JP6628226B2 - 痛風発症素因の評価方法 - Google Patents
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Description
痛風は、高血圧、肥満、糖尿病、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎疾患などを合併することが多い。また、炎症に関連する疾患には、リウマチや不妊症などもあり、これらの早期治療や予防が求められている。
これにより、高尿酸血症・痛風の症例に対する個人差に応じた予防医学などの医療の提供が可能となりつつあるが、約2割の症例には、ABCG2のQ126XとQ141Kの変異を認めないことから、より詳細な遺伝子解析技術の開発が求められていた。また、変異を認めた場合の具体的な対策、例えばダイエットの目標数値などの設定が可能となることが望ましいが、従来技術では対応できなかった。
栄養状態の向上に伴い、高尿酸血症は増加し続けているが、高尿酸血症から痛風に至るのは一部であるにも関わらず、多くの患者は痛風発症の有無によらず尿酸低下薬による治療を受けている。これに対し、本発明によると、事前に痛風関連遺伝子の機能欠損や低下等の情報を得ることができるので、優先的に治療を開始すべき患者の同定に繋がり、尿酸低下薬等の医療費削減や痛風予備軍の肉体的・経済的負担の軽減に繋がる。また、痛風関連遺伝子は抗がん剤や、各種生活習慣病などの治療薬を輸送するため、本発明は、各種の薬物治療の効果測定にも寄与する。また、本発明によると、生活習慣の具体的な対策、例えばダイエットの目標数値などの設定が可能になるので、個々の症例の早期予防、早期治療にも寄与する。
以下に、本発明の根拠となる実証実験を示して、本発明を説明する。なお、本発明の実施形態は、後述の例に限らず、従来公知の技術を適宜援用して設計変更可能である。
また、ここでは、被験者として日本人の例を挙げるが、他の人種においても同様に適用可能である。台湾の原住民を含む環太平洋地域では、痛風の発症率が高いことが知られていて、本発明で注目する遺伝子ABCG2は、痛風発症を認める台湾21家系の連鎖解析で見い出された第4染色体長腕の遺伝子領域の中にある、という経緯もある。
痛風のGWASは既に3回実施されているが、それらは全て自己申告の痛風患者を含み(非特許文献4〜6)、臨床情報に乏しかった。痛風の遺伝学的基礎をより良く理解するために、本発明者は臨床的に定義された症例だけを用いた痛風のGWASを初めて実施した。さらに、遺伝的バリエーションと痛風サブタイプの間の関連を尿酸輸送パラメーターに基づいて評価し、痛風サブタイプの遺伝的異質性を明らかにした。
図4〜9は、それぞれ、ABCG2、MYL2-CUX2、SLC2A9、GCKR、CNIH2-PACS1、MAP3K11のプロットを示し、ゲノムワイドで有意な関連を含む5つのゲノム領域のグラフである。最低のP値を示すSNPから250Kb以内の領域を表示する。上のパネルは、SNPと痛風の関連の検定に関する-log10P値のプロットであり、最低のP値を示すSNPをピンクの菱形で示す。他のSNPは、最低のP値を示すSNPとの連鎖不平衡の程度(r2で評価)に従って色分けしている。中央のパネルは、HapMap第II相データから推定した組換え率(センチモルガン/Mb)をプロットしている。下のパネルは、RefSeq遺伝子であり、ゲノム座標はゲノムリファレンスコンソーシアムGRCh37に基づく。
さらに、2つのSNP(GCKRのrs1260326、CNIH2-PACS1のrs4073582)は、P<2.9X10−3(ボンフェローニ補正で17の試験を調整)で痛風との有意な関連を示した。
図5〜7、10に示すように、これら5つのSNPは全て、GWAS及び繰り返し実験のメタ解析でゲノムワイドな有意性に達し(GCKRのrs1260326(Pmeta=1.9X10−12;OR=1.36)、CNIH2-PACS1のrs4073582(Pmeta=6.4X10−9;OR=1.66)、MAP3K11のイントロンSNP(rs10791821)は、示唆的水準の関連を示した(Pmeta=1.0X10−7;OR=1.57)。
rs1260326の痛風リスク対立遺伝子は、トリグリセリド及び血清中尿酸濃度レベルの上昇と関連づけられている。また、脂質異常症との関連も報告されている。今回のGWASでは、GCKRの共通のミスセンス変異体がゲノムワイドな有意水準で痛風と関連があることが初めて示された。
