JP5817038B2 - 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 - Google Patents
尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5817038B2 JP5817038B2 JP2011519596A JP2011519596A JP5817038B2 JP 5817038 B2 JP5817038 B2 JP 5817038B2 JP 2011519596 A JP2011519596 A JP 2011519596A JP 2011519596 A JP2011519596 A JP 2011519596A JP 5817038 B2 JP5817038 B2 JP 5817038B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- uric acid
- predisposition
- abcg2
- related disease
- inflammation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Description
痛風は、高血圧、肥満、糖尿病、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎疾患などを合併することが多い。また、炎症に関連する疾患には、リウマチや不妊症などもあり、これらの早期治療や予防が求められている。
本発明の尿酸輸送動態検査方法は、ABCG2遺伝子を欠損させた非ヒト動物を用い、その血清中尿酸濃度を測定してもよい。
以下に、本発明の根拠となる実証実験を示して、本発明を説明する。なお、本発明の実施形態は、後述の例に限らず、従来公知の技術を適宜援用して設計変更可能である。
また、ここでは、被験者として主に日本人の例を挙げるが、他の人種においても同様に適用可能である。台湾の原住民を含む環太平洋地域では、痛風の発症率が高いことが知られていて、本発明で注目する遺伝子ABCG2は、痛風発症を認める台湾21家系の連鎖解析で見い出された第4染色体長腕の遺伝子領域の中にある、という経緯もある。
そこで以下のように、ABCG2がヒトにおいて初めて確認された尿酸排出トランスポーターであり、その一般的な変異体が血清中尿酸濃度(SUA)を上昇させることを示し、ABCG2遺伝子について臨床遺伝学的解析を実施した。
被験者から採血した全末梢血細胞より高分子量ゲノムDNAを抽出した。血清中尿酸濃度に関する量的形質遺伝子座(QTL)解析では、日本人739例を対象として一般的な機能障害性変異体Q141Kについて遺伝子型解析を実施した。ABCG2の機能低下の頻度を調べるために、別の日本人の健康診断受診者2150名(男性1042名、女性1108名)についてABCG2の遺伝子解析を実施した。
関連試験では、日本人の高尿酸血症男性228例(痛風161例を含む)及び対照日本人男性(SUA≦7.0mg/dl)数百例以上について、遺伝子型解析を実施した。痛風については、男性の症例700例以上及び対照日本人男性(SUA≦7.0mg/dl)1800例以上について解析した。
女性の痛風症例、高尿酸血症の症例もあわせて解析した。全痛風患者は、臨床的に原発性痛風と診断された。血清中尿酸濃度が8.0 mg/dlを超えている者は、高尿酸血症例として選択した。日本人以外におけるABCG2の機能低下の存在と頻度を調べるために、白人199名、黒人98名についても遺伝子解析を実施した。
Diagnostics社)を用いて、膜小胞(20 μg)のウエスタンブロット解析を行った。
図1は、ヒトABCG2遺伝子の遺伝子構造に基づいてデザインした変異解析用プライマーの説明図である。
これらのプライマーを用いたPCRにより、ゲノムDNAを増幅させた。3130×1 Genetic Analyzer(Applied Biosystems社、カリフォルニア州カールズバッド)を用いて、PCR産物の塩基配列を解析した。7700検出器(Applied Biosystems社)を用いた対立遺伝子鑑別アッセイ(Custom Taqman MGB、Applied Biosystems社)やLightCycler 480(Roche Diagnostics社)を用いた融解解析(HRM法)による遺伝子解析も実施した。
図2は、阻害物質に対する[3H]ES輸送を示すグラフである。
ABCG2の典型的な基質である[3H]エストロン-3-硫酸(ES、500 nM)輸送に対する阻害作用について、小胞輸送アッセイシステムを用いて検討した。ESのほかに、別の基質3’-アジド-3’-デオキシチミジン(AZT)が確認された。ES輸送も尿酸により阻害され、ABCG2を介した尿酸輸送の可能性が示唆された。
図3(a)は、時間に対する[14C]尿酸輸送を示すグラフであり、図3(b)は、尿酸濃度に対する[14C]尿酸輸送を示すグラフである。
図3(a)に示す通り、ABCG2発現小胞ではATP依存性尿酸輸送が確認されたが、対照小胞では確認されなかった。これは、ABCG2による直接的な高容量性尿酸輸送の初めての実証である。ES輸送に対する阻害作用が軽度なため、尿酸は大容量型のABCG2基質であると考えられた。実際に、図3(b)に示す通り、1mM以下の濃度では、ABCG2を介した尿酸輸送はほとんど飽和には達しなかった。
これらの知見は、新たに同定されたABCG2の大容量型尿酸エクスポーターという生理学的役割を合理的に説明するものである。
高尿酸血症患者80例を対象としてABCG2遺伝子の全コーディング領域の塩基配列を解析し、アミノ酸に変化がみられた5種類の変異(V12M、Q126X、Q141K、S441N、F506SfsX4)を発見した。なお、#はN結合糖鎖部位(N596)を示し、*はジスルフィド結合のシステイン残基(C592、C603、C608)を示す。
ABCG2の機能に対する尿酸輸送活性の作用を明らかにするため、野生型及び変異体ABCG2蛋白質を発現している膜小胞を用いて、5種類の変異体の尿酸輸送活性について調べた。
