JP5785697B2 - Cntf遺伝子多型に基づく、精神病および統合失調症の処置方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は薬理学、医学および医薬品化学の分野に属し、統合失調症および関連状態を含む精神病性の状態を処置する方法を提供する。具体的には、本発明は、イロペリドンを含む抗精神病薬に対する患者応答を測定するためのゲノム解析の使用、および最適な処置方針を決定する方法に関する。
毛様体神経栄養因子(CNTF)は、試験管内のニワトリ毛様体神経ニューロンの生存因子として知られていたが、最近になって、別の種類のニューロンの生存因子であると示された。CNTFは運動ニューロンの軸索の変性の予防と関係し、かつインターロイキン−6サイトカインファミリーのメンバーである。Barbinらは、ニワトリの胚毛様体神経節由来ニューロンの生存アッセイを用いて、ニワトリの眼由来のCNTFの神経栄養作用を報告している。Barbin, G et al., J. Neurochem. 43 : 1468- 1478, 1984を参照。CNTFは交感神経および感覚神経にも作用すると、この研究で示された。
CNTF遺伝子の多型が同定された。CNTF遺伝子は11q12.2に位置し、多型は、GENBANK配列X55890(バージョン1)の103G>Aである(PubMed:9285965参照)。スプライス受容部位の変異がmRNAの不正確なスプライスを引き起こし、これによりCNTFタンパク質の発現が消滅する。ヌクレオチドの変更はスプライス受容部位の位置−6でのGからAへの転位であり、アミノ酸39からのフレームシフトを導き、24アミノ酸下流に停止コドンを生じる。イレギュラーなmRNAは、62アミノ酸長の切断タンパク質をコードすると予測された(FS63 TER)。
精神病は、患者、家族、そして概して社会に大変な感情的および経済的犠牲を強いる。精神病の症状のある情動障害(気分障害)(例えば、双極性障害)を含む、統合失調症および関連疾患(例えば、統合失調症情動障害)のような精神病性の状態は複雑であり、世界的に見て全人口の大きなパーセンテージを苦しめるある種の病因の雑多な疾患である。
本発明は、個体に存在する2コピーのCNTF遺伝子について、多型部位103G>Aのヌクレオチド対の同一性(identity)を決定することを含む(CNTF遺伝子は11q12.2に位置し、多型はGENBANK配列X55890(バージョン1)の103G>Aである)、統合失調症および精神病の症状のある気分障害(これらに制限されない)を含む精神病性障害に罹患しているか、または罹患しやすい患者を処置する方法を提供することで、この要求を満たす。このヌクレオチドのバリエーションは、新たなスプライス受容部位、変更されたmRNA、および生じた異常タンパク質(FS63 TER)を生じる。PubMED ID番号9285965を参照されたい。処置の決定は、ヌクレオチド対の両方がGであるか、またはヌクレオチド対の両方がAであると、個体がイロペリドン(これに限らない)を含む抗精神病薬での処置に応答することに基づく。ヌクレオチド対の1つがAであり、もう1つがGであると、個体は、イロペリドン(これに限らない)を含む抗精神病薬にほとんど応答せず、そしてより多い用量、あるいは抗精神病薬に加えてまたは代わりに補助的療法を必要とると予測される。この情報に基づき、個体は、副作用を最小とし、かつ応答および患者コンプライアンスを最大とするために計画された、適切な抗精神病薬の有効量を投与される。
従って第1の態様において、本発明は、イロペリドン(これに限らない)を含む抗精神病薬での処置に対する精神病性障害の個体の応答性を決定する方法を提供する。該方法は、CNTF遺伝子の遺伝子型またはハプロタイプを測定すること、およびCNTF遺伝子の1以上の多型変異体の存在または非存在に基づき、応答性を決定することを含む。CNTF遺伝子は11q12.2に位置し、多型はGENBANK配列X55890(バージョン1)の103G>Aである。このヌクレオチドバリエーションは、新たなスプライス受容部位、変更されたmRNA、生じた異常タンパク質の生成を生じる。PubMED ID番号9285965を参照されたい。
1本鎖高次構造多型解析、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)によるヘテロ2本鎖解析、直接DNA配列決定、およびコンピューターを利用した方法を含む、他の多くの技術を用いて、SNPを同定し、そして特徴付ける。Shi MM, Clin Chem 2001, 47 : 164-172を参照されたい。公開データベースの大量の配列情報のおかげで、コンピューターを利用したツールを用いて、与えられた遺伝子の提示配列(cDNAまたはゲノム配列のいずれか)を個々にアラインメントすることにより、コンピューターでSNPを同定できる。実験で得られたSNPとコンピューター方法で得られたSNPの比較は、SNPFinder(http://lpgws. nci. nih. gov:82/perl/snp/snp_cgi. pl)により分かったSNP候補のうち55%が、該実験で分かったことを示す。Cox et al. Hum Mutal 2001, 17 : 141-150を参照されたい。しかし、該コンピューター方法では実際のSNPの27%しか発見できなかった。
