JP5749247B2 - 経口用徐放性固形製剤 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下の(1)〜(54)を提供するものである。
(1):
(A)薬理上活性な薬物;
(B)pH依存性の高分子基剤;
(C)親水性ゲル形成性高分子物質;及び
(D)賦形剤;
上記(A)〜(D)を混合し、成型して得られる徐放性マトリックス製剤。
(2):0.01規定塩酸(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転及び毎分200回転で2時間溶出試験を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転)が10%以下であるか、又は、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転)が2.0以下である(1)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(3):溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転)が5%以下である(2)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(4):溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転)が1.5以下である(2)又は(3)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(5):(B)pH依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である(1)〜(4)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(6):腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はメタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーである(5)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(7):腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである(5)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(8):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=40μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(9):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=20μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(10):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=10μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(11):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の10〜95重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(12):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の15〜80重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(13):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の20〜50重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(14):(C)親水性ゲル形成性高分子物質が、セルロース誘導体である(1)〜(13)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(15):セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである(14)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(16):(D)賦形剤が、水溶性賦形剤である(1)〜(15)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(17):水溶性賦形剤が、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーである(16)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(18):非イオン性の水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(19):糖類が、乳糖又は糖アルコール類である(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(20):糖類が、糖アルコール類である(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(21):糖アルコール類が、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである(19)又は(20)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(22):さらに、有機酸を含有する(1)〜(21)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(23):有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である(22)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(24):有機酸が、フマル酸であるである(22)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(25):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.00001〜0.6の範囲である。
(26):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.001〜0.5の範囲である。
(27):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
中性状態(7.5>pH>5の範囲)における最低溶解度が、3mg/ml以下である。
(28):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
中性状態(7.5>pH>5の範囲)における最低溶解度が、0.5mg/ml以下である。
(29):(A)薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である(1)〜(28)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(30):(A)薬理上活性な薬物が、下記の
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド;及び
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド;
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(31):製剤が、錠剤又は顆粒剤である(1)〜(30)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(B)メジアン径(D50)が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
(C)セルロース誘導体、及び、
(D)糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
(33):(B)成分のメジアン径(D50)が20μm以下である、(32)に記載の製剤。
(34):(B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下である、(32)に記載の製剤。
(35):(B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、(32)に記載の製剤。
(36):製剤中の(B)成分の含有量が15〜80重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(37):製剤中の(B)成分の含有量が20〜50重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(38):製剤中の(B)成分の含有量が25〜45重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(39):製剤中の(A)成分の含有量が2〜35重量%である、(32)〜(38)のいずれか1に記載の製剤。
(40):製剤中の(C)成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、(32)〜(39)のいずれか1に記載の製剤。
(41):ヒドロキシプロピルセルロースが、100メッシュ篩の通過率が99%であるヒドロキシプロピルセルロースである、(40)に記載の製剤。
(42):ヒドロキシプロピルセルロースが、150〜400mPa・s又は1000〜4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、(40)又は(41)に記載の製剤。
(43):製剤中の(C)成分の含有量が5〜35重量%である、(32)〜(42)のいずれか1に記載の製剤。
(44):製剤中の(D)成分が糖類である、(32)〜(43)のいずれか1に記載の製剤。