図15及び16に示した解析により、ALDH2遺伝子(アルコール代謝関連の遺伝子)の遺伝子多型rs671と痛風との有意な関係が認められた。特に、図16は、ALDH2遺伝子のrs671と痛風の有意な関連は飲酒で補正しても有意であることを示す。
図17に示した解析により、各サンプルにおいてリスク対立遺伝子の数を計算することにより、同定された遺伝子座のSNP(rs72552713、rs2231142、rs671、rs3775948、rs1260326、rs4073582)の累積的効果を評価した。参照カテゴリーをリスク対立遺伝子4以下に設定すると、5、6、7、8、及び9またはそれを超えるリスク対立遺伝子を有するためのORは、それぞれ2.18、3.83、6.51、12.8、24.9であった。
ABCG2のハプロタイプとして、Q126Xの変異を認めるものを「*3」と命名した。これは、ABCG2の機能がゼロになるハプロタイプである。Q141Kの変異を認めるものとして、「*2」と命名した。ABCG2の機能が1/2になるハプロタイプである。Q126X, Q141Kのどちらも認めないものとして、「*1」と命名した。ABCG2の機能が正常であるハプロタイプである。
図25は、尿酸の輸送機構を示す説明図であり、図26は、ABCG2の機能低下と痛風の発症リスクとの関係を示す説明図であり、図27は、ABCG2の構造と変異を示す説明図である(非特許文献1〜2、8、10)。
痛風患者では8割がABCG2遺伝子変異を有するが、健常人で変異を有するのは5割である。高尿酸血症の被験者90 人のABCG2 遺伝子の全コーディング領域をシークエンスしたが、アミノ酸置換を伴う変異が見つかったのは6つであった。うち3つは変異の頻度が高いが、そのうち1つは尿酸排泄機能低下を引き起こさなかった(非特許文献8)。最も重要な遺伝子変異は、Q126X とQ141K である(特許文献5)。Q126X変異は、日本人の5.5%に認められ、これがあると機能が全くなくなる。Q141K 変異は、53.6%もの日本人に認められ、機能は半分に低下する。Q141K変異があると、タンパクは野生型と同じだけ作られるが、細胞膜に発現するトランスポーターは半分になってしまうために、機能も半分になる。この2つの変異は1つの染色体上では同時に存在しないため、いずれか、あるいは両方を有するかどうかで、集団的なリスクを簡易的に判断できる。しかし、どちらも正常であったとしても、他の変異を有している可能性もある。
705名の痛風患者について調査した結果、痛風発症リスクが一番低かったのが40代でABCG2の機能が75%(4分の3)の群で、発症リスクは2.3倍。50 代以上のABCG2の機能75%群で2.5倍である。特に20代以下の発症リスクは群を抜いて高く、20代以下でABCG2の機能が25%(4分の1)だと痛風発症リスクは22 倍にも高まる。機能が25%の群は30代、40代でも発症リスクは非常に高いといえる。
明治時代には、痛風患者は殆どいなかったといわれているが、その時代は遺伝子変異があると、ほどよく血清尿酸値を高めていたといえる。尿酸には抗酸化作用もあるから、ほどよい血中濃度であれば身体によい作用を及ぼす。しかし、現代では過栄養や運動不足のため、もともと多くの日本人の背景に
ある痛風遺伝子のリスクも主要な原因となって、痛風患者の数が増えているといえる。
ABCG2トランスポーターは、腎臓と腸管にも発現していることがわかっていた。これまで、高尿酸血症は尿酸の産生が増加する「産生過剰型」と、腎臓からの尿酸排泄が低下する「排泄低下型」の2つの病型と、その「混合型」に分類されてきた。ABCG2 遺伝子変異による排泄機能低下は、「排泄低下型」になるだろうと予測されていた。ところが、ABCG2 遺伝子変異により、高尿酸血症症例において腎臓からの尿酸排泄量(尿中尿酸排泄量)が増加することがわかった。尿中尿酸排泄量が高いと、従来の病型分類では「産生過剰型」もしくは「混合型」に診断できまるが、ABCG2 排泄機能が4分の1以下に低下した例では、「産生過剰型」もしくは「混合型」が9割に達した。一方で、尿酸は腎臓から2/3が排泄され、腸管から1/3が排泄されることがわかっていた。