本発明で用いられる薬物の投与量は、最終的な解析で、該薬物の知識、臨床試験で測定される組合せの該薬物の特性、および医師が患者を処置する以外の異常を含む患者の特徴を用いて、管理者である医師により決められなければならない。投与量、および好ましい投与量の一般的な概要が本明細書で与えられる。例えば;イロペリドン:1日当たり1回、1〜50mg、最も好ましくは、1日当たり1回、12〜16mg;オランザピン:1日当たり1回、0.25〜50mg;好ましくは、1日当たり1回、1〜30mg;そして最も好ましくは、1日あたり1回、1〜25mg;クロザピン:1日当たり、約12.5〜900mg;好ましくは、1日当たり、約150〜450mg;リスペリドン:1日当たり、約0.25〜16mg;好ましくは、1日あたり、約2〜8mg;セルチンドール:1日当たり、約0.0001〜1.0mg/kg;クエチアピン:1日当たり1回、1.0〜40mg/kg、または分割した用量;ジプラシドン:1日当たり、約5〜500mg;好ましくは、1日当たり、約50〜100mg;ハロベリドール:1日あたり1回、0.5〜40mg。
好ましくは、転写状態の測定は、転写物アレイへのハイブリダイゼーションにより実施し、これについてはこのサブセクションに記載する。転写状態測定法のある種別の方法についてはこのサブセクションの後半に記載する。
本発明の1つの実施態様において、「転写物アレイ」(本明細書では「マイクロアレイ」とも呼ぶ)を使用する。転写物アレイは細胞の転写状態の解析に利用される。
マイクロアレイは当該技術分野で既知であり、遺伝子産物(例えば、cDNA、mRNA、cRNA、ポリペプチド、およびそのフラグメント)に対応する配列のプローブが、既知の位置で特異的にハイブリダイズまたは結合する表面からなる。1つの実施態様において、該マイクロアレイは、それぞれの位置が遺伝子によりコード化される産物(例えば、タンパク質またはRNA)の別の結合部位を表すアレイ(すなわち、マトリックス)であり、該結合部位は生物のゲノムのほとんどまたはほとんど全ての遺伝子産物について存在する。好ましい実施態様において、該「結合部位」(以下「部位」)は、核酸または核酸類似体であり、これに対して、特定の同族cDNAが特異的にハイブリダイズする。結合部位の核酸または類似体は、例えば、合成オリゴマー、全長cDNA、全長未満のcDNA、または遺伝子フラグメントである。
特定の同族cDNAが特異的にハイブリダイズする、上記の「結合部位」は、通常、該結合部位で結合する核酸または核酸類似体である。1つの実施態様において、マイクロアレイの結合部位は、生物のゲノムの各遺伝子の少なくとも一部に対応するDNAポリヌクレオチドである。これらのDNAは、ゲノムcDNA、cDNA(例えば、RT−PCRにより)、またはクローン化配列から遺伝子セグメントのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅により得られる。PCRプライマーは、遺伝子またはcDNAの既知の配列に基づき選択され、ユニークなフラグメント(すなわち、マイクロアレイ上のいずれのフラグメントとも、連続する10塩基以上の同じ配列を共有しないフラグメント)を増幅する。コンピュータープログラムは、必要とされる特異性と最適な増幅特性をもつプライマーの設計に有用である。例えば、Origo plバージョン5.0(National Bioscience)を参照されたい。非常に長い遺伝子に対応する結合部位の場合、遺伝子の3’末端に近いセグメントを増幅することが時に必要となり、つまり、オリゴ−dT開始cDNAプローブがマイクロアレイにハイブリダイズする場合;全長未満の長さのプローブが効率的に結合する。典型的には、マイクロアレイ上の各フラグメントは、約50bpと約2000bpの間、より典型的には、約100bpと約1000bpの間であり、通常、約300bpと約800bp長の間である。PCR法は周知であり、例えば、Innis et al. eds., 1990, PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press Inc. San Diego, Calif(すべての目的のため、全体として引用により取り込まれる)に記載されている。コンピューター制御ロボットシステムが核酸を単離および増幅するのに有用であることは明らかである。