(45):糖類が、乳糖又は糖アルコールである、(44)に記載の製剤。
(46):糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、(45)に記載の製剤。
(47):製剤中の(D)成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、(32)〜(43)のいずれか1に記載の製剤。
(48):非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、(47)に記載の製剤。
(49):さらに、有機酸を含有する、(32)〜(48)のいずれか1に記載の製剤。
(50):有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、(49)に記載の製剤。
(51):有機酸がフマル酸であるである、(49)に記載の製剤。
(52):(A)成分が塩基性薬物である、(32)〜(51)のいずれか1に記載の製剤。
(53):(A)成分が、
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、及び、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、(32)〜(51)のいずれか1に記載の製剤。
(54):製剤の剤型が錠剤である、(32)〜(53)のいずれか1に記載の製剤。
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.00001〜0.6の範囲のものが好ましく;
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.001〜0.5の範囲のものがより好ましく;
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.01〜0.1の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。
(b)rivaroxaban,(5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド)[WFO Drug Information,Vol.18,No.3,2004,page 260;Susanne R,et al,J.Med.Chem.,2005,48,5900−5908;D.Kubitza et al,Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics,safety,and pharmacokinetic of Bay59−7939,an oral,direct Factor Xa inhibitor,in healthy male subjects.Blood,2003,102;Abstract 3004.参照];
(c)apixaban,(1−(4−メトキシフェニル)−7−オキソ−6−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボキサミド)[WFO Drug Information,Vol.20, No.1,2006,page 38;Pinto DJP, Orwat MJ, Lam PYS,et al,Discovery of 1−(4−Methoxyphenyl)−7−oxo−6−(4−(2−oxopiperidin−1−yl)phenyl)−4,5,6,7−tetrahydro−1H−pyrazolo[3,4−c]pyridine−3−carboxamide (Apixaban,BMS−562247),a highly potent,selective,efficacious,and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa,J.Med.Chem.,50(22),5339−56,2007,参照];
(d)Betrixaban,(N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(N,N−ジメチルカルバムイミドイル)ベンズアミド]−5−メトキシベンズアミド)[WFO Drug Information,Vol.22,No.3,2008,page 226−227;Zhang P, Huang W,Zhu BY,et al.,Discovery of betrixaban (PRT054021),N−(5−chloropyridin−2−yl)−2−(4−(N,N−dimethylcarbamimidoyl)benzamido)−5−methoxybenzamide,a highly potent,selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor,Bioorg Med.Chem.Lett.19(8),2179−85,2009,参照];
(e)AX−1826,[S.Takehana et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000,82(Suppl.1),213P;T.Kayahara et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000,82(Suppl.1),213P];
(f)HMR−2906,[XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis,Washington D.C.,USA,14−21 Aug 1999;Generating greater value from our products and pipeline.Aventis SA Company Presentation,05 Feb 2004];
(g)Otamixaban,((2R,3R)−2−(3−カルバムイミドイルベンジル)−3−[[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミモ]ブタン酸メチル)[WFO Drug Information,Vol.16,No.3,2002,page 257,参照];
(h)BIBT−986(プロドラッグ:BIBT−1011),[American Chemical Society−226th National Meeting,New York City,NY,USA,2003];
(i)DPC−602,[J.R.Pruitt et al.J.Med.Chem.2003,46,5298−5313];
(j)LY517717,(N−[(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド)[S.Young,Medicinal Chemistry−12th RSC−SCI Symposium,7−10 September 2003,Cambridge,UK;M.Wiley et al.228th ACS National Meeting,Philadelphia,August 22−26,2004,MEDI−252&254,参照];
(k)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開2004/058715号パンフレット,参照];及び
(l)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開03/000657号パンフレット;国際公開03/000680号パンフレット;国際公開03/016302号パンフレット,参照]。
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド モノマレイン酸塩;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩;及び
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物;
を挙げることができる。
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物(1b)が特に好ましい。
これらの化合物(1)は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができる(WO2003−000657号パンフレット;WO2003−000680号パンフレット;WO2003−016302号パンフレット;WO2004−058715号パンフレット)。
(1)メタアクリル酸系コポリマー:ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる2種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS):
(3)カルボキシメチルエチルセルロース。
(2)のHPMCASとしては、AQOAT(商品名)として、信越化学株式会社から購入することができる。HPMCASのグレードは、LF、MF、HF、LG、MG及びHG等が入手可能であるが、HPMCASとしては、LFグレードのものが好ましい。
本発明における「(C)親水性ゲル形成性高分子物質」としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:ヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ;ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく;HPCがより好ましい。
また、HPCは、本発明のマトリックス製剤をコーティングする場合の結合剤としても使用し、HPCを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Lグレード(6.0〜10.0)、SLグレード(3.0〜5.9)及びSSLグレード(2.0〜2.9)グレードのものが好ましく;[SLグレード(3.0〜5.9)]のものがより好ましい。
このうち、水溶性賦形剤としては、下記の(1)及び(2)を挙げることができる。
(1)糖類:果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等;及び
(2)非イオン性の水溶性ポリマー:ポビドン(PVP;ポリビニルピロリドン)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド等。
