JP4686780B2 - 細胞死抑制活性強化タンパク質fnkを用いた脱毛の防止 - Google Patents
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Description
脱毛は、壮年性脱毛症と円形脱毛症の2つのタイプに大きく分けることができる。壮年性脱毛症では、遺伝的背景と男性ホルモンの作用によるというのは知られていたが、ここ数年の研究から男性ホルモンによって産生が高められたTGFβIIがカスパーゼに働きかけ毛母細胞をアポトーシスに至らし、毛母細胞の細胞死が早期退行期開始を促し脱毛へとつながることがわかってきた(非特許文献1参照)。
また、細胞死に起因する脱毛は、抗癌剤の投与による副作用として起こることが知られている。多くの抗癌剤は、細胞分裂を行って増殖している細胞を攻撃する。このため、毛母細胞のような細胞増殖が盛んに起こっている細胞も攻撃され、副作用として脱毛症を引き起こす。
細胞死を抑制することによって脱毛を防止することに関しては、従来より数多くの物質が提案されており、その多くは低分子化合物、アミノ酸等であった(特許文献1〜3等を参照)。これらは、アポトーシス抑制作用をもつ遺伝子の発現を増加させたり、アポトーシスを伝達するシグナルの一つであるカスパーゼ阻害剤を用いるという間接的なもので、その効果は必ずしも満足できるものではなかった。従って、より効果的な脱毛防止剤が望まれているのが現状である。
上記のように、細胞死が脱毛の一因であることは示唆されていたが、脱毛には様々な複雑なプロセスが関与している可能性もあり、実際に細胞死の抑制が脱毛を抑制するかを予測することは困難であった。
発明者らは、細胞死抑制活性強化タンパク質であるFNKによる毛母細胞の細胞死の抑制が脱毛防止に寄与するか否かについて鋭意検討を行った。
FNKは、アポトーシス抑制タンパク質であるBcl−xLを改変してその活性を強化したタンパク質であり、従来用いられてきたアポトーシス抑制タンパク質では得られない程の優れた効果が得られる。また、FNKは、アポトーシスのみでなく、ネクローシスも含めた細胞死を抑制する(Zonal necrosis prevented by transduction of the artificial anti−death FNK protein.Asoh,S.et al.,Cell Death Differ.2005,in press.)。従って、FNKが抑制する細胞死はアポトーシスに限定されない。FNKの改変元となったBcl−xLは様々な生物種に存在するが、その配列は非常によく似ている。本件では、ヒトとラット由来のFNKを用いたが、いずれも細胞死抑制効果を有していることがわかり、その他の生物種由来のFNKでも同じような効果が予想される。従って、FNKを作製するにあたって、その改変元となるBcl−xLの生物種は限定されない。
通常、タンパク質は細胞膜を通過できない。従って、細胞外からFNKを投与するためには、細胞膜を通過させるための手段が必要となる。タンパク質医薬の場合、その分子量が大きいこともあり如何にしてタンパク質を標的部位に送達するかは大きな問題である。特に生体組織は複雑な構造を有しており、たとえタンパク質医薬が細胞で効果があることが示唆されていたとしても、生体組織に対して効果があるかどうかは予測不可能である。本発明者らは、FNKのN末端側にPTD(細胞膜通過ドメイン)を連結させた。本件では、TAT、R9、K2R7とR7G6の4種類をPTDとして用いたが、いずれも細胞死抑制効果を有していることがわかった。従って、このPTDは、細胞膜通過機能を有していればよく、特定の配列に限定されない。さらに、本発明はPTDを連結させたFNKについて投与ルート、剤形も含めて検討を行い、FKNが脱毛抑制に効果があることを見出し本発明を完成させた。
本発明の態様は以下のとおりである。
[1] Bcl−xLタンパク質の第22番目のTyrのPheへの置換、第26番目のGlnのAsnへの置換および165番目のArgのLysへの置換のうちの少なくとも1つの置換を有するFNKタンパク質を有効成分として含む脱毛防止剤。
[2] Bcl−xLタンパク質がヒト由来(配列番号5)、マウス由来(配列番号6)、ラット由来(配列番号7)、ブタ由来(配列番号8)およびイヌ由来(配列番号9)Bcl−xLタンパク質から選択される[1]の脱毛防止剤。
