CN114364691B - 作为纤维化基质积累的抑制剂的肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制细胞外基质在器官或组织中过量产生和/或过量累积的肽。本发明的肽具有通式序列Xa‑Leu‑Gln‑Gly‑Xb(SEQ ID NO:1)，其中Xa选自Pro‑Gly、Gly和Ac‑Gly，Xb选自Glu和Glu‑NH2，所述肽能够以线性肽和环肽的形式抑制细胞外基质在器官或组织中的过量产生和过量累积。特别地，本文公开的肽可用于治疗特征在于细胞外基质的过量累积的纤维化疾患，诸如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化和各种类型的癌症，诸如乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。

Description

作为纤维化基质积累的抑制剂的肽
本发明涉及抑制细胞外基质在器官或组织中过量产生和/或过量累积的肽。本发明的肽具有通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，Xb选自Glu和Glu-NH2，所述肽以线性肽和环肽形式均能够抑制细胞外基质在器官或组织中的过量产生和过量累积。特别地，本文公开的肽可用于治疗特征在于细胞外基质的过量累积的纤维化疾患，诸如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化和各种类型的癌症，诸如乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
技术背景
本发明提供了新型肽，其可用于治疗与组织或器官中的过量基质积累相关的疾病。本发明的治疗效果源于减少或防止细胞外基质的过量产生。一种可能性包括但不限于抑制TGFβ(转化生长因子-β)以有效减少TGFβ诱导的细胞外基质沉积的组分。
器官中的细胞通过几种类型的细胞外基质分子(包括胶原和纤连蛋白)的网络结合在一起，所述细胞外基质分子由包括成纤维细胞的各种亚群在内的许多细胞类型产生。在几乎所有类型的疾病中，基质组成或分布都有变化。每当纤维化过程开始时发生的基质组成的变化通过刺激基质产生而直接影响成纤维细胞的功能。这些变化也影响对促纤维化细胞因子的反应以及基质硬度，这增加了成纤维细胞的分化，进一步促进了基质的产生。
TGFβ是参与基质积累的重要分子。其由包括活化的免疫细胞和成纤维细胞在内的多种细胞产生，并能通过刺激免疫反应和增加成纤维细胞的活化以产生基质，从而增强基质的产生。其以无活性形式储存在基质中，需要从基质中释放，这种过程需要称为整联蛋白的细胞受体的作用。一些TGFβ也可通过诸如由细胞产生的所谓基质金属蛋白酶等蛋白质的作用释放，而不涉及整联蛋白。一旦释放，TGFβ与其受体结合并启动信号传导级联。TGFβ的作用有很大的可变性，这取决于可用的浓度和所涉及的细胞类型。TGFβ被认为是纤维化和瘢痕组织的关键介质，并且其也几乎普遍存在于癌症中，表明其参与癌症的生长和进展。TGFβ成纤维作用来自于同时刺激基质蛋白合成、抑制基质降解和更新，以及通过调节促进细胞外基质组装的整联蛋白受体增强细胞-基质相互作用。在纤维化疾病中，TGFβ的过量产生导致细胞外基质的过量累积，从而导致组织纤维化并最终导致器官衰竭。与TGFβ过量产生引起的细胞外基质过量累积相关的纤维化疾患为例如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化和各种类型的癌症，诸如乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
此外，调节纤维化的许多主要细胞-细胞和细胞-基质相互作用是由称为整联蛋白的细胞粘附受体介导的，整联蛋白家族似乎是慢性炎症和纤维化的关键调节因子。多种器官的纤维化模型表明，整联蛋白对纤维化过程具有深远的影响，并且它们在不同类型的纤维化(诸如肝、肾和皮肤纤维化)中被上调。除了它们对细胞增殖和存活的直接作用之外，还已表明整联蛋白可以激活潜在的TGFβ。临床前数据表明，整联蛋白靶向可能是有前景的纤维化疾病治疗方法，然而目前对这些干预措施的风险知之甚少。最近，针对抗纤维化疗法的研究已经使用策略来操纵整联蛋白，诸如抗体阻断和小分子抑制剂。
EP 0494264 B1这项专利提供了通过提供抑制转化生长因子β(TGFβ)活性的药剂来治疗或阻止特征在于细胞外基质组分积累的病状进展的方法，所述药剂可以是抗TGFβ抗体或含有4-50个氨基酸的肽的Arg-Gly-Asp(RGD)。可以这样治疗的病状包括各种纤维化疾病、肾小球肾炎、成人呼吸窘迫综合征、肝硬化、纤维化癌、肺纤维化、动脉硬化、心肌梗塞后、心脏纤维化、血管成形术后再狭窄、肾间质纤维化和瘢痕形成。
US 7713924 B2涉及单独地或与降解过量累积的细胞外基质的药剂组合地使用药剂组合来减少和防止细胞外基质过量累积的方法和组合物。可治疗的疾患可以是由细胞外基质过量累积导致的纤维化疾病和瘢痕形成。抑制剂组合物可以包含两种或三种药剂：前一种或两种药剂可以是醛固酮抑制剂、血管紧张素II抑制剂、抗TGFβ抗体、肾素抑制剂、蛋白聚糖类和TGFβ受体的配体，第三种药剂是PAI抑制剂。
本发明的目的是提供可用作药物活性剂、特别是用于治疗与过量基质积累相关的纤维化疾病的新型肽和/或其药学上可接受的盐，以及包含这些肽和/或其药学上可接受的盐中的至少一种作为药物活性成分的组合物。
本发明的目的通过独立权利要求的教导来解决。本发明的其它有利特征、方面和细节根据本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例是显而易见的。
发明内容
本发明提供了可用于治疗与组织或器官中过量基质积累相关的疾患的新型肽。本发明的治疗效果源于减少或防止过量基质的产生和积累。此外，这些肽可能通过TGFβ发挥作用，或者通过与尚未完全表征的细胞表面受体相互作用而直接发挥作用。由于在几种疾病中基质的积累会促成器官功能的退化，我们提出这些新型肽减少了基质积累并因此减少了功能退化。
因此，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽及其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽及其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。SEQ ID NO:2指五肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(GLQGE)。
本发明的另一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽及其药学上可接受的盐(SEQ ID NO:3)，其中Xa是Ac-Gly并且Xb是Glu。本发明的一个更优选的实施方案涉及肽Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)及其药学上可接受的盐(SEQ ID NO:4)，其中Xa是Gly并且Xb是Glu-NH2。本发明的一个更优选的实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
本发明另外一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的又一个实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
在另一方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly并且Xb选自Glu和Glu-NH2。在一个特定方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中的过量累积的纤维化疾患，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。在一个优选方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Ac-Gly并且Xb是Glu(SEQ IDNO:3)，或者Xa是Gly并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。在一个优选方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
在一个更优选的方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
优选地，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
具体实施方案