本発明における「(D)賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく;水溶性賦形剤としては、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーが好ましい。
フマル酸及びアルギン酸がより好ましく;フマル酸が特に好ましい。
・HPC−M微粉:ヒドロキシプロピルセルロースMグレード微粉品(100メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPC−SL通常:ヒドロキシプロピルセルロースSLグレード通常品(40メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPC−H微粉:ヒドロキシプロピルセルロースHグレード微粉品(100メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPMCAS−LF:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLFグレード(D50=5μm、D90=11μm)(信越化学株式会社製)
・HPMCAS−LG:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLGグレード(D50=49μm、D90=100μm)(信越化学株式会社製)
(酸性溶液中での溶出試験)
0.01規定塩酸(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転及び200回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。各回転数での平均溶出率、2時間溶出試験を行い、薬物平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転:D2h,200rpm−D2h,50rpm)、平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転:D2h,200rpm/D2h,50rpm)を算出した。
pH6.8のリン酸緩衝液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。
表1に示す処方1及び処方1aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表2、図1及び図2に示した。中性溶液の結果を図3及び図4に示した。
図3及び4から明らかなように、中性溶液中において、処方1及び処方1aともに持続的な溶出性を示した。一方、酸性溶液中においては、処方1aは、パドル回転数の影響を大きく受けるのに対し、処方1は、酸性溶液中においてもパドル回転数の影響を受け難いことが示された。
表3に示す処方1及び2aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験を行った。その結果を表4、図1及び図5に示した。
粒子径の小さいHPMCASを用いた処方1は、粒子径の大きいHPMCASを用いた処方2aと比較し、酸性溶液においてパドル回転数の影響を受ける程度が小さく、HPMCASの粒子径の小さいものが錠剤強度の維持に効果的であった。
表5に示す処方1及び処方3aについて、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、中性溶液での溶出試験、USP Apparatus3を用いた溶出試験及びイヌのin vivo吸収性評価を行った。中性溶液での溶出試験の結果を図6に示した。
図6に示すように、マンニトールを使用しても結晶セルロースを使用しても中性溶液中で持続した薬物溶出を示した。一方、USP Apparatus3を用いた溶出試験においては、マンニトールを使用した処方1は持続した薬物溶出を示したのに対し、結晶セルロースを使用した処方3aは溶出率が100%未満で停滞する傾向を示した。また、イヌを用いたin vivo吸収性評価において、マンニトールを使用した処方1がバイオアベイラビリティー(BA)向上に有効であった。
表6に示す処方1、処方4a及び処方5aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表7及び図7に示し、中性溶液の結果を図8に示した。
酸性溶液中において、いずれの処方においても、パドル回転数の影響を受けにくいことを確認した。また、中性溶液中において、いずれの処方においても持続的な溶出性を示した。
表8に示す処方2及び処方6aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を図9及び11に示し、中性溶液の結果を図10及び12に示した。
HPMCAS−LFを使用した処方2は、酸性溶液中でのパドル回転数の影響を受けにくく、かつ、中性溶液中で持続的な溶出性を示した。一方、図10及び12に示すように、HPMCAS−LFを使用していない処方6aは酸性及び中性溶液中での溶出が早く、徐放効果が見られなかった。
表9に示す処方2、処方7a及び処方7bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表10、図9、図13及び図14に示した。
図13に示したように、処方7aの溶出率は、処方2に比べてパドル回転数の影響が大きかった。また、図14に示したように、処方8aは、処方2及び処方7aより溶出が速く、30分以内に80%以上が溶出し、徐放効果が見られなかった。
表11に示す処方9a、処方9b及び処方9cにつき、HPC−SL通常とフマル酸ステアリン酸ナトリウムを除く成分を流動層造粒機に投入して混合し、HPC−SL通常を水に溶解して得られた結合液を噴霧して湿式造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して造粒顆粒を得た後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機を用いて混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠(杵型:10mmφ)し、素錠を得た。素錠に、ヒプロメロース2910、タルク、酸化チタン及びポリエチレングリコールからなるコーティング基剤の水分散液を、パンコーティング機にて噴霧してフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤について、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表12、図15、図16及び図17に示し、中性溶液の結果を図18、19及び20に示した。
酸性溶液での溶出挙動について、表12、図15に示したように、処方9aは、処方9b及び処方9cに比べて、酸性溶液中における溶出率の差がやや大きかった。中性溶液での溶出挙動については、図18に示したように、処方9aは約8時間程度でほぼ100%の溶出を示し、処方9b(図19)及び処方9c(図20)に比べてやや早かった。
一方、処方9a〜9cの製剤は、ヒト健常人を用いた臨床試験において、いずれの処方も同一薬物量の水溶液投与と比較してCmaxの低減と、トラフ濃度(24時間後濃度)の増大が認められ、徐放剤としての求められる性質を持つことが確認できた。
表13に示す処方10につき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験をおこなった。酸性溶液の結果を表14及び図21に、中性溶液の結果を図22に示した。
表14及び図21に示したように、処方10は酸性溶液中で回転数の影響を受けにくく、また図22に示したように中性溶液中において持続的かつ良好な溶出性を有することがわかった。さらに、処方10のイヌにおけるバイオアベイラビリティー(BA)は、化合物(2)の既存徐放製剤(Coreg CR)と比較して1.42倍の高いパフォーマンスを示し、また血漿中の薬物濃度推移は徐放性製剤として好ましい持続的なものであった。
処方11aは、酸性溶液中の溶出における回転の影響を受けにくいことがわかった。
表17に示す処方11b、処方12a及び処方12bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造する。
Claims (12)
- (A)薬理上活性な薬物、
(B)メジアン径(D50)が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
(C)150〜400mPa・sまたは1000〜4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、及び、
(D)糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。 - 製剤中の(D)成分が糖類である、請求項1に記載の製剤。
- 糖類が、乳糖又は糖アルコールである、請求項1または2に記載の製剤。
- 糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項3に記載の製剤。
- 製剤中の(D)成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、請求項1に記載の製剤。
- 非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、請求項1または5に記載の製剤。
- さらに、有機酸を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項7に記載の製剤。
- 有機酸がフマル酸である、請求項7に記載の製剤。
- (A)成分が塩基性薬物である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- (A)成分が、
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、及び、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。 - 製剤の剤型が錠剤である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
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