これらの結果から、高尿酸血症の新たな病型として「腎外排泄低下型」高尿酸血症という概念が提唱できる。また、「腎外排泄低下型」高尿酸血症と「真の産生過剰型」高尿酸血症を併せた従来の分類における「産生過剰型」高尿酸血症を、「腎負荷型」高尿酸血症と改称し得る。
ABCG2遺伝子検査でリスクの程度がわかれば、それによって早期予防や早期の医療介入・薬物治療開始の時期を考慮するといった対応が可能になる。現在のガイドラインでは血清尿酸値が8.0mg/dL、9.0mg/dL 以上になってから薬物療法を行うことになっているが、そこまで高くなる前に痛風を発症する人もいる。ABCG2遺伝子ハイリスク群では、早期に生活習慣改善に介入し、必要であれば早めに薬物治療を行うことが望まれる。
高尿酸血症は尿酸沈着症(痛風、腎障害)だけでなく、循環器疾患にも関わることので、遺伝リスクの高い人は、例えば肥満していたら体重を落とし、食事や運動に注意するなど、自ら予防することに本発明は寄与する。
さらに、遺伝子多型の組み合わせの検査により、臨床病型の推定や使用薬剤を含む推奨治療方針を評価することも可能である。
12 wellプレート上に1.5 x 105 cells/dishでHEK293細胞を播種し約24時間後、野生型または各変異体のmyc-ABCG2/pcDNA3.1(+)ベクター0.5g/dishを用いてトランスフェクションした。48時間培養の後RNA-solve reagentを用いて回収し、逆転写産物を得た。mRNAの定量は、得られた逆転写産物とSYBR GreenER qPCR SuperMix Universal (Invitrogen)を用いたリアルタイムPCR反応をCHROMO4にて検出し解析した。ABCG2野生型または各変異体のmRNA量はβアクチンのmRNA量により規格化した。
ウエスタンブロッティングによる発現解析を行い、免疫染色し共焦点顕微鏡を用いて可視化し、観察した。また、HEK293細胞から細胞膜小胞を調製し、輸送実験を行った。
図31は、HEK293細胞での野生型及び変異体ABCG2のmRNA及び蛋白質の定量を示し、(A)ABCG2の野生型及び変異体をHEK293細胞に一過性導入した際のmRNA量の比較を示すグラフ、(B)whole cell lysate及び(C)crude membraneをポリアクリルアミドゲルにより分離し、PVDF膜に転写した後、抗myc抗体で標識し、化学発光により検出したウエスタンブロッティング写真である。
whole cell lysate及びcrude membraneを用いて、ウエスタンブロッティングを行ったところ、いずれも、野生型ABCG2ではバンドが分子量としておよそ80 kDaの位置に認められた。P269S、L447V、S486Nは野生型と同じ分子量にバンドが検出されたが、発現量はL447V、S486Nにおいて野生型の約60 %まで低下していた。一方、F208S、E334X、R575XではRNA発現量に有意な変化がないにも関わらず、蛋白質の正常な発現は見られなかった。また、C608Xは野生型よりわずかに高分子量のバンドを生じ、蛋白質発現量は2割以下まで低下していた。
ABCG2の各変異が細胞内局在にどのような影響を与えるかを解析するために、LLC-PK1細胞に野生型及び各変異体のmyc-ABCG2発現ベクターを一過性導入し、局在パターンの比較を行った。抗myc抗体により免疫染色し、共焦点顕微鏡にて観察したところ、野生型ABCG2はLLC-PK1細胞において専ら頂端膜表面に局在しており、生体における局在と一致していることが明らかとなった。
各変異体のABCG2の細胞内局在を調べた結果、P269S、L447V、S486N、C608Xは野生型と同様に頂端膜表面に発現が見られた。一方、E334X、R575Xは頂端膜への発現が見られず細胞内に蓄積する様子が観察された。F208Sについてはウエスタンブロッティングと同様シグナルが検出されなかった。
ABCG2の各変異体が尿酸の輸送活性にどのような影響を与えるかを解析するため、細胞膜小胞を用いた輸送活性の比較を行った。野生型及び各変異体のmyc-ABCG2発現ベクターを一過性導入したHEK293細胞を回収し、調製した細胞膜小胞を用いてウエスタンブロッティングを行ったところ、crude membraneと同様の結果が観察された。変異体発現ベシクルにおける蛋白質あたりのABCG2発現量は、P269Sでは野生型の1.16倍であったが、L447Vは0.70倍、S486Nは0.58倍、C608Xでは0.37倍まで低下し、F208S、E334X、R575Xでは正常な蛋白質の発現が認められなかった。