[3] FNKタンパク質のN末端側に細胞膜通過ペプチドが連結している、[1]または[2]の脱毛防止剤。
[4] 細胞膜通過ペプチドが、以下のペプチド(i)〜(xiii)のいずれかから選択される[3]の脱毛防止剤。
(i)6〜12個のアルギニンからなるペプチド、
(ii)6〜12個のリシンからなるペプチド、
(iii)6〜15個のアルギニンおよびリシンからなるペプチド、
(iv)(i)から(iii)のいずれかのペプチドにおいて、数個のアミノ酸がグリシンに置換されたペプチド、
(v)配列番号11で表される(i)のペプチド、
(vi)配列番号13で表される(iii)のペプチド、
(vii)配列番号15で表される(iv)のペプチド、
(viii)配列番号17で表されるペプチド、
(viiii)配列番号18で表されるペプチド、
(x)配列番号19で表されるペプチド、
(xi)配列番号20で表されるペプチド、
(xii)配列番号21で表されるペプチド、ならびに
(xiii)配列番号22で表されるペプチド
[5] 毛母細胞の細胞死に起因する脱毛を防止する[1]〜[4]のいずれかの脱毛防止剤。
[6] 抗癌剤投与に起因する脱毛を防止する[5]の脱毛防止剤。
[7] 皮下投与剤である[1]〜[6]のいずれかの脱毛防止剤。
[8] 皮膚への塗布、散布または噴霧剤である[1]〜[6]のいずれかの脱毛防止剤。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2005−071501号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
図2は、13週齢のマウスにエトポシドを投与した場合の投与後1週間から4週間までの長期的な脱毛の様子を示す写真である。
図3は、FNK投与による投与部位に対する脱毛抑制効果を示す写真である。
図4は、FNK濃度依存的な脱毛抑制効果を示す写真である。
図5は、各生物種由来および各種PTDを連結させたFNKの効果を示す写真である。
図6は、ヒト、マウス、ラット、ブタおよびイヌ由来のBcl−xLタンパク質のアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。
図7は、FNKによる毛母細胞の細胞死抑制効果を示す写真である。
細胞死抑制活性強化タンパク質であるFNKは、がん原遺伝子であるbcl−2遺伝子(Science 226(4678):1097−1099,1984;Proc.Natl.Acad.Sci.USA81(22):7166−7170,1984;Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83(14):5214−5218,1986;Cell47(1):19−28,1986)のホモログからなるbcl−2ファミリーに属するbcl−xL遺伝子(Cell 74(4):597−608,1993)を改変することにより得られる。
FNKは、Bcl−xLタンパク質の第22番目のTyrのPheへの置換、第26番目のGlnのAsnへの置換および165番目のArgのLysへの置換のうちのいずれか1つ、いずれか2つまたは3つのアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する。好ましくは3つが置換されている。FNKをコードする遺伝子は、bcl−xL遺伝子のコード領域において、第22番目のTyrをコードするトリプレットコドン(tac)をPheをコードするコドン(tttまたはttc)に置換する塩基の置換、第26番目のGlnをコードするコドン(cag)をAsnをコードするコドン(aatまたはaac)に置換する塩基の置換および第165番目のArgをコードするコドン(cgg)をLysをコードするコドン(aaaまたはaag)に置換する塩基の置換のうちのいずれか1つ、いずれか2つまたは3つの置換を有するように塩基配列を変異させることにより得られる。FNKタンパク質をコードするDNA配列およびアミノ酸配列の一例として、ラット由来のものをそれぞれ配列番号1および2に、ヒト由来のものをそれぞれ配列番号3および4に示す。