本发明人已经鉴定了五个氨基酸Gly-Leu-Gln-Gly-Glu或以单字母代码GLQGE表示的序列，其以环状和线性形式均能够减少化学诱导的小鼠肝纤维化模型中的基质积累，并且与现有技术中已知的类似序列相比显示出惊人的更强效果。特别地，本发明人发现N-末端乙酰化形式Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(SEQ ID NO:3)和C-末端酰胺化形式Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2(SEQ ID NO:4)都能够减少化学诱导的小鼠肝纤维化模型中的基质积累(图1和图2)，与对照肽Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(SEQ ID NO:8)、Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2(SEQ ID NO:9)、Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(SEQ ID NO:13)、Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2(SEQ ID NO:14)相比显示出更好效果。已知序列Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(SEQ ID NO:7)和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(SEQ ID NO:12)是结合胶原结合整联蛋白的序列的一部分。
此外，环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(SEQ ID NO:5)与具有相同序列的肽的线性形式(即，具有N末端乙酰化或C末端酰胺化)相比以及也与环状Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(SEQ IDNO:10)和环状Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(SEQ ID NO:15)相比，显示出更好效果。要注意的是，具有脯氨酸的环状形式Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(SEQ ID NO:6)也能够显著减少胶原蛋白的积累，其功效比Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(SEQ ID NO:11)和Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(SEQ ID NO:16)强，但比环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(SEQ ID NO:5)更弱。由于在几种疾病中基质的积累促成器官功能的退化，这些肽可用于治疗与过量基质积累相关的纤维化疾患。潜在的机制可能是由于肽对尚未完全表征的细胞表面受体的直接作用，或者通过影响TGFβ的量或对TGFβ的反应而间接作用产生的，TGFβ代表了参与几种疾病进展的主要分子。其也可能是由于对一种或多种细胞类型的直接作用减少了细胞外基质蛋白的产生而导致的。
因此，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽及其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽及其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的另一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽及其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)。本发明的一个更优选实施方案涉及肽Xa-Leu-Gln-Gly-Xb及其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。本发明的又一个更优选的实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
本发明的另外一个优选实施方案涉及由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
术语“肽”是指由D-或L-氨基酸的单链组成的化合物或由肽键连接的D-和L-氨基酸的混合物。通常，本发明的肽的长度最优选为5至6个氨基酸。
如本文中所用，术语“环肽”是指肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu和对照Gly-Leu-Asn-Gly-Glu、Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu，其中肽的氨基末端通过肽键与肽的羧基末端或具有游离羧基的氨基酸Glu的侧链连接。优选地，肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu中Gly的氨基末端通过肽键与Glu的羧基末端结合，而不与Glu的侧链羧基结合。本文还描述了环肽Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu，以及对照Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu和Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu，其中所述肽的氨基末端通过肽键与该肽的羧基末端或具有游离羧基的氨基酸Glu的侧链连接。优选地，肽Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu中Pro的氨基末端通过肽键与Glu的羧基末端结合，而不与Glu的侧链羧基结合。
在代表选定的本发明特定肽实施方案的式中，氨基和羧基端基团尽管经常没有具体显示，但应理解为它们处于在生理pH值下呈现的形式，除非另有说明。因此，生理pH下的N-末端H+和C-末端O-(即甜菜碱形式)被理解为是存在的，尽管不必在具体实施例或通式中指定和显示。根据标准用法和惯例，在本文所用的肽符号中，分子的左手端是氨基末端，右手端是羧基末端。当然，碱加成盐和酸加成盐(包括在非生理pH值下形成的那些盐在内)也包括在本发明的化合物中。
如本文中所用，术语“氨基酸”包括标准的二十种遗传编码的氨基酸及其相应的“D”型立体异构体(与天然“L”型相比)、ω-氨基酸、其它天然存在的氨基酸、非常规氨基酸(例如，α,α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸等)和化学衍生的氨基酸。当具体列举氨基酸诸如“谷氨酰胺”或“Gln”或“Q”时，除非另有明确说明，否则该术语指L-谷氨酰胺和D-谷氨酰胺两者。然而，天然存在的L型是最优选的。因此，本文公开的肽的L-形式，尤其是Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的L-形式是优选的。其它非常规氨基酸也可以是本发明多肽的合适组分，只要多肽保留了所需的功能特性即可。对于所示的肽，每个编码的氨基酸残基，在适当的情况下，由三个字母的名称表示，对应于常规氨基酸的普通名称。在本发明中，在序列Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(GLOGE)的肽中，常用的非蛋白源性氨基酸羟脯氨酸在使用三字母代码时缩写为Hyp，在使用一字母代码时缩写为“O”。
根据本发明的肽可以通过几种方法合成，包括化学合成。固相合成方法由将一个或多个氨基酸残基或适当保护的氨基酸残基顺序添加到正在生长的肽链上组成。第一氨基酸残基的氨基或羧基被合适的可选择性除去的保护基团保护。不同的、可选择性去除的保护基团用于诸如赖氨酸等含有反应性侧基的氨基酸。使用固相合成法，受保护的或衍生的氨基酸通过其未保护的羧基或氨基连接至惰性固体支持物上。然后选择性除去氨基或羧基的保护基团，将具有适当地保护的互补(氨基或羧基)基团的序列中的下一个氨基酸与固体支持物混合，并反应以与已附接至固体支持物的残基反应形成酰胺键。然后从这个新加入的氨基酸残基中除去氨基或羧基的保护基团，然后加入下一个氨基酸(适当保护的)，依此类推。在所有期望的氨基酸已以正确的序列连接后，依次或同时除去任何剩余的末端和侧基保护基团(和固体支持物)，得到最终期望的肽。然后可使所得的线性肽反应以形成它们相应的环肽。用于环化肽的方法在现有技术中是已知的。
术语“药学上可接受的盐”是指该化合物的无机和有机酸加成盐。如本文中所用，术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其语法变化形式可互换使用，表示该物质能够施用给哺乳动物，而不会产生不良的生理效应，诸如恶心、头晕、胃不适等。能够与肽形成盐的酸包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟基乙磺酸、乙基乙磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸、樟脑磺酸、china acid、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢苯磺酸、苦味酸、己二酸、D-邻甲苯基酒石酸、酒石酸、α-甲苯甲酸、(邻、间、对)-甲苯甲酸、萘胺磺酸和本领域技术人员熟知的其它无机酸或羧酸。优选的是三氟乙酸(TFA)、盐酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等。更优选的是盐酸和三氟乙酸盐。通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以常规方式生成盐来制备盐。