ATP依存性尿酸輸送は、Q141Kでほぼ半減(46.7%)し、Q126X、G268R、S441N、F506SfsX4ではほとんど消失した。ウエスタンブロット解析によると、Q141K変異体におけるABCG2蛋白質発現は半減(45.2%)し、Q126Xでは膜小胞上に蛋白質は発現しなかった。また、F208S、E334X、L447V、S486N、R575X、C608X変異により、ABCG2のATP依存性尿酸輸送は顕著に減少し、そのうちF208S、E334X、L447V、S486N、R575Xではほとんど消失していた。
Q126X変異体において尿酸輸送が消失したのは、蛋白質発現が全く認められなかったことが原因と考えられる一方で、野生型ABCG2と比べてV12Mの尿酸輸送及び蛋白質発現は変化しなかった。これらのデータは、ABCG2蛋白質発現がどの程度減少したかが、尿酸輸送活性に直接影響を及ぼすことを明確に証明している。
男性被験者245例及び女性被験者494例から成る日本人739例を対象として、ABCG2における高頻度の機能障害性変異体Q141Kについて、血清中尿酸濃度の量的形質遺伝子座(QTL)解析を実施した。C/C、C/A、A/Aは、それぞれQ141Kの野生型被験者、ヘテロ接合体変異保有者、ホモ接合体変異保有者を示す。
これらの知見によると、ABCG2は血清中尿酸濃度を低下させる生理学的機能を有し、その機能については、ABCG2のSNPに起因する個人差が大きいと考えられる。
体内の尿酸の3分の2が腎から正常に排出され、3分の1が腸管に入り、そこで尿酸分解される。ヒトの腎では、尿酸は双方向に再吸収され、尿酸トランスポーターを介して分泌される。
ABCG2は、近位尿細管細胞(腎)管腔側、肝細胞胆管側(肝)、及び腸細胞(腸)に発現する。障害モデルでは、先端側のABCG2に多いSNPは、尿酸排出を減少させ、血清中尿酸濃度を増加させる。この障害モデルに基づき、ABCG2が尿排出を介して腎における尿酸排出を媒介する生理学的尿酸排出モデルを提案する。
このモデルでは、ABCG2は胆管及び腸分泌によって腸における尿酸排出を媒介すると考えられる。近位尿細管細胞では、その他の尿酸トランスポーター(URAT1及びGLUT9)が腎における尿酸再吸収を媒介する。GLUT9L(GLUT9のアイソフォーム1)及びGLUT9S(GLUT9アイソフォーム2)の位置は、極性を有するMDCK(マディンダービーイヌ腎)細胞に関する観察結果に基づく。
Q126のハプロタイプは、非リスクハプロタイプと比べて、痛風リスクを著明に増加させる。Q141Kは、独立した別のリスクハプロタイプに認められる。
すなわち、Q126XとQ141Kは、独立の危険因子であり、Q126XまたはQ141KそれぞれのSNPを調べるだけで、それが乗っているハプロタイプがリスクハプロタイプか否かを容易に評価できる。
また、マイナータイプの遺伝子V12M(V12MにSNPがある場合)は、その変異自体では尿酸輸送能の変化を来さないにも関わらず、他のSNPと連鎖不平衡の関係にあるために、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因が他のSNPと異なり、逆に有しない可能性があると間接的に評価してもよいことがわかった。
図10は、男性の痛風患者におけるABCG2の機能低下の関連性を示す表である。ABCG2の機能が下がるほど、発症リスクが高くなることが明らかである。図10に示されるように、ABCG2の機能低下は、痛風症例の8割近くに認められ、2.7倍以上の痛風リスクの上昇が認められた。痛風症例の3割近くには、ABCG2機能の2分の1以下の低下が認められ、4.8倍以上の痛風リスクの上昇が認められた。さらに、4分の1以下の機能低下は、痛風症例の5%以上に認められ、リスクが10倍以上に増加することが認められた。軽度の機能低下でも、有意な痛風発症リスクの増加を認めること、さらに、機能の低下が強いほど、発症リスクが著明に増加することが分かった。女性の痛風症例の解析においても、ABCG2の機能低下を認める例は多く認められ、その発症に関与していることが示唆された。
700例以上の痛風症例の解析により、ABCG2の機能が下がるほど、痛風の発症年齢が若くなることが明らかである。また、ABCG2の機能が1/4の場合は、20才代以下の若年で発症するリスクが正常の20倍以上となることも分かった。ABCG2の機能が1/2、3/4の場合でも20才代以下の若年で痛風を発症するリスクが極めて高いことが分かった。
ABCG2の機能低下は、痛風の若年発症に密接に関連しているので、そのリスクの早期認知は、発症の早期予防や発症した際の早期治療及び症状悪化の防止に有用である。従って、ABCG2機能低下型SNPの解析や、それに基づくABCG2の機能の予測は、痛風などの疾患の発症リスク予測に重要である。
リスクとなる変異であるQ126Xは、黒人に多く、白人にも認められた。Q141Kは、逆に、黒人に少なく、白人の方が多かった。また、ホモは白人にのみ検出された。従って、2つの変異の組み合わせの解析は、黒人においても極めて重要であり、白人においても解析する価値があることがわかった。なお、痛風の症例に絞って解析すれば、頻度が高まる可能性がある。
これらの結果から、日本人のみでなく、黒人や白人においても同様に、ABCG2機能低下型SNPの解析や、それに基づくABCG2の機能の予測は、痛風などの疾患の発症リスク予測に重要である。
ヒトを含む一部の霊長類以外の大部分の哺乳類は、尿酸代謝酵素のウリカーゼを有しるので、マウスをそのまま用いることはヒトの尿酸動態を反映したモデルとしては不適切であるため、ウリカーゼ阻害剤であるオキソン酸カリウムを連日投与したマウスを用いた。その投与には、MF飼料(オリエンタル酵母,Tokyo,Japan)に、オキソン酸カリウム(TokyoChemical
Industry,Tokyo,Japan)を2.0% (w/w)添加したオキソン酸含有飼料を用いて飼育することで行った。