本発明で用いるFNKはいかなる動物種由来のBcl−xLタンパク質を改変したものでもよく、例えばヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ由来のBcl−xLタンパク質が挙げられる。図6にヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ由来のBcl−xLタンパク質のアラインメントを示す。また、ヒト、マウス、ラット、ブタおよびイヌ由来のBcl−xLタンパク質のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号5〜9に示す。図6において、いずれの動物種由来のBcl−xLタンパク質のアミノ酸配列においても、第22番目のアミノ酸はTyrであり、第26番目のアミノ酸はGlnであり、165番目のアミノ酸はArgである。図6に示されている動物種以外の動物種由来のBcl−xLタンパク質においても、これら3箇所のアミノ酸は保存されていると考えられ、本発明のFNKタンパク質は由来動物種を問わず、Bcl−xLタンパク質のアミノ酸配列において、第22番目のTyrのPheへの置換、第26番目のGlnのAsnへの置換および165番目のArgのLysへの置換のうちのいずれか1つ、いずれか2つまたは3つのアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。また、本発明のFNKタンパク質は、各種動物由来のFNKタンパク質が有するアミノ酸配列において、第22番目、第26番目および165番目のアミノ酸以外のアミノ酸の1個または数個のアミノ酸が置換したアミノ酸配列を有するタンパク質であって、FNKタンパク質活性を有するタンパク質、またはFNKタンパク質が有するアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失または付加されたアミノ酸配列を有するタンパク質であって、FNKタンパク質活性を有するタンパク質も包含する。一般に、遺伝子には個体特異的な遺伝的多型が知られている。ヒトのBcl−xLタンパク質においても、FNKタンパク質活性に影響を与えない部位にアミノ酸置換(遺伝的多型)がある場合があり、例えば、配列番号5に表すヒトBcl−xLタンパク質のアミノ酸配列において、第70番目のGlyがAlaに置換されているものが知られている。本発明のFNKタンパク質は、このような個人によるアミノ酸置換であって、FNKタンパク質活性に大きな影響を与えないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列からなるタンパク質をも包含する。
本発明のFNKタンパク質は、本明細書に記載のBcl−xLタンパク質もしくはFNKタンパク質のアミノ酸配列またはbcl−xL遺伝子もしくはFNKタンパク質をコードするDNAの塩基配列情報を基に、得ることができる。例えば、特開2001−120281号公報には、ラット由来のFNKタンパク質について記載されており、該公報の記載に従って本発明のFNKタンパク質を得ることができる。
本発明の脱毛防止剤は、FNKタンパク質を単独で含んでいてもよいが、毛母細胞内の細胞膜を通過し、毛母細胞内へ入って細胞内部で作用し易いように、FNKタンパク質のN末端側に細胞膜通過ドメイン(PTD)を有していることが望ましい。PTDを連結していないFNKタンパク質の場合は、タンパク質を細胞内に導入し得る化合物と混合して用いればよい。
細胞膜通過ドメインはアルギニン、リシンを含む塩基性アミノ酸を主に含む細胞膜通過ペプチドからなり、アミノ酸の光学異性体(D体、L体)に依存しない。細胞膜通過ペプチドとしては種々のものが知られており、本発明においてはいかなる細胞膜通過ペプチドを用いることができる。
細胞膜通過ペプチドとして、6個から12個、好ましくは7個から11個、さらに好ましくは9個または10個のアルギニンのみまたはリシンのみからなるペプチド、5個から15個のアルギニンおよびリシンからなるペプチド、ならびに前記アルギニンのみまたはリシンのみからなるペプチドまたはアルギニンおよびリシンからなるペプチドにおいて、数個、好ましくは1個から8個のアミノ酸がグリシンに置換されたペプチド等が挙げられる。例としてアルギニン9個からなるペプチド(R9、配列番号10および11)、アルギニン7個およびリシン2個からなるペプチド(K2R7、配列番号12および13)、アルギニン7個およびグリシン6個からなるペプチド(R7G6、配列番号14および15)等が挙げられる。これらの細胞膜通過ペプチドを連結するとき、FNKタンパク質のアミノ酸配列の第1番目のメチオニンは残しておいてもよいし、除去してもよい。