能够与本发明的肽形成盐的合适的碱包括无机碱诸如氢氧化钠等，以及有机碱诸如单-、二-和三-烷基和芳基胺(例如，三乙胺、二异丙胺、甲胺、二甲胺等)和任选地取代的乙醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺等)。
本发明的肽优选已经被纯化以基本上不含污染物。如果在细胞或体外系统中合成时，已经从与之关联的不需要的物质中基本上纯化出一种物质，达到足以使其可用于所需目的的程度，则称该物质为“基本上不含污染物”。
药物组合物
本发明的一个实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ IDNO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。本发明的一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
本发明的另一个优选实施方案提供了药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的无毒盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ IDNO:6)：
所述药物组合物被设计成便于以有效的方式施用本发明的肽。通常，本发明的组合物将具有溶解或分散在药学上可接受的赋形剂中的肽。
合适的载体或赋形剂的实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、糖粉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、塔拉胶、牧豆胶、胡芦巴胶、刺槐豆胶、印度树胶、黄蓍胶、肌醇、糖蜜、麦芽糖糊精、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶、伊莎波尔果壳粘液(mucilage of isapol husks)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇、藻酸盐、明胶、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水、糖浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸诸如Carbopol例如Carbopol941、Carbopol980、Carbopol981，以及胶基诸如PharmagumTM(SPI Pharma Group；New Castle,Del.)等等。通常，本发明的组合物包含约10重量％至约90重量％的媒介物、赋形剂或其组合。
优选地，所述药物组合物包含约0.001重量％至约90重量％，优选约0.01重量％至约75重量％，更优选约0.1重量％至50重量％，还更优选约0.1重量％至10重量％的本发明环肽或其组合，其余由合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂组成。
所述药物组合物可以分别配制成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆、口服剂型、外用制剂、栓剂或无菌注射液的形式，诸如以常规方式雾化的形式。当配制时，其可以使用稀释剂或诸如常用的填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等赋形剂来制备。
在药物组合物中，用于口服施用的固体制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或胶囊。固体制剂还可包含赋形剂。赋形剂可以是例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。另外，固体制剂还可包含润滑剂，诸如硬脂酸镁或滑石。在药物组合物中，用于口服施用的液体制剂可以是最好的混悬剂、溶液、乳液或糖浆。液体制剂可以包括水或液体石蜡。例如，对于赋形剂，液体制剂可以包括湿润剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂。为了肠胃外施用的目的，优选将含有本发明的肽的组合物溶解在蒸馏水中，并且优选将pH调节至约6至8。如果肽以冻干形式提供，可以向溶液中加入乳糖以促进冻干过程。以这种形式，然后将溶液灭菌，装入小瓶并冻干。
用于肠胃外施用的本发明的组合物的有用制剂还包括无菌水性和非水性溶剂、混悬剂和乳液。有用的非水溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油、鱼油和可注射的有机酯。
肽的用途
如本文中所用，“细胞外基质的过量累积”意指细胞外基质组分(包括胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖)在组织中的沉积增加到导致组织或器官功能受损、并最终导致因纤维化疾病所致的器官衰竭的程度。细胞外基质是组装成复杂超结构的蛋白质、蛋白聚糖、糖蛋白和胶原的混合物。
多种纤维化疾患的特征在于细胞外基质的过量累积。此类疾患包括例如、但不限于肾小球肾炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、糖尿病相关的病理，诸如糖尿病性肾病、肾纤维化、肺纤维化、心脏纤维化、心脏瘢痕形成、梗塞后心脏纤维化、肝纤维化疾病、肝纤维化、肝硬化、纤维硬化、骨髓纤维化和如下报告的各种类型的癌症。
还有许多与细胞外基质过量累积相关的医学疾患。此类疾患包括例如、但不限于心肌梗塞后、左心室肥大、肺纤维化、静脉闭塞性疾病、脊髓损伤后、视网膜和青光眼手术后、血管成形术后再狭窄和肾间质纤维化、动静脉移植失败、动脉硬化、过度瘢痕形成诸如瘢瘤性疤痕(keloid scars)、肥厚性瘢痕以及由损伤、烧伤或手术导致的瘢痕。
在肝脏中，几乎所有的疾病都会导致成纤维细胞的活化和基质的产生。然后，这种基质阻止细胞再生并破坏微结构，导致功能退化和肝衰竭特征性的门静脉压增加的症状。在肺部，基质的积累阻止了氧气和二氧化碳的充分交换，导致慢性呼吸衰竭，在最严重的情况下导致窒息。在心脏中，在局部缺血发作后或在心肌病的情况下发生的重塑导致由基质组成的、不能有助于心肌收缩的疤痕的发展，并且在严重的情况下甚至扩张而不是收缩，从而导致心力衰竭。在糖尿病性肾病中，细胞外基质在称为肾小球的功能单位中的积累类似地导致肾功能恶化。
术语“癌症”是指特征在于间变性细胞增殖的各种恶性肿瘤中的任一种，所述细胞倾向于破坏器官功能或侵入周围组织并转移到新的身体部位。在现有技术中已知，癌症进展与细胞外基质组分的过量累积和细胞外基质组成的变化相关联。适用于使用本发明治疗的不同类型癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、胰腺癌或结肠癌、皮肤癌、诸如淋巴瘤和白血病等血细胞癌、诸如多形性胶质母细胞瘤等中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
如本文中所用，特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的优选纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
根据现有技术，已知许多细胞因子参与纤维化过程。TGFβ被认为是纤维化和瘢痕组织的重要介质，并且它也几乎普遍存在于癌症中，表明其参与癌症的生长和进展。TGFβ纤维发生作用是由同时刺激基质蛋白合成、抑制基质降解和更新而引起的。在纤维化疾病中，TGFβ的过量产生导致细胞外基质的过量累积，从而导致组织纤维化并最终导致器官衰竭。与由于TGFβ过量产生而引起的细胞外基质过量累积相关联的纤维化疾患是例如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、各种类型的癌症。
用诸如抗体等剂阻断TGFβ的作用已被证明对不同组织的纤维化有治疗作用，并能阻断TGFβ的过量产生。如本文中所用,“TGFβ的抑制”包括导致细胞外基质积累的过量产生和过量累积的TGFβ产生的抑制，而不管TGFβ活性或过量产生的机制，以及TGFβ活性(例如在引起细胞外基质积累的过量沉积方面)的抑制。这种抑制可以直接引起，例如通过与TGFβ或其受体结合，或者可以间接引起，例如通过抑制导致TGFβ产生的途径，诸如整联蛋白途径。无论抑制的确切机制是什么，抑制都会导致产生TGFβ活性的细胞外基质积累减少。