核酸または類似体は、ガラス、プラスチック(例えば、ポリプロピレン、ナイロン)、ポリアクリルアミド、ニトロセルロース、または他の材料から作られる、固体支持体に接着される。核酸を表面に接着させる好ましい方法は、ガラスプレート上にプリントすることによる(一般的記載例、Schena et al., 1995, Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray, Science 270:467-470参照)。この方法はcDNAのマイクロアレイの調製に特に有用である。DeRisi et al., 1996, Use of a cDNA microarray to analyze gene expression pattern in human cancer, Nature Genetics 14:457-460;Shalon et al., 1996, A DNA microarray system for analyzing complex DNA samples using two-color fluorescent probe hybridaization, Genome Res. 6:639-645;およびSchena et al., 1995, Parallel human genome analysis; microarray-based expression of 1000 genes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10539-11286も参照されたい。上記の文献はそれぞれ、すべての目的のため、全体として引用により取り込まれる。
全長およびポリ(A)+RNAの調製法は周知であり、上記Sambrook et alに一般的に記載されている。1つの実施態様において、RNAは、チオシアン酸グアニジン溶解を用いて本発明の興味ある様々な種類の細胞から抽出され、続いてCsCl遠心分離される(Chirgwin et al., 1979, Biochemistry 18:5294-5299)。ポリ(A)+RNAは、オリゴ−dTセルロースによる選択によって選択される(上記のSambrook et al.,を参照)。対象の細胞は、野生型細胞、薬物に暴露された野生型細胞、修飾/動揺細胞成分を有する細胞、および修飾/動揺細胞成分を有する薬物に暴露された細胞である。
核酸のハイブリダイゼーションと洗浄条件は、特定の配列に「特異的に結合」または「特異的にハイブリダイズ」、すなわち、プローブが、相補的な核酸配列の配列アレイ部位にハイブリダイズ、2量体形成、または結合するが、相補的でない核酸配列の部位にはハイブリダイズしないように、選択される。本明細書で使用されるあるポリヌクレオチド配列は、別のものに相補的であることが考慮され、短いポリヌクレオチドが25塩基未満または等しいと、標準的塩基対形成法則を用いるのにミスマッチはなく、短いポリヌクレオチドが25塩基より長いと、5%を超えるミスマッチはない。好ましくは、該ポリヌクレオチドは完全に相補的(ミスマッチなし)である。特異的なハイブリダイゼーション条件が、負の対照を含むハイブリダイゼーションアッセイを行うことで、結果として特異的なハイブリダイゼーションに至ることを証明するのは容易である(例えば、上記Shalon et al., および上記Chee et al.,を参照)。
蛍光標識プローブが用いられる場合、転写物アレイの各部位での蛍光は、好ましくは、走査型共焦点レーザー顕微鏡により検出される。1つの実施態様において、適切な励起光を用いての別々の走査が、用いられた2つの発光団のそれぞれについて行われる。または、用いられた発光団に特異的な波長で標本照射を可能とするレーザーが用いられ、発光団からの放出が分析される。好ましい実施態様において、該アレイはコンピューター制御X−Yステージのレーザー蛍光スキャナーおよび顕微鏡の対物レンズで走査される。発光団の連続励起は、多重線混合ガスレーザーにより行われ、放出された光が波長により分けられ、光増幅管により検出される。蛍光レーザー走査装置は、Schena et al., 1996, Genome Res. 6:639-645および本明細書に引用した他の文献に記載がある。あるいは、線維光学束(Ferguson et al., 1996, Nature Biotech. 14:1681-1684)を使用して、多数部位で同時にmRNAの存在レベルをモニターする。
細胞の転写状態は、当該技術分野で既知の別の発現技術により測定される。
RT−PCR(リアルタイム定量的PCR)アッセイは、mRNA鎖を含むRNA鎖からのDNA鎖の合成を触媒するためにRNA逆転写酵素を利用する。生じたDNAが特異的に検出されて定量され、そしてこの工程を用いて、特定の種のmRNAレベルを測定する。これを実施するための1つの方法は、PCR反応で特異的形状のプローブを切断するためにAMPLITAQ GOLD[登録商標]DNAポリメラーゼの5’ヌクレアーゼ活性を利用する、TAQMAN[登録商標](PE Applied Biosystem, Foster City, CA)として知られている。これは、TAQMAN[登録商標]プローブとも言われる。Luthra R, et al., Novel 5' exonuclease-based real-time PCR assay for the detection of t(14;18)(q32;q21) in patients with follicular lymphoma., Am J Pathol., Vol 153, (1998), pp:63-68を参照されたい。該プローブは、5’−レポーター色素と3’−クエンチャー色素をもつオリゴヌクレオチド(通常〜20mer)からなる。FAM(6−カルボキシフルオレセイン)の様な蛍光レポーター色素は、オリゴヌクレオチドの5’末端に共有結合する。