また、マウスAbcg2がヒトABCG2と同様に尿酸を輸送することを確認するため、マウスmyc-Abcg2発現ベクターを一過性導入したHEK293細胞を回収し細胞膜小胞を調製した。マウスmyc-Abcg2の発現を確認するため、ウエスタンブロッティングを行ったところ、約85kDaの位置にバンドが観察された。
細胞膜小胞を用い、放射性同位体標識された尿酸を基質とした輸送実験を行ったところ、マウスAbcg2もヒトABCG2と同様尿酸を輸送することが確認された。また、250μM、500μM、1mM、1.5 mM、2 mM、4 mMの各尿酸濃度において輸送実験を行ったところ、この濃度範囲では飽和性が見出されなかった。これにより、マウスAbcg2は、高濃度の尿酸存在下でも機能し得る高容量性尿酸トランスポーターであることが示された。
オキソン酸含有飼料を2週間以上与えた野生型マウスとAbcg2欠損マウスの血中尿酸値を比較したところ、野生型マウスに比べAbcg2欠損マウスの血中尿酸値は有意に上昇していた(図14(a))。ヒトと同様、マウスにおいてもAbcg2機能が低下することによる血中尿酸値上昇が確認されたため、ヒトの尿酸動態を反映したモデルとして使用可能である。また、血中尿酸値の有意な上昇(図14(b))に伴い、尿中尿酸値も有意ではないながらも上昇傾向を示した(図14(c))。腎機能の指標となるクレアチニンの尿中濃度および血中濃度で補正した尿中尿酸値/血中尿酸値の比は、Abcg2欠損マウスで有意に上昇していた。この結果は、Abcg2欠損による血中尿酸値上昇の原因が、尿中尿酸排泄量の低下では説明できないことを示している。
尿中排泄以外の尿酸の排泄経路としては、腸管からの尿酸分泌が知られているので、野生型マウス及びAbcg2欠損マウスより小腸を単離し、放射性同位体標識された尿酸の輸送実験を行った。その結果、野生型マウス及びAbcg2欠損マウスともに30分まで直線的な尿酸輸送が見られ、30分における尿酸の輸送量はAbcg2欠損マウスにおいて有意に減少していた。このことから、マウスAbcg2が小腸において尿酸の輸送に関与していることが示唆された。
ABCG2の機能が落ちるほど、尿中尿酸排泄量が増加する傾向があることがわかる。尿中尿酸排泄量の増加は、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と言われていた高尿酸血症の特徴である。
ABCG2の機能が低下するほど、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と混合型(Mixed type)が含まれる割合が高いといえる。また、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と混合型(Mixed type)には、ABCG2の機能が低下している患者が多く(8割以上)、逆に、尿中への尿酸排泄低下型(Underexcretion
type)では、ABCG2の機能が低下している患者が少ないことがわかる。
従来の産生亢進型には、ABCG2の何らかの機能低下が、約8〜9割の症例に認められることがわかった。混合型においても、ABCG2の何らかの機能低下が、約7〜8割の症例に認められることがわかった。
すなわち、従来の分類で尿酸産生亢進型(Overproduction type)と扱われていたものの多くは、実は、産生亢進があったのではなく、ABCG2の機能低下に起因する尿酸の腎外排泄低下が病因であったことがわかり、その際、従来の尿酸産生亢進型と同様に、腎臓においては尿酸排泄亢進型(Renaloverecretion
type)となることがわかった。
従来の産生亢進型には、ABCG2の何らかの機能低下が認められることが多いため、尿酸の腎外排泄の低下に起因するタイプ(腎外における尿酸排泄低下型)が多くを占めることがわかった。
それに対し、本発明者は、オキソン酸含有試料を与えたAbcg2欠損マウスにおいて、腎機能の指標となるクレアチニンの尿中濃度及び血中濃度で補正した場合には、尿中尿酸値/血中尿酸値比は有意に上昇していた。この結果は、腎臓からの尿酸排泄ではAbcg2機能低下による血中尿酸値の上昇を説明できず、腎臓以外の臓器からのAbcg2による尿酸排泄の低下により血中尿酸値が上昇していることを示している。また、ABCG2機能低下により血中尿酸値が上昇している患者において、尿中尿酸排泄クリアランスは低下するどころかむしろ上昇傾向を示していることを見出した。
なお、腸管を用いた輸送実験において小腸のうち上流部を用いたのは、ヒトでは小腸の上部でABCG2の発現が高いという報告があったことに基づく。実際、小腸の下部を用いて行った結果も、尿酸輸送は上流部に比べて弱く、野生型マウスとAbcg2欠損マウスで差がない傾向が見られた。このことは、Abcg2による尿酸の腸管分泌がその発現分布に対応していて、主に小腸上部で行われていることを示唆している。
また、従来の臨床分類では尿酸産生亢進型と分類されていた高尿酸血症患者の一部は、消化管からの尿酸排泄低下が原因である可能性を含むので、本発明は高尿酸血症の正確な病型の診断・把握と、治療薬の適切かつ有効な使用や、病態に基づく治療薬の開発に寄与する。
また、高尿酸血症の臨床分類および治療薬の選択が、ABCG2のSNPのタイピングまたは、尿酸排泄の評価(蓄尿による詳細な尿酸排泄量の評価、スポット尿における簡易的な尿酸排泄パターンの評価。後者は、体重等の体格により補正をすることでより信頼性を高めることが可能である。)により、より適切に実施可能である。
従って、本発明では、大容量型の尿酸トランスポーターとしては、ABCG2を有するタンパク質から成り尿酸を選択的・ATP依存的に排出する能力を備えるもの、好ましくは、少なくともQ126Xなどの機能低下型SNPがないものを提供する。
また、Q126Xなどの機能消失型変異や機能半減型の変異(Q141K)の組み合わせが、血清中尿酸濃度の上昇と痛風の発症に重要な役割を担っているが、簡易な検査処理上は、Q126Xなどの機能消失型変異を1つであれば、痛風など尿酸輸送関連疾患及び炎症関連疾患の素因があると評価することもできる。