通过与其它细胞因子相关或与任何细胞因子无关的其它机制减少细胞外基质的产生也是可能的。在寻找新型肽作为高效治疗组织纤维化的治疗剂的尝试中，本发明人比较了具有序列Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(GLOGE)和Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(GLNGE)的肽与具有Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(GLQGE)的肽的活性。GLNGE是包含在R1R2中的短序列，其已被证明减少胶原蛋白的积累；GLOGE是已知为与胶原结合整联蛋白结合的序列的一部分的序列。
肝纤维化的动物模型被广泛用于研究肝纤维化的潜在机制以及各种药物对其进展的影响。肝纤维化是肝脏响应于各种代谢、病毒和毒性刺激的急性或慢性损伤的特征。随着肝星状细胞(HSC)的活化，在纤维发生过程中出现细胞外基质积累蛋白(包括透明质酸、层粘连蛋白和胶原蛋白)的过度沉积。活化的HSC产生转化生长因子TGFβ，其诱导胶原产生，这导致细胞外基质积累，并且它们还上调金属蛋白酶的组织抑制剂。CCl4是一种实验室试剂，其特征在于引起急性肝损伤和肝纤维化的毒性，并且被广泛用于肝脏相关研究。在现有技术中众所周知，腹膜内施用CCl4会诱导肝损伤，并伴随着TGFβ的产生和释放，这又会增强肝胶原I型、III型和IV型mRNA和蛋白质的合成；因此，已经表明TGFβ的体内中和能够减少胶原mRNA。
对CCl4诱导的小鼠肝纤维化进行的实验(实施例2，图1和实施例3，图2)显示序列Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2和Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的线性肽能够抑制胶原沉积。令人惊讶的是，与对照Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(线性GLOGE)和Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(线性GLNGE)的相应乙酰化或酰胺化形式相比，Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2(线性GLQGE-NH2)和Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(线性Ac-GLQGE)的抑制活性更强。
这一发现得到了以下观察结果的支持，即线性序列Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2(线性GLQGE-NH2)高效抑制鼠肝细胞中未受刺激的TGFβ表达(数据未显示)，而两个对照的线性序列：Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2(GLNGE-NH2)和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2(GLOGE-NH2)没有影响。
此外，与线性Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2或Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu相比，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)对化学诱导的小鼠慢性肝损伤中的胶原积累具有更大的抑制作用(图1)。与线性肽相似，环状Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状GLNGE)和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(环状GLOGE)不能抑制胶原积累。
因此，似乎呈线性和环状形式的具有序列Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的肽均比Gly-Leu-Asn-Gly-Glu和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu序列更能够抑制化学诱导的肝损伤中的胶原积累，并且可以用作抑制纤维化进展的治疗剂。
特别是，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu和Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(图2)对胶原积累具有强抑制作用，因此被认为是特别有意义的治疗剂。事实上，由于缺少氨基和羧基末端，环肽相对于线性肽具有抗外肽酶水解的优势，甚至还抗内肽酶，因为其结构比线性肽的柔性更小。特别是，环肽由于其结构刚性而非常适合作为受体激动剂或拮抗剂。此外，与诸如抗体等小分子相比，它们可以更具选择性，而分子的大小可以更小，因此更有优势。环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu还能够减少肺纤维化实验模型中的胶原积累(图4)，证实了这种肽减少基质积累的能力，并表明其对与细胞外基质量增加相关的其它疾病有效。
因此，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。在一个具体实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中的过量累积的纤维化疾患，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。在一个优选实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)。在一个优选实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。在一个优选方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
在一个更优选的方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
本文公开的环肽还能够预防各种类型癌症的生长。事实上，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(HCl盐)能够显著减小小鼠中黑色素瘤肿瘤的大小(图3)。此外，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(Hcl盐)能够减少鼠中乳腺癌的生长(图5)。
本发明的一个优选实施方案提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过度积累的纤维化疾患，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。在一个具体实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。在一个优选实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。在一个优选实施方案中，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)，其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。在一个优选方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。在一个更优选的方面，本发明提供了由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-X组成的肽和/或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
其中所述疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
可以通过多种途径向受试者(诸如哺乳动物，包括大鼠、小鼠、狗、牛、马、猴和人)施用本文公开的肽或药物组合物。
可将本文公开的肽悬浮在生理学上相容的药物载体，诸如生理盐水、磷酸盐缓冲盐水等中，以形成用于向受试者施用的生理学上可接受的水性药物组合物。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠以及乳酸林格氏溶液。如果需要，可以加入其它物质，诸如抗微生物剂。
本文公开的肽的施用方法是治疗剂领域中已知的方法，可以是例如静脉内、腹膜内、肌内、皮内和表皮(包括皮下和皮内)、口服，或涂敷在粘膜表面，例如通过使用气雾剂混悬液的吸入进行的鼻内施用，和通过植入受试者的肌肉或其它组织。还涵盖栓剂和局部制剂。