該レポーターは、3’末端に位置するリンカーアームを介して接着するTAMRA(6−カルボキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルローダミン)によりクエンチャーされる。Kuimelis RG, et al., Atructural analogues of TaqMan probes for real-time quantitative PCR., Nucleic Acids Symp Ser., Vol 37, (1997), pp:255-256;およびMullah B, et al., Efficient synthesis of double dye-labeled oligodeoxyribonucleotide probes and their application in a real time PCR assay., Nucleic Acids Res., Vol 15, (1998), pp:1026-1031を参照されたい。この反応に際し、プローブの切断がレポーター色素とクエンチャー色素を分断し、レポーターの蛍光を増大させる。
本発明の様々な実施態様において、転写状態以外の生物学的状態の状況、例えば、翻訳状態、活性状態、または混合状況などが、薬物応答および経路応答を得るために測定される。これらの態様の詳細をこのセクションに記載する。
遺伝子によりコード化されるタンパク質の発現は、検出可能に標識されたプローブ、または続いて標識されるプローブにより検出される。一般に、該プローブは発現タンパク質を認識する抗体である。
mRNAの存在量以外の細胞構成成分のモニターは、mRNAのモニターに際しては遭遇することのなかったある種の技術的難しさが現在存在するが、当業者にとって、細胞機能の特性化に関連するタンパク質の活性を測定し得る本発明の使用、すなわち、本発明の態様がかかる測定に基づくものであることは明らかである。活性の測定は特性化すべき特定の活性に適切な機能的、生物化学的、または物理的手段により実施し得る。その活性が化学的形質転換に関る場合、細胞性タンパク質を天然の基質と接触させ、その形質転換率を測定する。その活性が多重合単位の関連、例えば、DNAとの活性化DNA結合複合体の関連に関る場合、関連タンパク質の量または関連の二次的結果、例えば、転写されたmRNAの量を測定する。また、機能的活性のみが判明している場合、例えば、細胞サイクル制御における機能など、その機能の仕事能力を観察し得る。それが既知であり測定されていたとしても、タンパク質活性の変化は本発明の前記方法により解析された応答データを形成する。
特定の実施態様において、マーカーに対応するmRNAのレベルは、当該技術分野において既知の方法を用い生体試料中にインサイツおよび試験管内の両方により決定される。「生体試料」という用語は、対象から採取した組織、細胞、生体液およびその分離株、ならびに対象内に存在する組織、細胞および体液を含むものとする。多くの発現検出法で単離したRNAを使用する。試験管内では、RNA単離技法としてmRNAの単離に反しない方法を選択し、細胞由来のRNA精製に使用することができる(例えば、Ausubel, et al., Ed., Current Protocol in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (1987-1999を参照)。さらに、大量の組織試料は、当該技術分野において既知の技法、例えば、(Chomczynski、米国特許番号第4,843,155号(1989))の1ステップRNA単離工程により容易に処理加工される。
本発明の別の実施態様において、マーカーに対応するポリペプチドを検出する。本発明のポリペプチドを検出する好ましい作用物質は、本発明のマーカーに対応するポリペプチドに結合し得る抗体であり、好ましくは検出可能な標識を有する抗体である。抗体はポリクローナルでもよいし、より好ましくはモノクローナル抗体である。未処理抗体、またはそのフラグメント(例えば、FabまたはF(ab')2)を使用し得る。プローブまたは抗体に関連する用語「標識」は、プローブまたは抗体に検出可能な物質を接着(すなわち、物理的結合)させることによるプローブまたは抗体の直接標識、ならびに直接標識した別の作用物質との反応性によるプローブまたは抗体の間接的標識を包含するものとする。間接標識の例は、蛍光標識した2次抗体による1次抗体の検出、および蛍光標識したストレプトアビジンで検出し得るようにDNAプローブをビオチンで標識することである。