野生型及び変異体のABCG2を発現したHEK293細胞より調製した細胞膜小胞を用いて尿酸輸送実験を行った。その結果、P269Sは野生型と同程度の尿酸輸送活性を保っている一方で、F208S、E334X、R575Xでは尿酸輸送は見出されなかった。C608Xについては、発現量低下に伴う輸送能の低下が見られたが、ABCG2蛋白質発現量あたりの尿酸輸送活性は野生型と同程度であった。また、L447V、S486Nについては、細胞内局在が正常であるにも関わらず尿酸輸送活性が激減していた。
F208Sは、mRNAは発現しているものの蛋白質の発現が見られず、尿酸の輸送機能も見られなかった。E334X、R575Xはナンセンス変異であり、正常な蛋白質が発現しないため、輸送機能がないことは当然のことと考えられるが、C608Xはナンセンス変異でありながらも輸送機能を一部保持していた。C608Xは6か所の膜貫通部位以降に終止コドンが生じていることが一因と考えられる。また、C608Xは野生型に比べてウエスタンブロッティングのバンドがやや高分子量側にシフトしており、これはジスルフィド結合を形成に重要であることが示唆されているC608が欠失することにより、野生型と異なった三次構造を取ることが原因であると示唆される。
L447V、S486Nはin vitroでの免疫染色の結果では細胞内局在は野生型と同様冊子縁膜側であり、かつ蛋白質発現量も野生型と比べてそれほど低下していないにも関わらず、尿酸輸送はほとんど検出されなかった。
ABCG2のアミノ酸置換を伴う13種類の変異・多型の尿酸輸送機能に与える影響が評価された。 R575Xは既報(非特許文献11)ではあるが、機能について解析されたのは本発明が初めてである。F208S、P269S、E334Xはメトトレキセート等の基質について機能解析がなされているが(非特許文献11〜14)、尿酸輸送活性の変化は他の基質に対する輸送活性の変化と同様の傾向であった。L447V、S486N、C608Xは新規の変異である。これらの変異は高尿酸血症や痛風等を罹患しているヒトという特殊な集団を解析した結果見つかったものであり、ABCG2遺伝子変異が集積しやすい集団であることが伺え、ABCG2遺伝子と高尿酸血症や痛風等の関連性の強さを反映した結果である。
図36は、痛風とNPT1/SLC17A1の遺伝子多型rs1165196との関連を解析した結果を示す表である。
痛風患者の男性545名と、尿酸値正常の男性1115名について、NPT1/SLC17A1の遺伝子多型(SNP)(rs1165196、I269T)について解析した。その結果、腎尿酸排泄低下を認める痛風(RUE gout)(FEUA 5.5%未満)で、NPT1/SLC17A1の変異(rs1165196、I269T)が痛風のリスクを有意に軽減することが判明した。オッズ比は、0.73倍(95%信頼区間0.54〜0.97, P値0.031)であった。
なお、本解析では、痛風全体(All gout)や腎尿酸排泄低下を認めない痛風(Non-RUE gout)(FEUA 5.5%以上)では、痛風発症のリスクに有意差は認められなかったが、サンプル数を増やした別の解析では、NPT1/SLC17A1の遺伝子多型(SNP)(rs1165196、I269T)が痛風全体(All gout)の発症リスクを有意に下げることも見出している。
ヒト腎臓の組織切片を用いて、ウサギから作成した抗ヒトNPT1抗体(SANTA CRUZ, Santa Cruz, CA, USA)(1:500希釈)を4℃で一晩静置し抗ウサギペルオキシダーゼ標識ポリマー(Envision+: Dako, Tokyo, Japan)で30分間処理し、免疫反応をディアミノベンジディン(0.8 mM)で染色することにより検出した。写真中のバーは50μmである。
その結果、NPT1がヒト腎臓の近位尿細管で管腔側に局在していることが明らかになった。
NPT1は、ヒト腎臓の近位尿細管の管腔側において、尿中への尿酸排泄を司り、血清尿酸値を下げる方向に作用することで、血清尿酸値の調節において生理学的に重要な役割を担っている。
また、NPT1のgain-of-function型(機能獲得型)の変異であるI269Tは、尿中への尿酸排泄を促進し(その結果FE UAを上昇)、血清尿酸値をさらに下げる方向に作用するため、痛風発症リスクを有意に下げることが病態生理学的にも明らかとなった。