ABCG2タンパク質をコードする遺伝子としては、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xが挙げられ、SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型が検知された場合に素因を有すると評価する。
例えば、不妊症、光線過敏症が、ABCG2の機能低下のある高尿酸血症の家系の解析において見いだされた。また、心房細動が、ABCG2の機能低下を認める症例において認められることが確認された。これらの疾患が、ABCG2の機能低下との関連がある可能性が示唆される。
また、クローンや、PCR法、LCR法、SDA法、RCK法、LAMP法、NASBA法などにより、特定のゲノムDNA領域を増幅した後に、少なくとも多型部位を含む対立遺伝子の一部の塩基配列の決定、多型部位に特異的にハイブリダイズするプローブによる検出、多型部位を含む遺伝子断片の分子量の測定を行ったりしてもよい。
増幅産物は、塩基配列の決定、MALDI−TOF質量分析法等による分子量の測定、制限酵素断片長の解析、SSCPによる検出、電気泳動などによって、SNPを決定することができる。
すなわち、ABCG2遺伝子多型を含むポリヌクレオチド、または多型を含むDNA断片を増幅するためのプライマー対、多型を検出するためのポリヌクレオチドとして提供してもよい。
また、ポリペプチドとは、2以上のアミノ酸がペプチド結合で連結されたものであり、比較的短鎖のペプチドまたはオリゴペプチドと呼ばれるものからタンパク質と呼ばれる長鎖のものまでを含む。ポリペプチドには、遺伝的にコードされている20種類のアミノ酸以外のアミノ酸や、修飾されたアミノ酸を含んでもよい。その修飾には、ペプチド結合の主鎖、アミノ酸側鎖、アミノ末端、カルボキシル末端において、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、ビオチン化、脂質や脂質誘導体との共有結合、架橋結合の生成、ジスルフィド結合、糖鎖の付加、GPIアンカーの付加、リン酸化及びプレニル化などが挙げられる。
非ヒト動物としては、マウスなどの哺乳類等が挙げられ、その生体を構成している組織や細胞も含む。また、試料としては、生物に由来するポリヌクレオチドを含有するものであって、組織や細胞から採取される体液、皮膚、毛根、粘膜、内臓、胎盤、臍帯血等を含む。
同様に、ヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト動物、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのうちの少なくともいずれかの変異を含むヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト動物、ABCG2遺伝子を欠損させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、ヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのうちの少なくともいずれかの変異を含むヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、或いはそれら細胞株より調製した細胞膜小胞を用いてもよい。
また、ABCG2ポリペプチドは、公知の化学合成法に準じて合成することもできる。
ペプチド誘導体におけるその他の修飾には、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマーカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、脂質結合、硫酸化、セレノイル化などが含まれる。より具体的には、ペプチド誘導体は、ABCG2ポリペプチドの活性を破壊せず、またこれを含有する組成物に毒性を与えない範囲において、残基の側鎖またはN末端基もしくはC末端基として生じる機能性基として調製することができる。例えば、体液中でポリペプチドの残存を延長するポリエチレングリコール側鎖を含む誘導体、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたはアミンと反応することによるカルボキシル基のアミド、アシル部分と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のN−アシル誘導体またはアシル部分と形成される遊離の水酸基のO−アシル誘導体などが挙げられる。
カルボキシル基の塩は、例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム、鉄、亜鉛などの無機塩や、トリエタノールアミン、アルギニン、リジン、ピペリジン、プロカインなどのアミンを用いて形成された有機塩基との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸や硫酸などの鉱酸との塩、酢酸やシュウ酸などの有機酸との塩が挙げられる。
Claims (10)
- 尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の変異を検知する工程を有し、
少なくともV12M、R113X、Q126X、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのいずれかのアミノ酸変異を生じさせるSNPがある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
ことを特徴とする尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - Q126XとQ141Kとの組み合わせのアミノ酸変異を生じさせるSNPがある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
請求項1に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の変異の検知が、
SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型の検知である
請求項1または2に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 遺伝子多型の検知に、ダイレクトシークエンス法、BACアレイCGH法、FISH法、RFLP法、PCR−SSCP法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、TaqMan PCR法、インベーダー法、HRM法、SmartAmp法、Q-probe法(QP法)、MALDI−TOF/MS法、モレキュラービーコン法、RCA法、UCAN法、DNAチップまたはDNAマイクロアレイを用いた核酸ハイブリダイゼーション法のいずれかを用いる
請求項1ないし3のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能不全を含む機能変化がある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
請求項1ないし4のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能不全を含む機能変化が、請求項3に記載のアミノ酸変異以外の遺伝子変異による配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能変化、配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子のプロモーターや非翻訳領域(UTR)を含むエクソン、イントロンにおける遺伝子変異による発現量変化などに基づく機能変化、または、転写因子を含む制御因子の変化または化合物による機能変化、CNV(コピー数多型)及びDNAメチル化を含むエピジェネティックな変化による機能変化、micro RNA及びnoncoding RNAを含むRNAによる機能変化、安定化機構の変化による機能変化のいずれかである
請求項5に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度が所定値以上の場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を高く有すると評価する
請求項1ないし6のいずれかのいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度の閾値が、6.0〜9.0mg/dl、より好ましくは7.0〜8.0mg/dlの間にあるいずれかの値である
請求項7に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 高尿酸血症を、尿酸産生亢進型、腎外における尿酸排泄低下型、腎臓における尿酸排泄低下型と、混合型とに分類し、
配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能評価に基づき高尿酸血症の分類を特定する
請求項1ないし8のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 尿酸輸送関連疾患及び炎症関連疾患が、高尿酸血症、痛風、リウマチ、変形性関節症、不妊症、脳卒中、虚血性心疾患、不整脈、光線過敏症、慢性腎臓病のいずれかである
請求項1ないし9のいずれかのいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011519596A JP5817038B2 (ja) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009148106 | 2009-06-22 | ||
JP2009148106 | 2009-06-22 | ||
JP2011519596A JP5817038B2 (ja) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
PCT/JP2010/004154 WO2010150525A1 (ja) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015119153A Division JP2015231993A (ja) | 2009-06-22 | 2015-06-12 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010150525A1 JPWO2010150525A1 (ja) | 2012-12-06 |
JP5817038B2 true JP5817038B2 (ja) | 2015-11-18 |
Family
ID=43386310
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011519596A Active JP5817038B2 (ja) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
JP2015119153A Pending JP2015231993A (ja) | 2009-06-22 | 2015-06-12 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015119153A Pending JP2015231993A (ja) | 2009-06-22 | 2015-06-12 | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8940286B2 (ja) |
JP (2) | JP5817038B2 (ja) |
CA (1) | CA2784286A1 (ja) |
