CN110678193A - 治疗和神经保护肽 - Google Patents

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CN110678193A CN201880019428.7A CN201880019428A CN110678193A CN 110678193 A CN110678193 A CN 110678193A CN 201880019428 A CN201880019428 A CN 201880019428A CN 110678193 A CN110678193 A CN 110678193A
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J.Y.朴
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Abstract

非天然肽及其在人或非人动物中引起以下作用的使用方法，例如：神经保护，保护不受或减轻神经损害或损伤，治疗青光眼，治疗年龄相关性黄斑变性或者其它遗传性或获得性视网膜变性，增强视网膜组织修复，通过激活先天免疫细胞来增强视网膜再生疗法，或者治疗遗传性或获得性视网膜变性。

Description

治疗和神经保护肽
相关申请
本申请要求享有于2017年1月19日提交的名称为Neuroprotective Peptides的美国临时专利申请号62/448,300、以及于2017年5月3日提交的名称为Therapeutic Peptides andtheir Mechanisms of Action的美国临时专利申请号62/500,998的优先权，所述两个此类申请的全部公开内容均明确地通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及生物学和医学领域，且更具体地涉及可用于治疗神经损伤，以及通过改善免疫调节功能可用于增强视网膜和神经组织修复以及视网膜和神经再生疗法的神经保护肽，所述神经损伤起因于神经变性或神经性疾病（例如，青光眼、色素性视网膜炎、遗传性或获得性视网膜变性、周围神经病变、神经变性中枢神经系统（CNS）或外周病症）、缺氧伤害（例如，心脏骤停或中风）或机械损伤（例如创伤、脊髓损伤）。
背景
根据37 CFR 1.71（e），本专利文件包含受版权保护的材料，并且本专利文件的所有者保留所有版权。
除创伤性神经损伤和缺氧伤害之外，已知各种疾病引起神经变性或神经性作用。例如，青光眼是视神经病，其引起视盘的凹陷或“杯形”，视网膜神经节细胞的变性以及由此导致视野丧失。由于升高的眼内压（IOP）是青光眼进展的主要危险因素，因此许多治疗策略已旨在降低眼内压。
最近的研究提示，青光眼中发生的神经变性可能起因于与中枢神经系统（CNS）的神经元的创伤性损伤后发生的过程类似的过程。例如，在CNS损伤后，可见某些神经毒性物质的水平在细胞外液中增加。据信这些有毒物质随后引起除由于原发性创伤而发生的机械损伤之外的继发性神经元损伤。能够预防或减弱这些神经毒性物质的作用的药物可以是用于开发以下的候选物：其不仅作为眼神经保护剂，还作为可用于减少对其它神经元组织（包括脑和脊髓）的伤害或创伤后的神经元死亡或损伤的神经保护剂。参见Yoles，E.等人；a2- Adrenoreceptor Agonists Are Neuroprotective in a Rat Model of Optic Nerve Degeneration；Investigative Ophthalmology & Visual Science，第40卷，No. 1，第65-73页（1999年1月），以及Neufeld，A.H.等人；Inhibition of Nitric-Oxide Synthase 2 by Aminoguanidine Provides Neuroprotection of Retinal Ganglion Cells in a Rat Model of Chronic Glaucoma；Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96（1999）。