一般来说，如果需要通过眼、颊、透皮、直肠、鼻吸入或口腔吸入来增加本发明的肽的吸收，可以使用某些渗透促进剂。这些促进剂可以包括诸如EDTA等螯合剂、柠檬酸、胶原的N-酰基衍生物、烯胺类(β-二酮的N-氨基-N-酰基衍生物)。表面活性剂也可用于增强渗透。这些包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯-9-十二烷基醚和聚氧乙烯-20-十六烷基醚。还已知胆汁盐和衍生物能增强肽的渗透，这些包括脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺双氢夫西地酸钠和甘氨二氢夫西地酸钠。可用于本发明组合物的另一类渗透促进剂包括某些脂肪酸及衍生物，诸如油酸、辛酸、癸酸、酰基肉毒碱、酰基胆碱和甘油一酯和甘油二酯。非表面活性剂也可用作渗透促进剂。渗透促进剂可用于含有本发明化合物的溶液中，其中所述化合物和所述渗透促进剂在药学上可接受的无菌溶液中，该溶液可通过例如经鼻施用来进行施用。或者，渗透促进剂可以包含在粉末制剂中，所述粉末制剂可以通过将颗粒物质悬浮在气流中并让患者吸入悬浮的颗粒而作为气雾剂施用。此类粉末制剂可以通过干粉吸入器施用。
因此，本发明的肽化合物可由人健康专家以及兽医施用。
本发明的另一个相关方面是用于施用本发明化合物的方法，该方法与其它疗法诸如针对癌症和用于控制转移瘤的形成的常规药物疗法化学疗法相结合。本发明肽的施用通常在化学疗法之前、期间或之后进行。
术语“治疗有效量”是指线性肽或环肽以及本文公开的药物组合物能够在有需要的受试者中实现治疗效果的量。例如，治疗有效量的环肽或环肽的组合可以是能够防止或减少细胞外基质在易感组织和器官中的过量累积或者一种或多种相关症状的量。
本领域普通技术人员将会认识到，对于本发明的化合物来说，效力以及从而“治疗有效”量可以变化。然而，如本说明书所示，本领域技术人员可以容易地评估本发明的候选肽的效力。可以通过多种方法测量效力，所述方法包括抑制TGFβ产生、胶原积累、抑制细胞粘附至玻连蛋白、纤连蛋白和/或胶原，以及类似的测定。
本发明的肽或药物组合物的治疗有效量通常是这样的量，所述量使得当以生理上可耐受的组合物施用时，足以达到约0.1纳克(ng)/毫升(ml)至约200μg/ml，优选约1ng/ml至约100μg/ml的血浆浓度。每体重的剂量可为10mg/kg至100mg/kg，优选为20mg/kg至80mg/kg，更优选为20mg/kg至60mg/kg，还更优选为20mg/kg至40mg/kg，每天施用一个或多个剂量，持续一天或数天。
本发明的肽或药物组合物的优选剂量方案和施用方式可以根据细胞外基质累积的严重程度和所导致的组织或器官功能损伤、受试者的健康状况、既往病史、年龄、体重、身高、性别和对治疗的反应以及治疗医生的判断而变化。本领域技术人员可以适当选择优选的剂量方案和施用方式。最初，由熟练的从业者在动物模型中使用适当的测试进行安全性和有效性测试，以及在候选治疗制剂的临床试验期间，在人受试者中进行适当的测试，可以容易地确定这些参数。人纤维化疾患的合适动物模型是本领域已知的。
施用后，通过各种方法评估使用本发明的方法的治疗效果，所述方法包括就过量基质积累对肾、肺或肝或其它组织靶标进行活组织检查，以检测积累的细胞外基质的量。组织或器官中不存在细胞外基质的显著过量累积，或细胞外基质的量或扩展减少，都将表明受试者中的期望治疗反应。优选地，使用非侵入性方法来检测治疗反应。例如，可以测量在用治疗性化合物治疗之前和之后血浆样品中的TGFβ活性的变化，并且可以使用活检组织来单独分离患病组织，然后将其用于RNA分离。然后使用逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)测定TGFβ和/或细胞外基质组分(例如胶原)的mRNA转录物。
“施用(Administering)”或“施用(administration)”包括但不限于通过可注射形式(诸如静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径，例如作为用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂或作为可摄入的溶液、胶囊或片剂)递送。
“减少细胞外基质的过量累积”意指防止细胞外基质例如在组织、器官中或在伤口部位的过量累积，防止细胞外基质的进一步沉积并且/或者减少已经存在的过量累积的基质的量，以维持或恢复组织或器官的功能或外观。
此外，根据一个优选实施方案，本发明还提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中的过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平有降低。
根据一个更优选的实施方案，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累被阻止或相对于治疗时存在的水平有降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平有降低。
本发明的另一个优选实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中的过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中的过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ IDNO:3)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平有降低。
本发明的另一个优选实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平有降低，并且其中纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQID NO:4)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平有降低。
本发明的另一个优选实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时的水平降低。
本发明的另一个优选实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中纤维化病症选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时的水平降低。
本发明的另一个优选实施方案涉及用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中纤维化病症选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2，其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly，并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)，并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过量累积的纤维化疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb组成的肽和/或其药学上可接受的盐，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
并且其中细胞外基质在所述组织和/或器官中的积累相对于治疗时存在的水平降低，并且其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
附图说明
图1：含脯氨酸的环肽和酰胺化线性肽对纤维化进程的预防。给小鼠注射CCl4 6周，以诱导肝纤维化。从第32天开始，小鼠以25mg/kg/小鼠/天接受于0.9％NaCl中的所述肽的每天腹膜内注射，持续共10天。经CCl4处理的小鼠也接受0.9％的NaCl。健康对照组(CT)仅接受0.9％NaCl。在两个实验中N＝4/10/8/5/10/8/11/7。在经CCl4处理的小鼠上测试了以下肽：环状Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状PGLQGE)，并与以下两种对照进行比较：环状Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状CT1+P：环状PGLNGE)和环状Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(环状CT2+P：环状PGLOGE)。还测试了线性Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2(线性GLQGE-NH2),并与以下两种对照进行比较：线性Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2(线性CT1-NH2:线性GLNGE-NH2)和线性Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2(线性CT2-NH2：线性GLOGE-NH2)。*p<0.05。通过t检验进行评估。数据表示为平均值±SEM。