WO (1) | WO2010150525A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8940286B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-01-27 | The University Of Tokyo | Urate transporter, as well as method and kit for evaluating urate transport-related disease factor and inflammation-related disease factor, and test sample and drug |
JP5757908B2 (ja) * | 2011-05-02 | 2015-08-05 | アークレイ株式会社 | 多型検出用プローブ、多型検出方法、薬効評価方法、疾患予測方法及び多型検出用試薬キット |
US9244036B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-01-26 | Cilag Gmbh International | System and method for determination of a concentration of at least one interfering substance and correction of glucose concentration based on the concentration of the interfering substance |
EP3095865A4 (en) * | 2014-01-17 | 2018-03-14 | Matsuo, Hirotaka | Molecule associated with onset of gout, and method and kit for evaluating diathesis of uric acid-related diseases and inflammation-related diseases, and inspection object and drug |
CN103898215B (zh) * | 2014-03-20 | 2015-05-20 | 广州迪澳生物科技有限公司 | 一种基于恒温技术检测结核分枝杆菌复合群的方法和检测试剂盒 |
EP3665705A1 (en) | 2017-08-08 | 2020-06-17 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease |
CN108330173B (zh) * | 2017-09-29 | 2022-04-15 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | RT-qPCR检测猕猴ABCG2基因转录水平的方法 |
KR102125169B1 (ko) * | 2019-05-16 | 2020-06-19 | 연세대학교 산학협력단 | 통풍 진단 펩타이드, 통풍 진단 프로브, 통풍 진단 키트 및 이를 이용한 정보 제공 시스템 |
KR102250446B1 (ko) * | 2020-04-20 | 2021-05-10 | 연세대학교 산학협력단 | 통풍 또는 가성 통풍 진단을 위한 진단 시약, 진단 프로브, 진단 키트 및 정보 제공 시스템 |
CN113181377A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-30 | 青岛大学 | Abcg2蛋白在制备改善、治疗或辅助治疗高尿酸血症伴高血脂、高血糖的制剂中的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002028894A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene se rapportant a la tolerance aux medicaments et utilisation associee |
JP2003514765A (ja) * | 1999-02-28 | 2003-04-22 | ワシントン ユニバーシティー | 新規形質導入分子およびその使用方法 |
JP2004016042A (ja) * | 2002-06-13 | 2004-01-22 | Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyusho | Abcg2タンパク質が関与する薬物吸収の異常の遺伝子診断に用いることができる変異型ポリヌクレオチドおよび核酸分子 |
JP2006219435A (ja) * | 2005-02-10 | 2006-08-24 | Osaka Univ | 細胞透過性ペプチド |
JP2006521819A (ja) * | 2003-03-04 | 2006-09-28 | バイオフィッテイカー・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 小分子、タンパク質、及び核酸の細胞内輸送 |
JP2007060967A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Tokyo Institute Of Technology | 遺伝子多型の検出方法および薬物のスクリーニング方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995011995A1 (en) * | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Affymax Technologies N.V. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
JP3824899B2 (ja) | 2001-09-21 | 2006-09-20 | 株式会社ヒューマンセルシステムズ | 腎臓及び胎盤型尿酸トランスポーターとその遺伝子 |