申请人目前正在开发合成寡肽（Luminate®，Allegro Ophthalmics，LLC），其抑制许多整联蛋白，并且当施用于眼时，可以引起玻璃体溶解、后玻璃体视网膜脱离（PVD）并且可用于治疗眼病症，如湿性黄斑变性（WMD）、糖尿病视网膜病变（PDR）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和玻璃体黄斑牵引（VMT）。如本文所述，申请人已发现该合成寡肽还在视神经变性的大鼠模型中证实神经保护作用，并且如上所述，还可以有效预防或恢复其它类型的神经损伤或变性，例如与创伤性损伤有关的继发性神经元损伤。
概述
根据本发明，提供了用于在人或非人动物受试者中诱导选自以下的作用的方法：神经保护，保护不受或减轻神经损害或损伤，治疗青光眼，治疗年龄相关性黄斑变性或者其它遗传性或获得性视网膜变性，增强视网膜组织修复，通过激活先天免疫细胞来增强视网膜再生疗法，或者治疗遗传性或获得性视网膜变性。此类方法包括给受试者施用引起此类作用的非天然肽，其量有效引起此类作用。
根据本发明，肽可以包含甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸，包括引起此类作用的其任何片段、同类物、衍生物、药学上可接受的盐、水合物、异构体、多聚体、环状形式、线性形式、缀合物、衍生物或其它修饰形式。可用于本发明的方法中的其它非天然肽可以包括于2017年6月19日提交的共同未决的美国临时专利申请号62/521,984中描述的某些化合物，所述美国临时专利申请的全部公开内容明确地通过引用并入本文。
再进一步根据本发明，可以实施该方法，以在受试者中保护不受对视神经和/或视网膜的损伤，减少对视神经和/或视网膜的损伤，或者在对视神经和/或视网膜的损伤后恢复功能，所述受试者患有青光眼、年龄相关性黄斑变性、干性黄斑变性、或者其它遗传性或获得性视网膜变性，如色素性视网膜炎。
再进一步根据本发明，可以实施该方法，以治疗已遭受对脑、脊髓、CNS或外周神经系统的创伤、机械损伤或伤害（例如，缺氧或缺血性伤害）的受试者。
再进一步根据本发明，可以实施该方法，以治疗或恢复在神经或脑损伤事件（例如疾病、损伤或伤害，包括但不限于心脏骤停、中风、缺氧或缺血性伤害、疾病、病症或创伤）之后，大脑或受试者的神经系统的其它部分的减弱的功能。
再进一步根据本发明，可以实施该方法，以保护不受或减少由于神经性或神经变性疾病或病症（无论是眼还是全身的）的神经损伤。
在阅读下文阐述的详细描述和实例后，将理解本发明的再进一步的方面和细节。
附图简述
提供了下述详细描述和实例用于非穷举性地描述本发明的一些但不一定是所有实例或实施方案，并且不应以任何方式限制本发明的范围。
图1是将每个视野中的神经节细胞数目与检查的视野数目进行比较的的柱状图，如下文与对照相比的Luminate处理的实施例1中所述。
图2是将所有视野中的细胞总数目与Luminate处理和对照中的总细胞数目进行比较的柱状图，如下文Luminate处理和对照的实施例1中所述。
图3是比较对照和处理板中的视网膜色素上皮（RPE）细胞计数的柱状图（图例：Cont = 对照（BSS）处理；Lu = Luminate（仅）处理；H2O2 100μM = 过氧化物（仅）处理；LuH2O2 100μM = Luminate，随后为过氧化物处理），如下文实施例2中所述。
图4是比较对照和处理板中的视网膜米勒(Muller)细胞计数的柱状图（图例：Cont= 对照（BSS）处理；Lu = Luminate（仅）处理；KA = 红藻氨酸（仅）处理和KA-Lu 500μM =Luminate，随后为红藻氨酸处理），如下文实施例3中所述。
图5显示了取自用对照或增加剂量的神经毒性剂红藻氨酸处理的大鼠的视网膜组织的组织学显微照片，如下文实施例4中所述。
图6是比较对照和处理板中的视网膜神经元细胞计数的柱状图（图例：Cont = 对照（BSS）处理；Lu = Luminate（仅）处理；KA 100μM = 红藻氨酸（仅）处理和KA-Lu 100μM =Luminate，随后为红藻氨酸处理），如下文实施例5中所述。
详述
下述详细描述及其参考的附图旨在描述本发明的一些但不一定是所有的实例或实施方案。所描述的实施方案在所有方面都被视为仅是说明性的而非限制性的。该详细描述和附图的内容不以任何方式限制本发明的范围。
申请人已研究了包含具有以下化合物1的结构式的非天然肽甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸的化合物（也称为ALG-1001或Luminate®，AllegroOphthalmics，LLC）的安全性和神经保护作用：
。
非天然肽甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸的环状形式在下文显示为化合物2：
Figure 959037DEST_PATH_IMAGE002
。
化合物1和2以及其它相关化合物描述于共同未决的美国专利申请序列号13/467,995和14/696,250中，每个此类申请的全部公开内容明确地通过引用并入本文。
实施例1
眼内压升高的体内眼神经保护大鼠模型
将十（10）周龄的健康Wister大鼠（n = 8）保持在维持在26℃的恒定温度、以及恒定的光-暗循环（分别为14小时和10小时）下的动物饲养所中，其中食物可随意获得。将大鼠随机分成五（5）只动物的Luminate处理组（组A）和三（3）只动物的基础盐溶液（BSS-对照）处理组（组B）。
组A的动物各自接受在右眼中1.28mg/20µL Luminate的单次玻璃体内注射。组B的动物各自接受20µL平衡盐溶液（BSS）的单次玻璃体内注射。组A和组B中的所有动物的左眼未进行注射，并且用作未处理的对照。玻璃体内注射使用连接至1.0cc注射器的30号针，在鼻上象限中的角膜缘后2mm处施用。小心避免对晶状体或视网膜的损伤。
注射施用后二十四（24）小时，通过3.0mL/kg盐酸氯胺酮（2.5mg/mL）、地西泮（2.0mg/mL）和阿托品（0.1mg/mL）的混合物的腹膜内注射，使大鼠麻醉。然后使眼经受外直肌的腹膜结膜脱离，以暴露视神经。然后用丝缝线结扎视神经共60分钟的时间段，在此期间通过使用Plano接触镜的检查，来验证每只结扎的眼的视网膜中不存在血流。在60分钟后去除结扎线，并且使用Plano接触镜在每只预先结扎的眼中验证视网膜的血流的恢复。
在去除结扎线并验证视网膜血流恢复后，将大鼠活着饲养48小时，然后通过引导腹主动脉和下腔静脉和用200mL 10%甲醛灌注来处死。
然后将眼摘除且固定用于组织病理学分析。将来自每只眼的视网膜和视神经的样本脱水且包埋在石蜡中。切下4微米厚的水平切片，并且用苏木精和曙红染色。在光学显微镜检查下，在每只眼的视网膜从锯齿缘到视神经的轴向切面中计数神经节细胞计数。另外，在每个切面中，使用为此目的校准的测量载玻片，数字地计算视网膜总长度中的神经节细胞数目/毫米。
通过距离视神经不超过1mm，在40x的放大倍数下观察载玻片，来执行内丛状层的测量。
对结果进行统计分析。关于每组的结果表示为平均值±标准差，并且通过双因素ANOVA以及曼怀二氏U检验评估组结果之间的统计学显著性。<0.05的概率被视为显著的。
下表1显示了关于五（5）只LUMINATE®处理的眼和三只BSS处理的（对照）眼的神经节细胞数目/视野：
表1
病例1 病例2 病例3 病例4 病例5
视野1 20 5 8 16 14
视野2 17 14 10 16 24
视野3 19 25 21 13 20
视野4 19 16 9 28 16
视野5 16 5 23 24 12
视野6 21 25 29 16 15
视野7 22 37 29 15 16
视野8 19 15 31 25 10
视野9 40 16 41 33 12
视野10 28 7 29 8 19
视野11 13 29 24 17
SUM 234 165 259 218 175
SD 7.268 10.157 10.596 7.454 4.036
对照1 对照2 对照3
视野1 3 5 4
视野2 6 14 2
视野3 3 25 11
视野4 13 16 15
视野5 3 5 10
视野6 0 25 14
视野7 0 37 15
视野8 1 15 8
视野9 3 16 10
视野10 0 7 19
视野11 2 16
SUM 34 165 124
SD 3.754 10.157 5.198
下表2展示了表1中所示数据的双因素ANOVA分析。组A由ALG1001处理的眼组成，且组B由BSS处理的（对照）眼组成：
表2
Figure 66671DEST_PATH_IMAGE003
表3显示了表2中展示的ANOVA分析的表格结果，指示在Luminate处理的眼（组A）和BSS处理的（对照）眼（组B）之间的统计学显著性差异（p<0.0001）。
表3
双因素ANOVA表格结果
分析的表 双因素ANOVA，非RM
双因素ANOVA 普通的
α 0.05
变异源 总变异的% P值 P值概括 是否显著
Figure 461880DEST_PATH_IMAGE004
相互作用 3.810 0.9385 ns 否
行因子 12.37 0.2386 ns 否
列因子 22.62 <0.0001 **** 是
ANOVA表 SS DF MS F（DFn,DFd） P值
相互作用 297.7 10 29.77 F（10,64）=0.4070 P=0.9385
行因子 966.7 10 96.67 F（10,64）=1.321 P=02386
列因子 1767 1 1767 F（10,64）=24.16 P<0.0001
残差 4682 64 73.16
图1是对于Luminate处理和对照，在每个视野中神经节细胞数目相对于检查的视野数目的柱状图，其示出了平均值之间的差异。
表4显示了曼怀二氏U检验的表格结果，其还指示了Luminate处理的眼（组A）和BSS处理的（对照）眼（组B）之间的统计学显著差异（p<0.0001）。
表4
曼怀二氏表格结果
分析的表 数据1
B列 对照
相对于 相对于
A列 病例
曼怀二氏检验
P值 <0.0001
精确值还是近似值
Figure 72990DEST_PATH_IMAGE004
 精确值
P值概括 ****
是否显著不同
Figure 895452DEST_PATH_IMAGE004
（P<0.05）		 是
单尾值还是双尾值
Figure 726267DEST_PATH_IMAGE004
 双尾值
A,B列中的秩总和 2871，870.5
曼怀二氏U 342.5
中值之间的差异
A列的中值 18.00，n=54
B列的中值 9.000，n=32
差异：实际的 -9.000
差异：Hodges-Lehmann -10.00
差异的95.05% CI -13.00至-6.000
精确CI还是近似CI
Figure 925168DEST_PATH_IMAGE004
 精确CI
图2是使用曼怀二氏U检验，比较Luminate处理的眼（组A）和BSS处理的（对照）眼（组B）之间的平均神经节细胞计数/视野的柱状图。
从实施例1的这些数据得出结论，包含有效量的肽甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酸-脯氨酸（Luminate）的制剂的玻璃体内施用在这种IOP升高的大鼠模型中具有显著的神经保护作用。如上文指出的，青光眼诱导的眼中的神经元损伤的这种动物模型中的阳性结果不仅指示作为眼神经保护剂的作用，而且还指示作为神经保护剂的作用，所述神经保护剂可用于减少对其它神经元组织包括脑和脊髓的伤害或创伤后的神经元死亡或损害。
实施例2
Luminate对视网膜色素上皮（RPE）的体外神经保护作用
过氧化氢（H2O2），一种氧化性应激的生理介质，已知在视网膜色素上皮（RPE）细胞中诱导细胞凋亡。
将ARPE-19细胞在补充有10%胎牛血清（FBS）以及50μg/ml链霉素和50μg/ml青霉素的DMEM/F12培养基中，在37℃下在5% CO2环境下温育。为了诱导分化，在补充有1% FBS和抗生素的相同培养基中，将ARP-19细胞在层粘连蛋白包被的transwell中培养2周。然后分离RPE细胞，并且将约150μl-200μl细胞悬浮液的等分试样分配到含有对照培养基的培养皿内。然后在使用前将细胞在37℃下温育24小时。
其后，如下所示制备下述四（4）个分开的神经元细胞皿：
A）对照视网膜RPE细胞；
B）与1.0mg/ml ALG-1001（Luminate）一起温育的视网膜RPE细胞；
C）与100μM过氧化氢一起温育的视网膜RPE细胞；和
D）在暴露于100μM过氧化氢之前，使视网膜RPE细胞与1.0mg/ml ALG-1001（Luminate）一起温育24小时。
暴露后八（8）小时，在Neubaur室中使用台盼蓝排除测定测量细胞数目。图3是比较板A、B、C和D中的RPE细胞计数的柱状图。实施例2的这些数据显示过氧化氢对RPE细胞有毒，如通过单独用过氧化氢处理板（板C）中的RPE细胞计数仅为对照细胞计数（板A）的78%的事实证明的。然而，在过氧化氢暴露（板D）之前，用ALG-1001（Luminate）预处理板中的RPE细胞计数是对照细胞计数（板A）的90%，从而指示ALG-1001（Luminate）预处理在这种体外模型中具有神经保护作用。
实施例3
Luminate对视网膜米勒细胞的体外神经保护作用
通过断头术对CD1小鼠实施安乐死，将眼快速摘除到用抗生素溶液补充的DMEM内，并且在室温下贮存过夜。随后将完整的球体在含有0.1%胰蛋白酶和70U/ml胶原酶的DMEM中在37℃下温育60分钟。
将温育的材料置于含有补充有10%胎牛血清的DMEM的培养皿中，并且将不含RPE细胞的视网膜取出成小聚集体，并且接种到35 mm培养皿内。培养基保持6天不变，然后每3 -4天进行补充。将培养物维持在37℃下在55% CO2/95% O2的潮湿培养箱中。
当细胞外生长已达到半汇合时，通过将培养基移液到培养皿内去除（80%）视网膜聚集体。将该操作重复三（3）次，直至获得纯化的扁平细胞群。24小时后，将细胞暴露于实验条件。
如下制备四（4）个分开的米勒细胞皿：A）对照米勒细胞；B）与ALG-1001（Luminate）1.0mg/ml一起温育的米勒细胞；C）与500μM红藻氨酸一起温育的米勒细胞，以及D）在暴露于500μM红藻氨酸之前，与Luminate 1.0mg/ml一起温育24小时的米勒细胞。暴露后四十八（48）小时，在Neubaur室中使用台盼蓝排除测定测量细胞数目。
图4是比较板A、B、C和D中的米勒细胞计数的柱状图。这些数据指示在暴露于500μM红藻氨酸（板D）之前，与Luminate 1.0mg/ml一起温育24小时的板具有比任何其它板（A、B或C）更高的米勒细胞计数，以及比没有Luminate预处理接受红藻氨酸攻击的板（板C）显著更多的米勒细胞。
暴露后四十八（48）小时，在Neubaur Chamber中使用台盼蓝排除测定测量细胞数目。图4是比较板A、B、C和D中的米勒细胞计数的柱状图。这些数据指示在暴露于500μM红藻氨酸（板D）之前，与Luminate 1.0mg/ml一起温育24小时的板具有比任何其它板（A、B或C）更高的米勒细胞计数，以及比没有Luminate预处理接受红藻氨酸攻击的板（板C）显著更多的米勒细胞。
实施例4
红藻氨酸的体内剂量相关的神经毒性作用
4只Wister大鼠的右眼如下用20μl四种不同溶液进行玻璃体内注射：A）作为对照的BSS溶液，B）0.5mM红藻氨酸，C）5.0mM红藻氨酸和D）50.0 mM红藻氨酸。
处理后24小时处死大鼠，并且制备眼用于组织病理学检查。图5显示了关于四（4）只处理的眼各自的代表性组织切片。
随着红藻氨酸的浓度从0.5mM增加到5.0mM到50.0mM，结果清楚地证实Wister大鼠视网膜的变性。这确认了红藻氨酸确实在体外引起剂量相关的视网膜神经毒性，并且确认了在体外使用红藻氨酸处理的视网膜细胞的研究的相关性，例如本专利申请的实施例2、3和5。
实施例5
Luminate对视网膜神经细胞的体外神经保护作用
通过断头术对CD1小鼠实施安乐死，将眼快速摘除到用抗生素溶液补充的DMEM内，并且从色素上皮中分离视网膜。
将分离的视网膜在含有2.5mg/ml木瓜蛋白酶和0.1mg/ml半胱氨酸的Hank培养基中在30℃下温育15分钟。在冲洗后，Hank培养基补充有1.9mM CaCl2、0.6mM MgCl2和0.1mg/ml牛血清白蛋白。
将视网膜机械脱离，将约150μl-200μl细胞悬浮液分配到含有对照培养基的培养皿内。在显微镜下通过细胞形态鉴定双极细胞。细胞在使用前温育6小时。
如下制备四（4）个分开的神经元细胞皿：A）对照视网膜神经元细胞，B）与ALG-1001（Luminate）1.0mg/ml一起温育的视网膜神经元细胞，C）与100μM红藻氨酸一起温育的视网膜神经元细胞，D）在暴露于500μM红藻氨酸之前，与Luminate 1.0mg/ml一起温育24小时的视网膜神经元细胞。
暴露后八（8）小时，在Neubaur室中使用台盼蓝排除测定测量细胞数目。
图6是比较板A、B、C和D中的视网膜神经元细胞计数的柱状图。这些数据指示红藻氨酸对视网膜神经元细胞有毒，并且Luminate预处理显著减轻了该毒性。具体地，仅用100μM红藻氨酸处理板（板C）中的神经元细胞计数与对照相比为58%，而在暴露于500μM红藻氨酸之前，与Luminate 1.0mg/ml一起温育24小时的板（板D）中的神经元细胞计数为对照的80%。考虑到板D接受的红藻氨酸是板C的五（5）倍，这些结果是特别值得注意的。
实施例6
关于Luminate在干性AMD治疗中的人、预测性、开放标签研究
确定1.0mg/50μL的单次Luminate玻璃体内注射是否对改善患有中度至中重度干性AMD的干性AMD受试者的最佳矫正视力（BCVA）具有任何作用。
这是在患有中度至中重度干性AMD的7个人受试者中进行的前瞻性介入、开放标签、IRB批准的人临床概念验证研究。
主要入选标准涉及通过OCT在黄斑的中心1mm中具有相对完整的光感受器和RPE层的患有干性黄斑变性眼的患者。
受试者的基线BCVA在20/30和20/400之间，没有视网膜下液或CNV的证据，也没有抗VEGF治疗史。