細胞へのタンパク質の特徴付けは様々な方法でなされる。抗体はいろいろな様式で、例えば、抗体のマイクロインジェクション(Morgan et al., 1988, Immunology Today 9:84-86)または所望の抗体をコードするmRNAによるハイブリドーマの形質転換(Burke et al., 1984, Cell 36:847-858)などにより、細胞中に導入することができる。さらなる技法において、組換え抗体を設計し、広範な非リンパ球細胞型中で異所性に発現させて、標的タンパク質に結合させること、また標的タンパク質の活性を遮断することができる(Biocca et al., 1995, Trends in Cell Biology 5:248-252)。該抗体の発現は、好ましくは、Tetプロモーターなどの制御可能プロモーター、または構成的に活性なプロモーター(摂動を飽和させる産生用)の制御下にある。第一工程では標的タンパク質に適切な特異性をもつ特定のモノクローナル抗体を選択する(下記参照)。選択した抗体の可変領域をコードする配列は、様々に設計した抗体方式、例えば、全抗体、Fabフラグメント、Fvフラグメント、1本鎖Fvフラグメント(ペプチドリンカーにより結合させたVHとVL領域)(「ScFv」フラグメント)、ジアボディ(diabodies)(異なる特異性をもつ2つ会合したScFvフラグメント)などにクローン化することができる(Hayden et al., 1997, Current Opinion in Immunology 9:210-212)。細胞内に発現される様々な方式の抗体は種々の既知細胞内リーダー配列との融合体として発現し、細胞性区画(例えば、細胞質、核、ミトコンドリアなど)を標的とすることができる(Bradbury et al., 1995, Antibody Engineering (vol.2)(Borrebaeck ed.), pp.295-361, IRL Press)。特に、ScFv方式が細胞質標的化にとりわけ適していると思われる。
抗体の種類は、限定されるものではないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、1本鎖、Fabフラグメント、およびFab発現ライブラリーである。標的タンパク質に対するポリクローナル抗体の産生には技術上既知の種々の手法が使用し得る。抗体を生産するには、種々の宿主動物に標的タンパク質を注射して免疫するが、かかる宿主動物としては限定されるものではないが、ウサギ、マウス、ラットなどである。宿主の種類に応じて、種々のアジュバントを使用して免疫応答を上昇させることができるが、アジュバントとしては、限定されるものではないが、フロイントの(完全および不完全)アジュバント、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リソレシチンなどの界面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、ジニトロフェノール、および無菌化ウシ型結核菌(BCG)やコリネバクテリウム・パルバム(Corynebacterium parvum)などの潜在的に有用なヒトアジュバントなどである。
標的タンパク質に対するモノクローナル抗体の調製には、培養継代細胞株による抗体分子の製造技法が使用し得る。かかる技法は、制限されるものではないが、コーラーとミルシュタインが最初に開発したハイブリドーマ技法(Kohler and Milstein, Nature, 256:495-497 (1975));トリオーマ技法、ヒトB細胞ハイブリドーマ技法(Kozbor et al., 1983, Immunology Today, 4:72);およびヒトモノクローナル抗体を産生するEBV−ハイブリドーマ技法(Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96); などである。本発明の別の実施態様において、モノクローナル抗体は最新の技法を利用して無菌動物で製造することができる(PCT/US90/02545)。本発明によると、ヒト抗体が使用可能で、ヒトのハイブリドーマを用いることにより(Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2026-2030)またはEBVウイルスにより試験管内でヒトB細胞を形質転換することにより(Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp.77-96)入手し得る。事実、本発明によると、標的タンパク質に特異的なマウス抗体分子由来の遺伝子と、適切な生物活性をもつヒト抗体分子由来の遺伝子とを繋ぐことによる「キメラ抗体」の製造のために開発された技法を使用し得る(Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454);かかる抗体は本発明の範囲内にある。
本発明のある態様を、CNTF遺伝子の多型と抗精神病薬に対する応答性との相関をまず見つける方法を示す実施例により示す。
新たに発症した精神病性障害の30歳女性を医師が診察した。抗精神病薬の利益を得る精神病性障害であるとの診断後、医師は、CNTF遺伝子の多型の存在について試験する可能性を彼女に助言し、この結果がイロペリドンを含む薬物の使用を指すことを説明した。