また、細胞膜通過ペプチドとして、HIV−1・TATの細胞膜通過ドメイン(protein transduction domain)YGRKKRRQRRR(配列番号16および17)やショウジョウバエのホメオボックスタンパク質アンテナペディアの細胞膜通過ドメインRQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号18)が挙げられる。その他、VP22のC末端(267−300)ペプチドDAATATRGRSAASRPRERPRAPARSASRPRRPVE(配列番号19)、HIV−1/Rev(34−50)ペプチドTRQARRNRRRRWRERQR(配列番号20)、FHV/coat(35−49)ペプチドRRRRNRTRRNRRRVR(配列番号21)、K−FGFのN末端(7−22)の疎水性領域AAVALLPAVLLALLAP(配列番号22)等が挙げられる。
また、FNKタンパク質と細胞膜通過ペプチドの間にスペーサー配列を有していてもよい。スペーサー配列はアミノ酸数個からなりその配列には限定はないが、例えば、1個から5個、好ましくは1個から3個、さらに好ましくは1個のグリシンが挙げられる。
これらの細胞膜通過ペプチドは、それぞれの細胞膜通過ペプチドをコードするDNAをFNKをコードするDNAと連結して融合DNAを作製し、この融合DNAを遺伝子工学の手法により大腸菌等の宿主細胞で発現させることによって、N末端側に細胞膜通過ペプチドを連結したFNKタンパク質を作製することができる。あるいはまた、2価の架橋剤(例えば、EDCやβ−アラニン等を介して、FNKタンパク質と細胞膜通過ペプチドを結合させる方法によって細胞膜通過ペプチドを連結したFNKタンパク質を作製することができる。
細胞膜通過ペプチドを連結したFNKタンパク質として、ヒトFNKタンパク質にK2R7ペプチドを連結させたもの(DNA配列を配列番号23に、アミノ酸配列を配列番号24に示す)、ヒトFNKタンパク質にR7G6ペプチドを連結させたもの(DNA配列を配列番号25に、アミノ酸配列を配列番号26に示す)、ヒトFNKタンパク質にR9ペプチドを連結させたもの(DNA配列を配列番号27に、アミノ酸配列を配列番号28に示す)、ヒトFNKタンパク質に1個のGlyをスペーサーとしてTatの細胞膜通過ドメインを連結させたもの(DNA配列を配列番号29に、アミノ酸配列を配列番号30に示す)およびラットFNKタンパク質に1個のGlyをスペーサーとしてTatの細胞膜通過ドメインを連結させたもの(DNA配列を配列番号31に、アミノ酸配列を配列番号32に示す)等が挙げられる。
本発明のFNKタンパク質またはFNKタンパク質に細胞膜通過ドメインを連結したタンパク質を含む脱毛防止剤は、毛母細胞の細胞死に起因する脱毛症を予防し、または脱毛の進行を防止することができる。このような脱毛症として抗癌剤投与による副作用である脱毛症、壮年性脱毛症、円形脱毛症が挙げられる。抗癌剤投与の副作用としての脱毛症の場合の抗癌剤には限定はないが、CPA、IFO、MTX、ADR、DNR、ブレオマイシン(BLM、ブレオ)、エピルビシン(EPI、ファルモルビシン)、ビンクリスチン(VCR、オンコビン)、ビンデシン(VDS、フィルデシン)、エトポシド(VP−16、ラステット、ベプシド)、ミトキサントロン(MIT、ノバントロン)等の投与による脱毛症が挙げられる。
本発明の脱毛防止剤の剤形は、投与方法によって適宜設定することができる。投与方法に特に制限はなく、直接塗布、散布、注射ないし噴霧または、皮膚(表皮、真皮)、皮下組織等の他の部位を介しての浸透ないし拡散に基づく物理的接触等の、公知の手段を用いることが可能である。好ましくは脱毛が起こっている部位、または起こり得る部分に局所的に投与する。剤形としては、軟膏剤、注射剤、塗布剤、経皮吸収剤、局所徐放剤等が挙げられる。水溶液、乳剤、懸濁液、クリーム、ゲルなどの状態で調製され得る。なお、細胞膜通過ドメイン(タンパク質導入ペプチド)を用いることにより、目的のタンパク質を皮膚表面から真皮および表皮細胞へ導入させることが可能であることが示されている(Park J.et al.,Mol.Cells.,13(2):202−208(2002)(2002年4月30日刊行)。