ABCG2の機能に対する尿酸輸送活性の作用を明らかにするため、野生型及び変異体ABCG2蛋白質を発現している膜小胞を用いて、7種類の変異体の尿酸輸送活性について調べた。ATP依存性尿酸輸送は、V178I、N299S、E311K、V508I、A634Vで顕著に低下し、G462R、V516Mではほとんど消失した。ウエスタンブロット解析によると、 V178I、N299S、E311K、V508I、V516M、A634Vでは膜小胞上におけるABCG2蛋白質発現量に大きな差は見られなかったが、G462Rでは顕著に低下していた。
ABCG2遺伝子の非同義変異について調べるために、痛風症例500例においてABCG2遺伝子のエクソンをシークエンスした。その結果、その他の非同義変異としてF489L(エクソン12)と、D620G(エクソン16)が見いだされた。
男性の高尿酸血症2209人と対照コントロール1388人を対象とした。URAT1遺伝子(尿酸再吸収トランスポーター遺伝子)の稀な多型W258X,R90Hと痛風との有意な関係が認められた。
一次解析(GWAS,臨床診断された痛風症例945例,対照コントロール1213例)と、二次解析(カスタムチップを用いたreplication study,臨床診断された痛風症例1048例,対照コントロール1334例)の解析結果をもとに、メタ解析(meta-analysis)を実施したところ、NRXN2-SLC22A12/URAT1の遺伝子多型(SNP)(rs2285340)、SLC17A1/NPT1の遺伝子多型(SNP)(rs 1165196)、HIST1H2BF/HIST1H4Eの遺伝子多型(SNP)(rs11758351)、HIST1H2BE/HIST1H4Dの遺伝子多型(SNP)(rs4496782)で有意な関連が認められた。また、上記の他、FAM35A(rs7903456,Chromosome 10)は、腎排泄低下をきたす痛風(RUE gout)で有意な関連を二次解析で認められた。
健康診断受検者509名を対象とし、ポルフィリン体の一種である尿中コプロポルフィリンは尿中クレアチニンでの補正値で解析した(μg/gCrea)。ABCG2は尿酸だけでなく、ポルフィリンも輸送することが知られているが、ABCG2とポルフィリンとが関連することが認められた。また、ABCG2のQ126Xホモ(ABCG2機能が0%)の症例について解析したところ、尿中コプロポルフィリンは16 μg/gCreaであり、図43に示した結果と矛盾しない結果であった。さらに、同症例の全血中プロトポルフィリンは92.5 μg/dl(正常値40 μg/dl以下)であり、正常値よりも明らか上昇を示した。これらの所見は、ABCG2の機能低下によりヒトの細胞中のポルフィリンが上昇することを示していて、光線過敏症などの病態に関わることが示唆された。
ABCG2の遺伝子多型と炎症性疾患としての脳卒中との間に、有意な相関が認められた。
潰瘍性大腸炎症例において、ABCG2機能低下により、血清尿酸値(SUA)が上昇する傾向認められた。
ウイルス性腸疾患としてのウィルス性腸炎疾患におけるABCG2機能と、治療前尿酸値の上昇との有意な相関が認められた。更に、治療前血清尿酸値はABCG2機能が低下するほど有意に上昇していた。回復期血清尿酸値の平均は4.85 ± 0.26 mg/dlであり、治療前には顕著に上昇していた。小児のウィルス性腸炎症例58例(男30,女28)を対象とした。
透析症例139例(男101人,女38人)を対象として、透析導入年齢とABCG2機能との関連を調べたところ、ABCG2の変異によって透析導入年齢早くなることが認められた。また、痛風・高尿酸血症治療薬の内服無しの症例106例(男73人,女33人)を対象として、血清尿酸値とABCG2機能との関連を調べたところ、ABCG2の変異によって血清尿酸値が極めて有意に高くなることが認められた。
男性の痛風症例507人についてABCG2遺伝子のQ141K変異を調べたところ、痛風の発症年齢とABCG2機能との間に有意な関係が認められた。また、神経変性疾患であるパーキンソン病症例1015人についてABCG2遺伝子のQ141K変異を調べたところ、パーキンソン病の発症年齢とABCG2機能との間に有意な関係が認められた。パーキンソン病とABCG2多型とは逆相関ではあるが、パーキンソン病を含む神経変性疾患の予防のためにも尿酸値の適切なコントロールが必要である。