图2：环肽和乙酰化线性肽对纤维化进程的预防。给小鼠注射CCl46周，以诱导肝纤维化。从第32天开始，小鼠以25mg/kg/小鼠/天接受于0.9％NaCl中的所述肽的每天腹膜内注射，持续共10天。经CCl4处理的小鼠也接受0.9％的NaCl。健康对照组(CT)仅接受0.9％NaCl。在两个实验中N＝5/18/9/9/6/5/4/4。在经CCl4处理的小鼠上测试了以下肽：环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE),并与以下两种对照进行比较：环状Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状CT1：环状GLNGE)和环状Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(环状CT2：环状GLOGE)。还测试了线性Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(线性Ac-GLQGE),并与以下两种对照进行比较：线性Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(线性Ac-CT1：线性Ac-GLNGE)和线性Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(线性Ac-CT2：线性Ac-GLOGE)。*p<0.05,**p<0.005。通过t检验进行评估。数据表示为平均值±SEM。
图3：通过盐酸盐形式的环状GLQGE(环状GLQGE盐酸盐)预防癌症生长。给小鼠皮下注射B16黑色素瘤癌细胞。在第7天，皮下注射1mg所述肽或0.9％NaCl。在第12天，对小鼠实施安乐死，取出肿瘤并称重。N＝11/11只小鼠。数据表示为平均值±SEM。
图4：通过环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(乙酸盐)阻止纤维化进展。在第0天，以0.005单位每50μl的剂量使用气管内博莱霉素滴注诱导6周龄雄性C57bl/6小鼠的肺纤维化。从第11天开始，以1mg/小鼠/天(于0.9％NaCl中)的剂量皮下注射环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)，进行共10天。对照组只接受每天注射0.9％的NaCl。在三个实验中，四组中的动物数量为N＝14/10/10/9。测试环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)(乙酸盐)，并与环状Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状GLNGE)(乙酸盐)和环状Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(环状GLOGE)(乙酸盐)进行比较，*p<0.05。通过t检验进行评估。数据表示为平均值±SEM。
图5：盐酸盐形式的环状GLQGE(环状GLQGE盐酸盐)阻止乳腺癌生长。在小鼠中胫骨内(intratibially)注射来自乳腺癌细胞系MDA-MB-231的细胞。从第30天开始，皮下注射0.1mg/小鼠/天的环Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE盐酸盐)(进行10天)或0.9％NaCl。在第40天，通过生物发光成像评估肿瘤的尺寸(通过使用“IVIS Lumina Ii”成像系统在注射D-萤光素(150mg/kg)后5分钟检测光子信号来进行生物发光成像。使用软件“LivingImage”分析所得的图像)。RLU＝相对光单位。在两个实验中，每组中动物的数量为N＝14/7只小鼠。*如经t检验所评估的，p<0.05。数据表示为平均值±SEM。
提供以下实施例来说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该理解，在下面的实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实施中运行良好的技术，因此可被认为构成了其实施的优选模式。然而，根据本公开，本领域的技术人员应该理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
鉴于此描述，本发明各方面的进一步修改和替代实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，该描述应被解释为仅是说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实现本发明的一般方式。应该理解，本文所示和所述的本发明的形式是作为实施例的实例。各要素和材料可以替代本文示出和描述的那些，各部分和过程可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立使用，所有这些对于受益于本发明描述的本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离如以下权利要求所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本文描述的要素进行改变。
实施例
实施例1:肽合成
将肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(GLQGE)以线性形式合成为Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2(也称为线性GLQGE-NH2)，以及以线性形式合成为乙酸-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(也称为线性Ac-GLQGE)，以及以环状形式合成为环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(也称为环状GLQGE，无C末端酰胺和无N末端乙酸根)。肽Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(也称为环状PGLQGE)仅以环状形式合成。对照肽Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(也称为线性CT1(线性GLNGE))和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu(也称为线性CT2(线性GLOGE))均以具有C-末端酰胺化(GLNGE-NH2和GLOGE-NH2)和N-末端乙酰化(Ac-GLNGE和Ac-GLOGE)的线性形式合成，也可以以有和无脯氨酸的环状形式(环状GLNGE或环状PGLNGE以及环状GLOGE或环状PGLOGE)合成。表1列出了本申请中使用的所有肽的名称。
在Rink amide树脂(Merck KGaA)上使用标准Fmoc(N-(9-芴基)甲氧基羰基)化学在ABI 433肽合成仪(Life Technologies)上合成线性肽。肽纯化通过RP-HPLC进行。肽的纯度和身份通过RP-HPLC和ESI-TOF质谱法进行验证。合成了环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu，其中Glu直接与Gly结合(头对尾环化)并且除去H2O或在脯氨酸存在的情况下。在TCP树脂(Intavis Bioanalytical Instruments Ag)上将环中具有脯氨酸的环肽合成为完全受保护的肽，并使用丙基膦酸酐进行环化。使用液相合成法合成不含脯氨酸的环肽。所有基团都被保护基团保护，只留下N-末端氨基和C-末端羧基。在液相中形成环后，除去保护基团。在这种情况下，不使用TCP树脂和丙基膦酸酐。
表1报告了用于本发明的肽和序列表中相应的SEQ ID NO。
表1
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线性GLQGE(Gly-Leu-Gln-Gly-Glu)
线性Ac-GLQGE(Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu)
线性GLQGE-NH2(Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2)
环状GLQGE
/>
环状PGLQGE
线性CT1(Gly-Leu-Asn-Gly-Glu)
线性CT1-NH2(Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2)
线性Ac-CT1(Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu)
环状CT1(Gly-Leu-Asn-Gly-Glu)
环状CT1+P(Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu)
线性CT2(Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu)
线性CT2-NH2(Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2)
线性Ac-CT2(Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu)
环状CT2(Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu)
环状CT2+P(Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu)
实施例2:具有脯氨酸的环肽和酰胺化线性肽对化学诱导的小鼠肝纤维化的作用。
给小鼠注射CCl4 6周，以诱导肝纤维化。从第32天开始，小鼠每天以25mg/kg/小鼠/天(于0.9％NaCl中稀释的)的最终剂量接受肽的腹膜内注射，进行共10天。在这些实验中，测试了下列肽：环肽Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu、环肽Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu、环肽Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu、线性肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu-NH2、线性肽Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2、线性肽Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2。
结果显示，利用CCl4的处理在肝脏中显著诱导了胶原蛋白的产生(基质积累的标志)，并且环肽Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu能够显著减少胶原蛋白的积累。线性肽GLQGE-NH2也能够显著减少CCl4诱导的胶原积累。相反，对照肽的环状形式(具有Pro：Pro-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu或Pro-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu)或对照肽Gly-Leu-Asn-Gly-Glu-NH2和Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu-NH2均不能减少肝脏中的胶原量。因此，线性和环状形式的具有序列Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的肽能够抑制细胞外基质的过量累积，并可用于阻止纤维化进展(图1)。
实施例3: 环肽(不含脯氨酸)和乙酰化线性肽对化学诱导的小鼠肝纤维化的作 用。
给小鼠注射CCl4 6周，以诱导肝纤维化。从第32天开始，小鼠每天以25mg/kg/小鼠/天(于0.9％NaCl中稀释的)的最终剂量接受肽的腹膜内注射，进行共10天。在这些实验中，测试了以下肽：环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu、环肽Gly-Leu-Asn-Gly-Glu、环肽Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu、线性肽Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu、线性肽Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu、线性肽Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu。
结果显示，利用CCl4的处理在肝脏中显著诱导胶原产生(基质积累的标志)，并且环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu能够显著减少胶原的积累。此外，线性肽Ac-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu能够显著减少CCl4诱导的胶原积累。相反，肽Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu和Ac-Gly-Leu-Hyp-Gly-Glu的环状形式和线性形式都不能减少肝脏中的胶原量。因此，线性和环状形式的具有序列Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的肽能够抑制细胞外基质的过量累积，并可用于防止纤维化进展。
此外，与具有脯氨酸Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Glu的环肽相比，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu在减少胶原积累方面也更高效(比较图1和2的Y轴上的值，差异具有统计学意义，p<0.001)。
实施例4: 环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)的盐酸盐对小鼠癌症的作用。
测试了盐酸盐形式的环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)在小鼠黑色素瘤模型中预防癌症生长的能力。将B16黑色素瘤癌细胞(106个细胞)皮下注射到小鼠。在第7天，皮下注射1mg环状GLQGE肽或0.9％NaCl(对照小鼠)。在第12天，对小鼠实施安乐死，取出肿瘤并称重。N＝11/11只小鼠。结果在图3中显示为平均值±SEM。对对照组和治疗组小鼠的肿瘤重量的分析表明，与对照组小鼠相比，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(盐酸盐)能够使癌症的尺寸显著减小约72％。因此，环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu代表了用于治疗癌症的有前景的治疗药物。
实施例5: 乙酸盐形式的环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)对化学诱导的小鼠肺纤维化的作用。
测试了环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE乙酸盐)预防小鼠肺纤维化的能力。在第0天，以50μl 0.9％NaCl中0.005单位的剂量使用气管内博来霉素滴注来在6周龄雄性C57bl/6小鼠中诱导肺纤维化。从第11天开始，以1mg/小鼠/天的剂量皮下注射环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)或对照环状Ac-Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状GLNGE)或对照环状Gly-Hyp-Asn-Gly-Glu(环状GLQGE)(三者均为乙酸盐形式)，进行10天。结果显示，与单独接受博来霉素(p<0.05)的小鼠或接受对照肽环状Gly-Leu-Asn-Gly-Glu(环状GLNGE乙酸盐)或环状Gly-Hyp-Asn-Gly-Glu(环状GLQGE乙酸盐)的小鼠相比，施用环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(乙酸盐)显著减少了肺中胶原的总量(图4)。
实施例6: 环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(盐酸盐)对小鼠乳腺癌模型的作用。
测试了环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE)的盐酸盐预防小鼠乳腺癌的能力。通过在CD1裸鼠中胫骨内注射来自乳腺癌细胞系MDA-MB-231的细胞来诱导转移性乳腺癌的骨损伤。从第30天开始，每天皮下注射0.1mg环肽Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(环状GLQGE盐酸盐)或0.9％NaCl，进行10天。在第40天，通过生物发光成像评估肿瘤的尺寸(通过使用“IVISLumina II”成像系统在注射D-萤光素(150mg/kg)后5分钟检测光子信号来进行生物发光成像。使用软件“Living Image”分析所得的图像)。在两个实验中，对照组和治疗组中的动物数量为N＝14/7只小鼠。结果显示，与接受0.9％NaCl的小鼠相比，施用环状Gly-Leu-Gln-Gly-Glu(盐酸盐)显著(p<0.05)减小了肿瘤的尺寸(图5)。
序列表
<110> Max-Planck-Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften e.V.
<120> 作为纤维化基质积累的抑制剂的肽
<130> GAR-P04189WO
<160> 16
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> NON_STD
<222> 1
<223> 第1位的Xaa是Pro-Gly, Gly或Ac-Gly
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> NON_STD
<222> 5
<223> 第5位的Xaa是Glu 或 Glu-NH2
<400> 1
Xaa Leu Gln Gly Xaa
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人工的
<400> 2
Gly Leu Gln Gly Glu
1 5
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> N-末端乙酰化
<220>
<223> 人工的
<400> 3
Gly Leu Gln Gly Glu
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> C-末端酰胺化
<400> 4
Gly Leu Gln Gly Glu
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 位点
<222> 1..5
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<400> 5
Gly Leu Gln Gly Glu
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 位点
<222> 1..6
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<400> 6
Pro Gly Leu Gln Gly Glu
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人工的
<400> 7
Gly Leu Asn Gly Glu
1 5
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> N-末端乙酰化
<220>
<223> 人工的
<400> 8
Gly Leu Asn Gly Glu
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> C-末端酰胺化
<400> 9
Gly Leu Asn Gly Glu
1 5
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 位点
<222> 1..5
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<400> 10
Gly Leu Asn Gly Glu
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 位点
<222> 1..6
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<400> 11
Pro Gly Leu Asn Gly Glu
1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> 第3位的Xaa是羟脯氨酸
<400> 12
Gly Leu Xaa Gly Glu
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> N-末端乙酰化
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> 第3位的Xaa是羟脯氨酸
<400> 13
Gly Leu Xaa Gly Glu
1 5
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> 第3位的Xaa是羟脯氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> 5
<223> C-末端酰胺化
<400> 14
Gly Leu Xaa Gly Glu
1 5
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 位点
<222> 1..5
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> 第3位的Xaa是羟脯氨酸
<400> 15
Gly Leu Xaa Gly Glu
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> SITE
<222> 1..6
<223> 氨基末端和羧基末端之间的肽键
<220>
<223> 人工的
<220>
<221> NON_STD
<222> 3
<223> 第4位的Xaa是羟脯氨酸
<400> 16
Pro Gly Leu Xaa Gly Glu
1 5

Claims (15)

1.肽或其药学上可接受的盐，所述肽由通式序列Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)组成，其中Xa选自Pro-Gly、Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。
2.根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。
3.根据权利要求1或2所述的肽或其药学上可接受的盐，其中Xa是Ac-Gly并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，或者Xa是Gly并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。
4.根据权利要求1或2所述的肽或其药学上可接受的盐，其中Xa是Gly，Xb是Glu，并且Glu与Gly结合形成环肽(SEQ ID NO:5)：
5.根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，其中Xa是Pro-Gly，Xb是Glu，并且Pro与Glu结合形成环肽(SEQ ID NO:6)：
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的肽或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的媒介物、赋形剂和/或稀释剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中Xa选自Gly和Ac-Gly，并且Xb选自Glu和Glu-NH2。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中Xa是Ac-Gly并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，或者Xa是Gly并且Xb是Glu-NH2(SEQ ID NO:4)。
9.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述肽是
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述肽是
11.根据权利要求1至5中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特征在于细胞外基质在组织和/或器官中过度积累的纤维化疾患的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述纤维化疾患选自肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、慢性呼吸衰竭、心脏纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、骨髓纤维化、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、血细胞癌、中枢神经系统癌症、纤维肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述肽是Xa-Leu-Gln-Gly-Xb(SEQ ID NO:1)，其中Xa是Ac-Gly并且Xb是Glu(SEQ ID NO:3)，或者Xa是Gly并且Xb是Glu-NH2(SEQ IDNO:4)。
14.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述肽是
15.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述肽是
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