JP2005529618A (ja) | 2002-06-17 | 2005-10-06 | 萬有製薬株式会社 | Abcg2多型による薬物輸送能の予測方法 |
WO2009132472A2 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Ww Technology Ag | Device and method for establishing an anchorage in tissue |
US8940286B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-01-27 | The University Of Tokyo | Urate transporter, as well as method and kit for evaluating urate transport-related disease factor and inflammation-related disease factor, and test sample and drug |
-
2010
- 2010-06-22 US US13/379,346 patent/US8940286B2/en active Active
- 2010-06-22 JP JP2011519596A patent/JP5817038B2/ja active Active
- 2010-06-22 WO PCT/JP2010/004154 patent/WO2010150525A1/ja active Application Filing
- 2010-06-22 CA CA2784286A patent/CA2784286A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-16 US US14/542,633 patent/US20150080257A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-12 JP JP2015119153A patent/JP2015231993A/ja active Pending
-
2017
- 2017-04-13 US US15/486,788 patent/US20170218451A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003514765A (ja) * | 1999-02-28 | 2003-04-22 | ワシントン ユニバーシティー | 新規形質導入分子およびその使用方法 |
WO2002028894A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene se rapportant a la tolerance aux medicaments et utilisation associee |
JP2004016042A (ja) * | 2002-06-13 | 2004-01-22 | Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyusho | Abcg2タンパク質が関与する薬物吸収の異常の遺伝子診断に用いることができる変異型ポリヌクレオチドおよび核酸分子 |
JP2006521819A (ja) * | 2003-03-04 | 2006-09-28 | バイオフィッテイカー・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 小分子、タンパク質、及び核酸の細胞内輸送 |
JP2006219435A (ja) * | 2005-02-10 | 2006-08-24 | Osaka Univ | 細胞透過性ペプチド |
JP2007060967A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Tokyo Institute Of Technology | 遺伝子多型の検出方法および薬物のスクリーニング方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6010055205; Cancer Res. Vol.67, No.14, 2007, p.6965-6972 * |
JPN6010055207; Kidney Int. Vol.73, 2008, p.220-225 * |
JPN6010055214; Lancet Vol.372, 2008, p.1953-1961 * |
JPN6010055217; 臨床栄養 Vol.100, No.4, 200204, p.393-401 * |
JPN6014042735; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (Epub 2009-Jun-8) vol.106, no.25, p.10338-10342 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150080257A1 (en) | 2015-03-19 |
CA2784286A1 (en) | 2010-12-29 |
US20120255044A1 (en) | 2012-10-04 |
US8940286B2 (en) | 2015-01-27 |
WO2010150525A1 (ja) | 2010-12-29 |
JPWO2010150525A1 (ja) | 2012-12-06 |
JP2015231993A (ja) | 2015-12-24 |
US20170218451A1 (en) | 2017-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5817038B2 (ja) | 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 | |
JP6628226B2 (ja) | 痛風発症素因の評価方法 | |
