CN108948149A - 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂 - Google Patents

一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108948149A
CN108948149A CN201810758650.0A CN201810758650A CN108948149A CN 108948149 A CN108948149 A CN 108948149A CN 201810758650 A CN201810758650 A CN 201810758650A CN 108948149 A CN108948149 A CN 108948149A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
label
imaging agent
pet imaging
buffer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810758650.0A
Other languages
English (en)
Inventor
刘娅灵
王洪勇
邹霈
吴昊
吴军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Original Assignee
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Nuclear Medicine filed Critical Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority to CN201810758650.0A priority Critical patent/CN108948149A/zh
Publication of CN108948149A publication Critical patent/CN108948149A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明属于正电子显像剂技术领域，具体涉及一种68Ga标记的化合物，并进一步公开该化合物制备的弗林酶靶向PET显像剂。本发明所述68Ga标记的化合物，以2‑氰基‑6‑氨基苯并噻唑‑(1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑4,7,10‑三乙酸‑1‑乙酰胺)赖氨酸‑半胱氨酸‑精氨酸‑精氨酸‑缬氨酸‑精氨酸为反应前体物，并采用68Ga作为显像的标记部分，与标记前体混匀并通过络合反应与标记前体结合，具有合成简便、反应时间短的优势。

Description

一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂
技术领域
本发明属于正电子显像剂技术领域，具体涉及一种68Ga标记的化合物，并进一步公开该化合物制备的弗林酶靶向PET显像剂，及其制备方法。
背景技术
肿瘤的早期诊断是治疗肿瘤的一个重要因素。在肿瘤的诊断方法中，正电子断层显像(positron emission tomography，PET)是目前最先进的医学影像诊断方法之一，主要是利用11C、13N、15O或18F等放射性核素标记的生物活性物质(如：葡萄糖、氨基酸、脂肪、抗体等)作为显像剂，并通过显像剂在代谢中聚集与分布的呈像，来获知生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。正电子断层显像不仅可快速获得多层面的断层影像、实现三维全身扫描、快速获得多层面断层影像、三维定量结果，还可以从分子水平动态观察到代谢物或药物在生物体内的生理变化，其性能远优于其他医学显像技术，可以在早期更灵敏、更准确地诊断肿瘤，并指导治疗和监测疗效。
PET显像剂的开发和应用是PET显像成功的要素之一，目前研究和临床使用较多的是18F和11C标记的显像剂，如18F标记的葡萄糖代谢显像剂2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)是最常用的PET显像剂，占临床使用率的90％。但由于18F和11C核素均需由回旋加速器生成，且放射性标记需用到合成仪，而配置回旋加速器和合成仪价格昂贵，需要较大的场地和严格的现场管理，放射性核素使用量大，使得他们的使用成本较高，限制了他们的进一步推广和应用。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种68Ga标记的化合物，以解决现有技术中PET显像剂合成成本高的问题；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种弗林酶靶向PET显像剂。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种68Ga标记的化合物，所述化合物记为68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
本发明还公开了一种制备所述68Ga标记的化合物的方法，包括以下步骤：取反应前体物2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸用溶剂溶解，并加入68GaCl3水溶液，调节反应液pH值4-5，于90-100℃下进行反应，得到所述68Ga标记的化合物。
所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
所述调节反应液pH值4-5的步骤为采用缓冲液进行；所述缓冲液包括磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、氨－氯化铵缓冲液中的至少一种。
所述68GaCl3的放射性活度为0.5-20mCi。
控制所述反应前体物2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸在所述反应液中的终浓度为2-100μg/mL。
本发明还公开了所述68Ga标记的化合物用于制备PET显像剂的用途。
所述PET显像剂为靶向弗林酶高表达肿瘤的PET显像剂。
本发明还公开了一种弗林酶靶向PET显像剂，由所述的68Ga标记的化合物制得。
本发明还公开了一种制备所述的弗林酶靶向PET显像剂的方法，包括将所述68Ga标记的化合物稀释至浓度为1-3mCi/mL的步骤，并经无菌滤膜过滤，即得。
本发明所述68Ga标记的化合物，以2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸为反应前体物，并采用68Ga作为显像的标记部分。由于68Ga无需由昂贵的回旋加速器生成，无需合成仪进行合成，仅需合适的淋洗液从商用68Ge-68Ga发生器上淋洗出68Ga，与标记前体混匀并通过络合反应与标记前体结合，具有合成简便、反应时间短的优势；同时，标记率可以达到95％以上，从而可以通过所需核素量来确定生产量，使用成本较低，无需大型设备和场地，使得它们可以得到大范围的推广和应用；并且其中68Ga具有68min的半衰期，可以通过与DOTA或NOTA形成螯合物而用于肽或其他示踪剂的快速标记，具有较好的标记效果。
本发明的所述68Ga标记的化合物，含有furin酶靶向基团，可主动靶向成像区域，使68Ga在该处聚集，提高了生物组织局部的浓度，具有较高的肿瘤靶向性，同时成像灵敏度高、成像效果好，且制备简单，反应条件温和，可应用于高表达弗林蛋白酶的肿瘤的PET显像。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为实施例1中合成的放射性68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的HPLC图谱；
图2为实施例中的荷瘤裸鼠0.5、1、1.5h的microPET扫描图谱。
具体实施方式
本发明下述实施例中使用的反应物前体2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸(CBT-(DOTA)KCRRVR)按照现有技术中方法合成即可，如中国专利CN102827252A中公开的方法进行制备及合成。
实施例1 68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的合成
用0.05N HCl 5mL溶液淋洗68Ge-68Ga发生器，取淋洗液1.2mL(12mCi，68GaCl3)，加0.3mL 0.25N醋酸钠缓冲液调节pH至4-5。加2mg/mL CBT-(DOTA)KCRRVR水溶液10μL，95℃反应5min。收集反应液经HPLC检测，HPLC检测谱图见附图1所示，反应液纯度为97.2％。
将放射性化合物用生理盐水稀释，混合均匀，0.22μm无菌滤膜过滤，制为含放射性化合物3mCi/mL的注射剂，即可得到所需的PET显像剂。
实施例2 68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的合成
本实施例中，68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的制备方法具体如下：用0.05N HCl 4mL溶液淋洗68Ge-68Ga发生器，取淋洗液0.8mL(5mCi 68GaCl3),加0.1mL 0.5N醋酸钠缓冲液调节pH至4-5。加5mg/mL CBT-(DOTA)KCRRVR水/二甲亚砜(5：1)溶液10μL，于90℃进行反应10min，HPLC检测反应液纯度为97.8％。
将放射性化合物用注射用水稀释，混合均匀，0.22μm无菌滤膜过滤，制为含放射性化合物1mCi/mL的注射剂即可。
实施例3 68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的合成
本实施例中，68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的制备方法具体如下：用0.05N HCl 5mL溶液淋洗68Ge-68Ga发生器，取淋洗液1.5mL(10mCi 68GaCl3),加0.15mL 0.5N碳酸氢钠缓冲液调节pH至4-5。加10mg/mL CBT-(DOTA)KCRRVR乙腈溶液10μL，于95℃进行反应5min，HPLC检测反应液纯度为98.1％。
将放射性化合物用生理盐水稀释，混合均匀，0.22μm无菌滤膜过滤，制为含放射性化合物1.5mCi/mL的注射剂即可。
实施例4 68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的microPET显像
为验证本发明的纳米PET显像剂的成像效果，采用以下方法进行68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR的microPET显像：
取高表达弗林蛋白酶的MDA-MB-468肿瘤细胞接种于裸鼠腋下，7-8周后成瘤。将带瘤裸鼠麻醉后转移至microPET扫描床，通过尾静脉注射实施例1中制备的68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR生理盐水溶液0.1mL，采集不同时间点的扫描数据，结果见附图2所示。
如图2所示的microPET扫描图谱，结果显示，注射后肿瘤MDA-MB-468较好的显像效果，0.5、1、1.5h的每克组织放射性占注入量的百分比(单位：％ID/g)分别为1.47，0.89，0.60％。可见，本发明所述68Ga标记的化合物具有较好的弗林蛋白酶靶向显像作用，可用于制备PET显像剂之用。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种68Ga标记的化合物，其特征在于，所述化合物记为68Ga-CBT-(DOTA)KCRRVR，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
2.一种制备权利要求1所述68Ga标记的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：取反应前体物2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸用溶剂溶解，并加入68GaCl3水溶液，调节反应液pH值4-5，于90-100℃下进行反应，得到所述68Ga标记的化合物。
3.根据权利要求2所述制备68Ga标记的化合物的方法，其特征在于，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
4.根据权利要求2或3所述制备68Ga标记的化合物的方法，其特征在于，所述调节反应液pH值4-5的步骤为采用缓冲液进行；所述缓冲液包括磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、氨－氯化铵缓冲液中的至少一种。
5.根据权利要求2-4任一项所述制备68Ga标记的化合物的方法，其特征在于，所述68GaCl3的放射性活度为0.5-20mCi。
6.根据权利要求2-5任一项所述制备68Ga标记的化合物的方法，其特征在于，控制所述反应前体物2-氰基-6-氨基苯并噻唑-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸-1-乙酰胺)赖氨酸-半胱氨酸-精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸在所述反应液中的终浓度为2-100μg/mL。
7.权利要求1所述68Ga标记的化合物用于制备PET显像剂的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述PET显像剂为靶向弗林酶高表达肿瘤的PET显像剂。
9.一种弗林酶靶向PET显像剂，其特征在于，由权利要求1所述的68Ga标记的化合物制得。
10.一种制备权利要求9所述的弗林酶靶向PET显像剂的方法，其特征在于，包括将所述68Ga标记的化合物稀释至浓度为1-3mCi/mL的步骤，并经无菌滤膜过滤，即得。
CN201810758650.0A 2018-07-11 2018-07-11 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂 Pending CN108948149A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810758650.0A CN108948149A (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810758650.0A CN108948149A (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108948149A true CN108948149A (zh) 2018-12-07