本発明者は、同様に痛風の発症に関連する分子としての尿酸トランスポーターとして、特許文献5において、ABCG2を有するタンパク質から成り、尿酸を選択的・ATP依存的に排出する能力を備える尿酸トランスポーターと、非特許文献2において、SLC2A9/GLUT9を有するタンパク質から成り、尿酸を選択的・ATP依存的に排出する能力を備える尿酸トランスポーターを開示している。
これに基づき、CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aのいずれかと、ABCG2、SLC2A9/GLUT9 GLUT9、NPT1、URAT1、NXRN2とを組み合わせて構成してもよい。
CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aのいずれかのタンパク質をコードする遺伝子の変異の検知として、SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型の検知を用いてもよい。
上記と同様に、CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aと、ABCG2、SLC2A9/GLUT9 GLUT9、NPT1、URAT1、NXRN2とを組み合わせて構成してもよい。
本発明者は、同様のABCG2遺伝子変異として、特許文献5において、Q126X、Q141K、G268R、S441N、F506SfsX、特に、Q126X単独、または、Q126X 及びQ141Kの組み合わせにSNPがある場合の同様の方法を開示している。
これに基づき、R113X、F208S、L447V、S486N、R575X、C608X、P269S、E334X、F489L、D620Gのいずれかと、Q126X、Q141K、G268R、S441N、F506SfsXとを組み合わせて構成してもよい。
Q126XのQをコードする遺伝子がC/CかつQ141KのQをコードする遺伝子がC/Cであれば、ABCG2は機能正常と評価し、Q126XのQをコードする遺伝子がC/CかつQ141KのQをコードする遺伝子がA/Cであれば、ABCG2は機能3/4と評価し、Q126XのQをコードする遺伝子がT/CかつQ141KのQをコードする遺伝子がC/Cであれば、ABCG2は機能1/2と評価し、Q126XのQをコードする遺伝子がC/CかつQ141KのQをコードする遺伝子がA/Aであれば、ABCG2は機能1/2と評価し、Q126XのQをコードする遺伝子がT/CかつQ141KのQをコードする遺伝子がA/Cであれば、ABCG2は機能1/4と評価し、Q126XのQをコードする遺伝子がT/TかつQ141KのQをコードする遺伝子がC/Cであれば、ABCG2は機能無しと評価し、ABCG2の機能喪失程度によって、尿酸調節能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を高く有すると評価する。なお、C/C等は母方由来/父方由来を意味する。
すなわち、ABCG2の機能1/4低下が血清尿酸値に与える影響は約0.193 mg/dl(95%信頼区間0.150-0.235 mg/dl)上昇に相当するが、BMIの1 kg/m2の上昇は血清尿酸値の約0.098 mg/dl(95%信頼区間0.087-0.108 mg/dl)上昇に相当し、1週間あたり純アルコール1 gの摂取は血清尿酸値の約0.00035 mg/dl(95%信頼区間0.00017-0.00053 mg/dl)上昇に相当すると評価できる。
また、クローンや、PCR法、LCR法、SDA法、RCK法、LAMP法、NASBA法などにより、特定のゲノムDNA領域を増幅した後に、少なくとも多型部位を含む対立遺伝子の一部の塩基配列の決定、多型部位に特異的にハイブリダイズするプローブによる検出、多型部位を含む遺伝子断片の分子量の測定を行ったりしてもよい。
増幅産物は、塩基配列の決定、MALDI−TOF質量分析法等による分子量の測定、制限酵素断片長の解析、SSCPによる検出、電気泳動などによって、SNPを決定することができる。
なお、前記と同様に、CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aと、ABCG2、SLC2A9/GLUT9、NPT1、URAT1、NXRN2とを組み合わせて構成してもよい。
CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、GLUT9、NPT1、URAT1、NXRN2、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35AのSNPとしては、それぞれ、rs4073582、rs671、rs2188380、rs1260326、rs10791821、rs56027330、rs3775948、rs1165196、rs505802、rs2285340またはrs506338、rs11758351、rs4496782、rs7903456が利用できる。
すなわち、ABCG2遺伝子多型を含むポリヌクレオチド、または多型を含むDNA断片を増幅するためのプライマー対、多型を検出するためのポリヌクレオチドとして提供してもよい。
なお、前記と同様に、R113X、F208S、L447V、S486N、R575X、C608X、P269S、E334X、V178I、N299S、E311K、G462R、V508I、V516M、A634V、F489L、D620Gと、V12M、Q126X、Q141K、P269S、S441N、F506SfsXとを組み合わせて構成してもよい。
また、ポリペプチドとは、2以上のアミノ酸がペプチド結合で連結されたものであり、比較的短鎖のペプチドまたはオリゴペプチドと呼ばれるものからタンパク質と呼ばれる長鎖のものまでを含む。ポリペプチドには、遺伝的にコードされている20種類のアミノ酸以外のアミノ酸や、修飾されたアミノ酸を含んでもよい。その修飾には、ペプチド結合の主鎖、アミノ酸側鎖、アミノ末端、カルボキシル末端において、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、ビオチン化、脂質や脂質誘導体との共有結合、架橋結合の生成、ジスルフィド結合、糖鎖の付加、GPIアンカーの付加、リン酸化及びプレニル化などが挙げられる。
非ヒト動物としては、マウスなどの哺乳類等が挙げられ、その生体を構成している組織や細胞も含む。また、試料としては、生物に由来するポリヌクレオチドを含有するものであって、組織や細胞から採取される体液、皮膚、毛根、粘膜、内臓、胎盤、臍帯血等を含む。
なお、前記と同様に、R113X、F208S、L447V、S486N、R575X、C608X、P269S、E334X、V178I、N299S、E311K、G462R、V508I、V516M、A634V、F489L、D620Gと、V12M、Q126X、Q141K、G268R、S441N、F506SfsXとを組み合わせて構成してもよい。
なお、前記と同様に、CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aと、ABCG2、SLC2A9/GLUT9、NPT1、URAT1、NXRN2とを組み合わせて構成してもよい。
なお、前記と同様に、R113X、F208S、L447V、S486N、R575X、C608X、P269S、E334X、V178I、N299S、E311K、G462R、V508I、V516M、A634V、F489L、D620Gと、V12M、Q126X、Q141K、G268R、S441N、F506SfsXとを組み合わせて構成してもよい。
また、ABCG2等のポリペプチドは、公知の化学合成法に準じて合成することもできる。
ペプチド誘導体におけるその他の修飾には、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマーカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、脂質結合、硫酸化、セレノイル化などが含まれる。
具体的には、ペプチド誘導体は、ABCG2等のポリペプチドの活性を破壊せず、またこれを含有する組成物に毒性を与えない範囲において、残基の側鎖またはN末端基もしくはC末端基として生じる機能性基として調製することができる。例えば、体液中でポリペプチドの残存を延長するポリエチレングリコール側鎖を含む誘導体、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたはアミンと反応することによるカルボキシル基のアミド、アシル部分と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のN−アシル誘導体またはアシル部分と形成される遊離の水酸基のO−アシル誘導体などが挙げられる。