静座不能およびジスキネジアの様な典型的な抗精神病薬の副作用症状の精神病性障害の52歳の男性を医師が診察した。当該患者をイロペリドンで処置し、精神病性症状はうまくコントロールされたが、彼は、薬物由来の多数の副作用を示している。医師は遺伝子型同定を提言し、遺伝子型同定の結果が可能とする処置の選択について患者に助言した。患者を検査し、イロペリドンに対する最も望ましい応答性と関連する遺伝子型(すなわち、GGまたはAA)の1つを有するかを決定した。この結果およびイロペリドンに対する高感受性が予測されたことに基づき、医師は、副作用を減少する見込みのある、実際に少ない用量のイロペリドンでの処置方法を進めることができる。医師は、患者のイロペリドン用量を減らし、副作用を改善し、患者と他の人に危険となる可能性のある精神病性障害の患者が悪化のリスクを負うことなく、患者コンプライアンスを向上させる。
以下の用語および定義を、本明細書で頻繁に用いるある種の用語の理解を容易にするために挙げる。
統合失調症、緊張型、亜慢性(295.21)、
統合失調症、緊張型、慢性(295.22)、
統合失調症、緊張型、急性増悪時の亜慢性(295.23)、
統合失調症、緊張型、急性増悪時の慢性(295.24)、
統合失調症、緊張型、寛解(295.55)、
統合失調症、緊張型、詳細不明(295.20)、
統合失調症、解体型、亜慢性(295.11)、
統合失調症、解体型、慢性(295.12)、
統合失調症、解体型、急性増悪時の亜慢性(295.13)、
統合失調症、解体型、急性増悪時の慢性(295.14)、
統合失調症、解体型、寛解(295.15)、
統合失調症、解体型、詳細不明(295.10)、
統合失調症、妄想型、亜慢性(295.31)、
統合失調症、妄想型、慢性(295.32)、
統合失調症、妄想型、急性増悪時の亜慢性(295.33)、
統合失調症、妄想型、急性増悪時の慢性(295.34)、
統合失調症、妄想型、寛解(295.35)、
統合失調症、妄想型、詳細不明(295.30)、
統合失調症、非定型型、亜慢性(295.91)、
統合失調症、非定型型、慢性(295.92)、
統合失調症、非定型型、急性増悪時の亜慢性(295.93)、
統合失調症、非定型型、急性増悪時の慢性(295.94)、
統合失調症、非定型型、寛解(295.95)、
統合失調症、非定型型、詳細不明(295.90)、
統合失調症、残りの型、亜慢性(295.61)、
統合失調症、残りの型、慢性(295.62)、
統合失調症、残りの型、急性増悪時の亜慢性(295.63)、
統合失調症、残りの型、急性増悪時の慢性(295.94)、
統合失調症、残りの型、寛解(295.65)、
統合失調症、残りの型、詳細不明(295.60)
短期反応精神病(298.80)、
統合失調症様障害(295.40)、
統合失調症性感情障害(295.70)、
誘発された精神病性障害(297.30)、
精神病性障害NOS(非定型性精神病)(298.90)
大うつ病性障害、精神病性特徴のある重症型(296.33)
I型双極性障害、躁病のみ発症、精神病性特徴のある重症型(296.23)
I型双極性障害、最も最近発症した軽躁病(296.43)
I型双極性障害、最も最近発症した躁病、精神病性特徴のある重症型(296.43)
I型双極性障害、最も最近発症した混合型、精神病性特徴のある重症型(296.63)
I型双極性障害、最も最近発症したうつ病、精神病性特徴のある重症型(296.53)
I型双極性障害、最も最近発症した詳細不明型(296.89)
II型双極性障害(296.89)
気分循環性障害(301.13)
双極性障害NOS(366)
(一般病状)による気分障害(293.83)
気分障害NOS(296.90)
行為障害、単独攻撃型(312.00)、
行為障害、非定型型(312.90)、
トゥーレット症候群(307.23)、
慢性運動または発声チック障害(307.22)、
一過性のチック障害(307.21)、
チック障害NOS(307.20)
アルコール離脱性せん妄(291.00)、
アルコール幻覚症(291.30)、
アルコール依存症と関連するアルコール性痴呆(291.20)、
アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経興奮剤 中毒(305.70)、
アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経興奮剤 幻覚症状(292.81)、
アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経興奮剤 妄想性障害(292.11)、
大麻妄想性障害(292.11)、
コカイン中毒(305.60)、
コカイン幻覚症状(292.81)、
コカイン妄想性障害(292.11)、
幻覚剤 幻覚症(305.30)、
幻覚剤 妄想性障害(292.11)、
幻覚剤 気分障害(292.84)、
幻覚剤 幻覚発現物質後の知覚障害(292.89)、
フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン 中毒(305.90)、
フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン 幻覚症状(292.81)、
フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン 妄想性障害(292.11)、
フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン 気分障害(292.84)、
フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン 器質性精神障害NOS(292.90)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 中毒(305.90)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 幻覚症状(292.81)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 痴呆(292.82)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 妄想性障害(292.11)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 幻覚症(292.12)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 気分障害(292.84)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 不安障害(292.89)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 人格障害(292.89)、
別のまたは詳細不明な向精神物質 器質性精神障害NOS(292.90)
痴呆(294.10)、
強迫性障害(300.30)、
間欠性爆発性障害(312.34)、
衝動調節障害NOS(312.39)
人格障害、妄想型(301.00)、
人格障害、総合失調型(301.20)、
人格障害、総合失調様型(301.22)、
人格障害、反社会型(301.70)、
人格障害、境界型(301.83)
オランザピン、2−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)10H−チエノ[2,3b][1,5]ベンソジアエピンは既知の化合物であり、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽い不安神経症、および精神病の処置で有用であるとして米国特許番号第5,229,382号で記載されている。米国特許番号第5,229,382号は全体として、引用により本明細書に取り込まれる。
「候補遺伝子」−疾病、状態、または処置に対する応答し、またはこれらの1つと相関すると仮定される遺伝子である。
「ハプロタイプ」−1個体由来の単一染色体の遺伝子座の1以上の多型部位で見られる5’から3’の配列のヌクレオチド。本明細書で用いられるハプロタイプは、以下に記載される全長−ハプロタイプおよび/またはサブ−ハプロタイプを含む。
「サブ−ハプロタイプ」−1個体由来の単一染色体の遺伝子座の既知の多型部位の部分集団で見られる5’から3’の配列のヌクレオチド。
「ハプロタイプ決定」−個体の1以上のハプロタイプを決定する方法であって、家系図、分子技術および/または統計的推論の使用を含む。
「同質遺伝子」−集団で見られる遺伝子のアイソフォームの1つ。同質遺伝子は、遺伝子の特定のアイソフォームに存在する多型の全てを含有する。
「連鎖不均衡」−遺伝子マーカーのある組合せが、離れている間隔から予測されるものより、より高頻度またはより低頻度で生じる状況を言う。マーカー群が同等に受け継がれてきたことを示唆する。それは、領域での組換えの減少、またはマーカーの1つが集団に導入されてから平衡状態に至るのに不十分な時間しかなかっという創始者効果(a founder effect)から生じ得る。
「天然に生じる」−適用される対象が、例えば、天然に生じるポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然供給源から単離され、人に故意に修飾されていないことを示すために用いられる用語である。
「ヌクレオチド対」−個体由来の2コピーの染色体の多型部位で見られるヌクレオチド。
「逆位相」−遺伝子座の2以上の多型部位についてのヌクレオチド対の配列に適用され、逆位相は、1コピーの遺伝子座の多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが既知でないことを意味する。
「対照集団」−集団群の1以上の特徴が代表的であると予測される対象または個体の群。典型的には、対照集団は、少なくとも85%、好ましくは、少なくとも90%、さらに好ましくは、少なくとも95%、そしてなおより好ましくは、少なくとも99%である確実性レベルで個体の遺伝子バリエーションを表す。
「処置」−対象に内服または外用で投与された刺激物。
Claims (1)
- 有効成分としてイロペリドンを含む、処置が必要な統合失調症の患者における精神病性障害を処置するための医薬であって、該処置が、患者に存在する2コピーのCNTF遺伝子について、GENBANK配列参考番号X55890(バージョン1)の多型部位103G>Aのヌクレオチドの同一性を決定した後に行われ、ヌクレオチドの両方がGであるときに該処置が行われる、医薬。
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