Family

ID=64483884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810758650.0A Pending CN108948149A (zh) 2018-07-11 2018-07-11 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108948149A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827252A (zh) * 2012-09-14 2012-12-19 中国科学技术大学 一类磁共振成像显像剂和双光子成像显像剂及其制备方法
CN102869384A (zh) * 2009-06-22 2013-01-09 伯纳姆医学研究所 使用带有c-端元件的肽和蛋白质的方法和组合物
CN103041412A (zh) * 2013-01-29 2013-04-17 江苏省原子医学研究所 一种具有fshr靶向性的pet示踪剂及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869384A (zh) * 2009-06-22 2013-01-09 伯纳姆医学研究所 使用带有c-端元件的肽和蛋白质的方法和组合物
CN102827252A (zh) * 2012-09-14 2012-12-19 中国科学技术大学 一类磁共振成像显像剂和双光子成像显像剂及其制备方法
CN103041412A (zh) * 2013-01-29 2013-04-17 江苏省原子医学研究所 一种具有fshr靶向性的pet示踪剂及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
中华医学会: "《临床技术操作规范 核医学分册》", 31 January 2004, 人民军医出版社 *
凌沛学等: "《生物医药及高性能医疗器械》", 30 April 2018, 山东科学技术出版社 *
江雪清等: "潜在放射性药物——镓配合物的研究进展", 《化学试剂》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111592584B (zh) Her2亲和体和诊疗核素标记物及其制备方法与应用
CN109414514A (zh) Pet成像免疫调节剂
CN105126128B (zh) 一种肿瘤vegfr-3分子显像剂及其应用
CN109824765B (zh) 68Ga标记AEEA修饰c-Met分子成像探针及制备与应用
CN113583089B (zh) 靶向肿瘤pd-l1的pet显像剂、其标记前体、制法和应用
CN108434468A (zh) 一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用
CN110305187A (zh) 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用
CN109867591A (zh) 18f标记的aie荧光/pet双模态探针及其制备方法和应用
CN108434469A (zh) 一种HER2亲合体的68Ga标记物及其制备方法、应用
CN109824760A (zh) 奥曲肽类生长抑素前体化合物、配体化合物及制备和应用
CN105713075A (zh) 一种EphB4 受体靶向多肽及其应用
CN108314678B (zh) 以磷脂酰丝氨酸为靶点的分子探针及其用途
CN108948149A (zh) 一种68Ga标记的化合物及其制备的弗林酶靶向PET显像剂
Xia et al. Application analysis of 124I-PPMN for enhanced retention in tumors of prostate cancer xenograft mice
CN105085617B (zh) 一种用于纳米pet显像剂的化合物及其制备方法与应用
US10016521B2 (en) Spect radionuclide-labeled trimeric cycle RGD peptide, preparation method thereof and imaging method thereof
CN110305186A (zh) 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-DOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用
CN112961173B (zh) 一种前列腺特异性膜抗原靶向分子探针和制备方法及其用途
CN114569745A (zh) 一种靶向pd-l1的多肽pet分子成像探针及其制备方法与应用
CN113861254A (zh) 一种肿瘤PET显像剂68Ga-NOTA-ADG及其制备方法和应用
CN111317829B (zh) 一种spect/fi双模态分子影像探针及其制备方法
Christian et al. Determination of tumour hypoxia with the PET tracer [18 F] EF3: improvement of the tumour-to-background ratio in a mouse tumour model
CN103497235B (zh) 一种小分子肽探针及其制备方法和应用
CN115746043B (zh) 一种靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂类放射性探针及其制备方法和应用
CN113372413B (zh) 一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181207

RJ01 Rejection of invention patent application after publication