カルボキシル基の塩は、例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム、鉄、亜鉛などの無機塩や、トリエタノールアミン、アルギニン、リジン、ピペリジン、プロカインなどのアミンを用いて形成された有機塩基との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸や硫酸などの鉱酸との塩、酢酸やシュウ酸などの有機酸との塩が挙げられる。
Claims (7)
- 痛風発症の素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、CNIH2-PACS1、MYL2-CUX2、MAP3K11、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D 、FAM35Aのうちの少なくともいずれかのタンパク質またはcDNAをコードする遺伝子多型を検知する工程を有する
ことを特徴とする痛風発症素因の評価方法。 - CNIH2-PACS1、MYL2-CUX2、MAP3K11、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D 、FAM35Aのいずれかのタンパク質またはcDNAをコードする遺伝子の遺伝子多型の検知が、
SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型または頻度1%以下の遺伝子多型の検知である
請求項1に記載の痛風発症素因の評価方法。 - 痛風発症の素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、
CNIH2-PACS1、ALDH2、MYL2-CUX2、GCKR、MAP3K11、NPT4、HIST1H2BF/HIST1H4E、HIST1H2BE/HIST1H4D、FAM35Aのそれぞれ、rs4073582、rs671、rs2188380、rs1260326、rs10791821、rs56027330、rs11758351、rs4496782、rs7903456のSNPのうちの少なくともいずれかの遺伝子多型を検知する工程を有する
ことを特徴とする痛風発症素因の評価方法。 - 痛風発症の素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、
NPT4のG279R、ABCG2のV178I、N299S、E311K、G462R、V508I、V516M、A634V、F489L、D620Gのうちの複数の遺伝子多型の組み合わせ、またはそれらと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型を検知する工程を有する
ことを特徴とする痛風発症素因の評価方法。 - 痛風発症の素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、
GLUT9のrs3775948、NPT1のrs1165196、I269T、NRXN2のrs2285340、rs506338、URAT1のW258X、R90H、ABCG2のP269Sのうちの複数の組み合わせ、またはそれらと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型(SNP)を検知する工程を有する
ことを特徴とする痛風発症素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度が所定値以上の場合に、尿酸調節能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を高く有すると評価する
請求項1ないし5のいずれかに記載の痛風発症素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度の閾値が、6.0〜9.0mg/dl、より好ましくは7.0〜8.0 mg/dlの間にあるいずれかの値である
請求項6に記載の痛風発症素因の評価方法。
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