すなわち、TATペプチドまたは9残基のリシンからなるポリリシンをSOD(スーパーオキシドジスムターゼ)に融合させ、マウスの皮膚上に噴霧することにより、TAT−SODおよび9Lys−SODが皮膚の中の表皮および真皮に到達したことが、SOD酵素活性の測定および免疫抗体法による測定により示されている。従って、本発明の細胞膜通過ペプチドが連結したFNKも噴霧剤、塗布剤、軟膏剤等による皮膚への塗布、散布、噴霧等により、皮膚を通して毛母細胞に導入することが可能である。また、FNKは、そのタンパク質精製過程で7M Urea、2%SDS、1mM DTTで処理していながら脱毛防止活性は保持しているので(実施例参照)、一般的にタンパク質が変性すると予想されるような添加物、例えばイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アルコール等を使用することができる。脱毛防止効果を減じない範囲で、必要に応じて、他の公知の成分、例えば、希釈剤、等張化剤、担体、pH安定剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、安定化財、溶解補助剤、粘度調整剤、香料等を加えてもよい。投与量は、投与方法、適用する患者の年齢、体重、脱毛の状態などによって適宜設定することができるが、一般的には1ng〜1mg/日の範囲で、好ましくは0.1〜10μg/日の範囲で投与されることが望ましい。この1回投与量を1日1回あるいは数回に分けて投与する。
抗癌剤投与の副作用である脱毛を防止する場合、本発明の脱毛防止剤は抗癌剤投与の前後どのタイミングで投与してもよい。一例として、抗癌剤投与前、例えば、抗癌剤投与前数時間〜直後の投与が挙げられる。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
細胞死を誘導するための方法として抗癌剤であるエトポシドを用いた。多くの抗癌剤は、細胞分裂を行って増殖している細胞を攻撃する。このため、毛母細胞のような細胞増殖が盛んに起こっている細胞も攻撃され、脱毛症を引き起こす。
モデル動物としては幼少時のラットを使用した。ヒト毛母細胞が常に増殖するのに対し、ラットの場合、成体になると増殖がほとんど停止してしまうため抗癌剤の感受性が落ちてしまう。従って、モデル動物としてヒトと同様に毛母細胞が増殖中である幼少時のラット(13日齢)を用いた。この実験系では、エトポシド投与後5日後から脱毛が始まり、投与後1週間で脱毛のピークに達する(図1)。この脱毛は、ヒトの場合と同様一時的なもので、4週間後には元の状態まで回復する(図2)。なお、幼少時のラットを抗癌剤による脱毛モデルとして使用する方法は、既に用いられている方法である(Davis,S.T.et al.,Science,291,134−137.(2001))。
本実施例には以下の材料を用いた。
実験動物
ラット(Wistar/ST哺乳10日齢を日本エスエルシーより購入。)
抗癌剤
エトポシド(カタログ番号E−1383をシグマより購入。)20mg/mlとなるようにDMSOに溶解して保存溶液を作製した。使用時に生理食塩水にて約40倍に希釈して腹腔内注射に用いた。
FNK
FNK(ラットまたはヒト由来の配列をもつもの)にPTD(細胞膜通過ドメイン)を結合した蛋白質を大腸菌で発現させ精製した。この発現及び精製に関しては、既に報告されている方法を用いて行った(Asoh,S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99,17107−17112.(2002))。生理食塩水にて0〜1000nMに希釈して皮下注射に用いた。
対照投与群は、FNKの溶媒を生理食塩水で希釈したものを用いた。
本実施例は以下の方法で行った。
ラット哺乳10日齢を購入し、親1匹とその子供(通常9〜12匹)を一つのケージに入れ動物舎にて飼育し環境に慣らす。哺乳13日齢にてFNK 0〜1000nMを100μlラット頸部背側に皮下注射にて投与する。その1時間後に、抗癌剤(エトポシド)を3mg/kgとなるように腹腔内注射にて投与する。哺乳21日齢にてFNKを皮下注射した部位の脱毛抑制を判定する。
以下の結果が得られた。
FNK投与で、投与した部位のみに脱毛抑制効果があった(図3、表1)。図3中右の図はFNKを投与した部位を示す図である。
FNK濃度依存的に脱毛抑制効果が見られた(図4)。
対照投与したラットでは顔部と尾部以外の体全体の部分に抗癌剤による脱毛がみられたが、FNKを頸部背側に投与したラットではFNKを投与した部位に脱毛抑制がみられた。FNK濃度が30nM、100nM、300nMと増加するに従ってその効果も増加し、300nMと1000nMでほとんど差がないことから、300nMで十分な効果が得られていることがわかった。
また、この効果がFNKの濃度に依存することからも脱毛抑制効果はFNKの活性であることが裏付けられた。
FNKの脱毛抑制効果は、改変元タンパク質の生物種やPTDの配列に依存しない(図5)。
対照投与したラットでは顔部と尾部以外の体全体の部分に抗癌剤による脱毛がみられたが、FNKを頸部背側に投与したラットではFNKを投与した部位に脱毛抑制がみられた。FNKは、改変元タンパク質がヒト由来のタンパク質(hFNK)、ラット由来のタンパク質(rFNK)いずれも脱毛抑制がみられた。また、PTDは、TAT、R9いずれを用いた場合でも脱毛抑制がみられた。
13日齢のラットにTAT−rFNK 300nM、または、対照(生理食塩水)を100mlラット頸部背側に皮下注射にて投与した。その1時間後に、エトポシド3mg/kg、または、対照(生理食塩水)を腹腔内注射にて投与した。エトポシド投与2日、3日、4日、および8日後に投与部位の皮膚組織を固定し薄切した後、ヘマトキシリン・エオシンにて染色した。結果を図7に示す。図7に示すように、FNKを投与したラットでは毛母細胞の細胞死抑制効果がみられた。
13日齢のラットにエトポシド3mg/kgを投与し、エトポシドの投与3時間前、1時間前、直後、24時間後、48時間後および72時間後にTAT−rFNK 300nMをラット頸部背側に皮下注射にて投与して、脱毛抑制効果を調べた。
表2に示すように、FNK投与1回のみ(実験群7)、1日1回、2日間(実験群4、8)、1日1回、3日間(実験群3、9)、1日1回、4日間(実験群1、2)は、いずれも脱毛防止効果がみられた。しかし、これらの実験群の間で脱毛防止効果の程度に差はみられなかった。
表2の結果より、抗癌剤が細胞に作用する時点でFNKが働くように投与することにより脱毛効果が得られることが示唆された。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
[配列表]
Claims (8)
- Bcl−xLタンパク質の第22番目のTyrのPheへの置換、第26番目のGlnのAsnへの置換および165番目のArgのLysへの置換を有するFNKタンパク質を有効成分として含む脱毛防止剤。
- Bcl−xLタンパク質がヒト由来(配列番号5)、マウス由来(配列番号6)、ラット由来(配列番号7)、ブタ由来(配列番号8)およびイヌ由来(配列番号9)Bcl−xLタンパク質から選択される請求項1記載の脱毛防止剤。
- FNKタンパク質のN末端側に細胞膜通過ペプチドが連結している、請求項1または2に記載の脱毛防止剤。
- 細胞膜通過ペプチドが、以下のペプチド(i)〜(xiii)のいずれかから選択される請求項3記載の脱毛防止剤。
(i)6〜12個のアルギニンからなるペプチド、
(ii)6〜12個のリシンからなるペプチド、
(iii)6〜15個のアルギニンおよびリシンからなるペプチド、
(iv)(i)から(iii)のいずれかのペプチドにおいて、数個のアミノ酸がグリシンに置換されたペプチド、
(v)配列番号11で表される(i)のペプチド、
(vi)配列番号13で表される(iii)のペプチド、
(vii)配列番号15で表される(iv)のペプチド、
(viii)配列番号17で表されるペプチド、
(ix)配列番号18で表されるペプチド、
(x)配列番号19で表されるペプチド、
(xi)配列番号20で表されるペプチド、
(xii)配列番号21で表されるペプチド、ならびに
(xiii)配列番号22で表されるペプチド - 毛母細胞の細胞死に起因する脱毛を防止する請求項1〜4のいずれか1項に記載の脱毛防止剤。
- 抗癌剤投与に起因する脱毛を防止する請求項5記載の脱毛防止剤。
- 皮下投与剤である請求項1〜6のいずれか1項に記載の脱毛防止剤。
- 皮膚への塗布、散布または噴霧剤である請求項1〜6のいずれか1項に記載の脱毛防止剤。
Priority Applications (1)
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