所有招募的患者都经历Luminate 1.0mg/50μL的基线单次玻璃体内注射，并且每月进行监测，另外还获得中心黄斑厚度、OCT、数字彩色照片和治疗前后的BCVA。
关于Luminate在人患者中的干性AMD治疗中的这种开放标签概念验证研究的结果概括于下表5中：
表5
Figure 656363DEST_PATH_IMAGE005
*观察到患者5具有该组中最差的基线中心凹解剖特点，并且未显示出BCVA中的可检测的改善。
这些结果指示，在该研究中，用Luminate处理的受试者的BCVA改善了多达20分（letter）。
应了解，尽管本发明已在上文参考本发明的某些实施例或实施方案进行描述，但可以对那些描述的实施例或实施方案进行各种添加、删除、改变和修改，而不脱离本发明的预期精神和范围。例如，除非另有说明或除非这样做将致使该实施方案或实施例不适合于其预期用途，否则一个实施方案或实施例的任何元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、部件或部分可以并入另一个实施方案或实施例内、或者与另一个实施方案或实施例一起使用。另外，在方法或过程的步骤已以特定次序描述或列出的情况下，除非另有说明或除非这样做将致使该方法或过程不适合于其预期用途，否则可以改变此类步骤的次序。另外，除非另有说明，否则本文所述的任何发明或实施例的元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、部件或部分可以任选存在，或在任何其它元件、步骤、构件、组件、组合物、反应物、部件或部分的不存在或基本不存在下利用。所有合理的添加、删除、修改和改变都视为所描述的实施例和实施方案的等价物，并且包括在下述权利要求的范围内。

Claims (13)

1.一种用于在人或非人动物受试者中诱导选自以下的作用的方法：神经保护，保护不受或减轻神经损害或损伤，治疗青光眼，治疗年龄相关性黄斑变性或者其它遗传性或获得性视网膜变性，增强视网膜组织修复，通过激活先天免疫细胞来增强视网膜再生疗法，或者治疗遗传性或获得性视网膜变性，所述方法包括以下步骤：
给所述受试者施用引起所述作用的非天然肽，其量有效引起所述作用。
2.根据权利要求1的方法，其中所述肽包含甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-半胱氨酸-苏氨酰-脯氨酸或其片段、同类物、衍生物、药学上可接受的盐、水合物、异构体、多聚体、环状形式、线性形式、缀合物、衍生物或其它修饰形式。
3.根据权利要求2的方法，其中所述组合物包含有效量的化合物1。
4.根据权利要求2的方法，其中所述组合物包含有效量的化合物2。
5.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以保护不受或减少由于高于正常眼内压而对视神经和/或视网膜的损伤。
6.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以在受试者中保护不受对视神经和/或视网膜的损伤，减少对视神经和/或视网膜的损伤，或者在对视神经和/或视网膜的损伤后恢复功能，所述受试者患有青光眼、年龄相关性黄斑变性、或者其它遗传性或获得性视网膜变性，如色素性视网膜炎。
7.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以治疗已遭受对神经的创伤或机械损伤的受试者。
8.根据权利要求7的方法，其中实施所述方法，以治疗已遭受对脑、脊髓或外周神经系统的创伤或机械损伤的受试者。
9.根据权利要求1的方法，其中所述方法在已遭受对脑的创伤或缺氧伤害的受试者中实施。
10.根据权利要求1的方法，其中所述方法在已遭受对脊髓的创伤或缺氧伤害的受试者中实施。
11.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以保护不受或减少由于神经性或神经变性疾病或病症的神经损伤，无论是眼还是全身的。
12.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以保护不受或减少在心脏骤停、中风或缺氧伤害后的脑或其它神经系统损伤。
13.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法，以在心脏骤停、中风、缺氧伤害或创伤后减少的脑或其它神经系统损伤后恢复功能。
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