-NH2所代表的肽或其药理学上许可的盐在制备用于抑制谷氨酸毒性的药物中的应用，其中所述药物不包括抗痴呆剂。
CNB008150532A 1999-09-09 2000-09-08 神经疾病的治疗剂 Expired - Fee Related CN1170585C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP255159/1999 1999-09-09
JP255159/99 1999-09-09
JP25515999A JP2001072602A (ja) 1999-09-09 1999-09-09 神経疾患治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1384752A CN1384752A (zh) 2002-12-11
CN1170585C true CN1170585C (zh) 2004-10-13

Family

ID=17274893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008150532A Expired - Fee Related CN1170585C (zh) 1999-09-09 2000-09-08 神经疾病的治疗剂

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1210948B8 (zh)
JP (1) JP2001072602A (zh)
KR (1) KR100699737B1 (zh)
CN (1) CN1170585C (zh)
AT (1) ATE360432T1 (zh)
AU (1) AU6876200A (zh)
DE (1) DE60034580T2 (zh)
WO (1) WO2001017545A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4188115B2 (ja) 2003-03-14 2008-11-26 ブラザー工業株式会社 画像形成装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2014590C (en) * 1989-04-15 1999-12-14 Mitsuo Masaki Novel peptides, and antidementia agents containing the same
JPH11171786A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Nippon Chemiphar Co Ltd ペプチドを有効成分として含有する向精神薬

Also Published As

Publication number Publication date
KR100699737B1 (ko) 2007-03-27
DE60034580D1 (de) 2007-06-06
EP1210948A4 (en) 2004-07-28
EP1210948B1 (en) 2007-04-25
EP1210948A1 (en) 2002-06-05
EP1210948B8 (en) 2007-07-04
WO2001017545A1 (fr) 2001-03-15
CN1384752A (zh) 2002-12-11
KR20020041811A (ko) 2002-06-03
DE60034580T2 (de) 2007-12-27
AU6876200A (en) 2001-04-10
ATE360432T1 (de) 2007-05-15
JP2001072602A (ja) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10799552B2 (en) Methods for treating diabetic neurotherapy
US20200354402A1 (en) Peptide compositions and related methods
US9107925B2 (en) Sodium channel blocker for treatment of loss of superficial sensitivity
TW570929B (en) Cyclic adhesion inhibitors
TW201028161A (en) Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections
KR20190120197A (ko) 치료 및 신경보호 펩티드
JP2004026678A (ja) ２型糖尿病治療剤
JP4860096B2 (ja) 鎮痛性ペプチドを含んでなる薬剤組成物
CN110799547B (zh) 用于治疗、改善或预防神经系统相关病症的化合物及其用途
CN113735938A (zh) 一种神经保护多肽化合物及其应用
CN1170585C (zh) 神经疾病的治疗剂
TWI791440B (zh) Dsg2-衍生肽
JP4232866B2 (ja) 細胞障害抑制剤
JP7002788B2 (ja) ポリペプチドの薬学的に許容される塩およびその使用
KR20150014910A (ko) 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물
CN114364691B (zh) 作为纤维化基质积累的抑制剂的肽
US11497793B2 (en) Compositions and methods for treating glioblastoma
EP1552834A1 (en) Neurotrophic factor production promoter
JP2009084211A (ja) 神経細胞賦活組成物
WO2009091645A2 (en) Compositions and methods for treating chondrosarcomas
CA2067170A1 (en) Antiparkinson mao reversible inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041013