Valdmanis et al. | Recent advances in the genetics of amyotrophic lateral sclerosis | |
JPWO2015108180A6 (ja) | 痛風発症関連分子、並びに、尿酸関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 | |
EP1960539B1 (en) | Identification of loss-of-function mutations in filaggrin causing ichthyosis vulgaris and predisposing to other diseases | |
DK2013365T3 (en) | Use of the ornithine transcarbamylase (OTC) as a marker for the diagnosis of brain damage | |
Perrot et al. | Mutations in NEBL encoding the cardiac Z-disk protein nebulette are associated with various cardiomyopathies | |
US20050170500A1 (en) | Methods for identifying risk of melanoma and treatments thereof | |
EP1254260B1 (en) | Methods for diagnosing and treating heart disease | |
US20050277118A1 (en) | Methods for identifying subjects at risk of melanoma and treatments thereof | |
JP2006508642A (ja) | 脂肪の蓄積を減少させる方法と、関連疾患を治療するための方法 | |
JP2011067193A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症の診断マーカー、診断方法、及び、治療薬、並びに、筋萎縮性側索硬化症を発症するモデル動物、及び、モデル細胞 | |
TW200934877A (en) | Use of CLEC1B for the determination of cardiovascular and thrombotic risk | |
WO2014110628A1 (en) | Gene and mutations thereof associated with seizure disorders | |
JP5854423B2 (ja) | モヤモヤ病関連遺伝子及びその利用 | |
US8026063B2 (en) | Method of examining inflammatory disease and method of screening remedy for imflammatory disease | |
PT2220256E (pt) | Método in vitro para o diagnóstico de cancro da pele | |
JP2005511057A (ja) | 一塩基多型の決定によるアルツハイマー病の遺伝的危険性の同定方法およびその治療の評価方法 | |
JP2008000096A (ja) | 尿路結石症の発症リスク判定方法、及び発症リスク判定用キット | |
US7288377B2 (en) | Adh1c | |
JP2007282598A (ja) | 性分化異常症診断マーカー | |
Al-Fartosi et al. | Assessment of melatonin level and genetic aspect of type 2 diabetes mellitus patients in Thi-Qar province, Iraq | |
US20150031569A1 (en) | Mutations of the GPR179 Gene in Congenital Stationary Night Blindness | |
WO2012168399A1 (en) | Methods for predicting, treating and modelling hormone resistance | |
JP2006509519A (ja) | 肥満の診断の方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130624 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20140908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20140922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141210 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150612 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150615 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150706 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150819 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150908 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5817038 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |