JP5701601B2 - 糖尿病前症、心血管疾患及びその他のメタボリックシンドローム関連障害のバイオマーカー並びにその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全文が参照として本明細書に組み込まれる2007年7月17日に出願された米国仮出願第60/950,286号及び2008年3月18日に出願された米国仮出願第61/037,628号の利益を主張する。
「バイオマーカー」とは、第2の表現型を有する(例えば、疾患を有さない)対象又は対象の群から得た生体試料と比較して、第1の表現型を有する(例えば、疾患を有する)対象又は対象の群から得た生体試料で異なった形で存在する(例えば、増加しているか、減少している)化合物、好ましくは、代謝産物を意味する。バイオマーカーは、任意のレベルで異なった形で存在し得るが、通常、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、少なくとも150%或いはそれ以上増加しているレベルで存在するか、又は、通常、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%(即ち、存在しない)減少したレベルで存在する。バイオマーカーは、統計上有意であるレベルで(例えば、ウエルチt検定又はウィルコクソン順位和検定のいずれかを用いて決定される、0.05未満のp値及び/又は0.10未満のq値)異なった形で存在することが好ましい。或いは、バイオマーカーは、糖尿病前症又は特定のレベルの糖尿病前症との相関を示す。相関の可能性の範囲は、陰性(−)1から陽性(+)1の間である。陰性(−)1の結果とは、完全に陰性の相関を意味し、陽性(+)1は、完全に陽性の相関を意味し、0は、全く相関がないことを意味する。「実質的に陽性の相関」とは、障害と、又は臨床測定値(例えば、Rd)と+0.25〜+1.0の相関を有するバイオマーカーを指すのに対し、「実質的に陰性の相関」とは、所与の障害又は臨床測定値との−0.25〜−1.0の相関を指す。「相当に陽性の相関」とは、所与の障害又は臨床測定値(例えば、Rd)と、+0.5〜+1.0の相関を有するバイオマーカーを指すのに対し、「相当に陰性の相関」とは、所与の障害又は臨床測定値と−0.5〜−1.0の障害に対する相関を指す。
本明細書に記載されるバイオマーカーは、メタボロミクスプロファイリング技術を用いて発見した。このようなメタボロミクスプロファイリング技術は、以下に示される実施例において、並びに、その全内容が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第7,005,255号及び同7,329,489号及び米国特許出願第11/357,732号(公開番号第2007/0026389号)、同11/301,077号(公開番号第2006/0134676号)、同11/301,078号(公開番号第2006/0134677号)、同11/301,079号(公開番号第2006/0134678号)及び同11/405,033号(公開番号US2007/0072203)においてより詳細に記載されている。
本明細書に記載されるバイオマーカーは、対象が、インスリン抵抗性、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの疾患又は状態を有するかどうかを診断するために、又は診断において補助するために使用できる。例えば、対象がインスリン抵抗性を有するかどうかを診断すること又は診断において補助することにおいて使用するためのバイオマーカーとして、表4、5、6、7、8、9A、9B、27、28、29及びそれらの組合せにおいて同定されるもののうち1種又は複数が挙げられる。一実施形態では、これらのバイオマーカーとして、表4、5、6、7、8、9A、9B、27、28及びそれらの組合せにおいて同定されるもののうち1種又は複数が挙げられる。別の実施形態では、バイオマーカーの組合せとして、表4、5、6、7、8、9A、9B、27、28及び/又は29において同定される1種又は複数のバイオマーカーと組み合わせた2−ヒドロキシ酪酸などのものが挙げられる。
本明細書におけるバイオマーカーの同定によって、対象におけるそれぞれの疾患又は状態(例えば、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心筋症、インスリン抵抗性など)の進行/退縮をモニタリングすることが可能となる。対象における糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾患又は状態の進行/退縮をモニタリングする方法は、(1)対象から得た第1の生体試料を分析して、第1の時点で対象から得られた第1の試料中の、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27、28及びそれらの組合せから選択されるそれぞれの疾患又は状態の1種又は複数のバイオマーカーのレベルを決定するステップと、(2)対象から得た第2の生体試料を分析して、1種又は複数のバイオマーカー、第2の時点で対象から得られた第2の試料のレベルを決定するステップと、(3)第1の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベルを、第2の試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベルと比較して、対象における疾患又は状態の進行/退縮をモニタリングするステップとを含む。本方法の結果は、対象における疾患又は状態の経過(即ち、変化があるとすれば、進行又は退縮)を示す。
本明細書において同定されるバイオマーカーを、対象が、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの疾患又は状態の何らかの症状を示していないかどうかの決定において用いてもよい。バイオマーカーはまた、例えば、対象が、インスリン抵抗性の発生の素因があるかどうかを決定するために使用してもよい。糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの特定の疾患又は状態の症状が全くない対象が、特定の疾患又は状態の発症の素因があるかどうかを決定するこのような方法は、(1)対象から得た生体試料を分析して、試料中の、それぞれの表(例えば、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26及びそれらの組合せ)中に列挙される1種又は複数のバイオマーカーのレベルを決定するステップと、(2)試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベルを、1種又は複数のバイオマーカーの疾患若しくは状態陽性及び/又は疾患若しくは状態陰性参照レベルと比較して、対象がそれぞれの疾患又は状態の発症の素因があるかどうかを決定するステップとを含む。例えば、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によって、インスリン抵抗性の症状のない対象が、インスリン抵抗性の発症の素因があるかどうかを決定することが可能となる。インスリン抵抗性の症状がない対象が、インスリン抵抗性の発症の素因があるかどうかを決定する方法は、(1)対象から得た生体試料を分析して、試料中の、表4、5、6、7、8、9A及び9B及びそれらの組合せ中に列挙される1種又は複数のバイオマーカーのレベルを決定するステップと、(2)試料中の1種又は複数のバイオマーカーのレベルを、1種又は複数のバイオマーカーのインスリン抵抗性陽性及び/又はインスリン抵抗性陰性参照レベルと比較して、対象がインスリン抵抗性の発症の素因があるかどうかを決定するステップとを含む。この方法の結果は、対象が疾患又は状態の発症の素因があるかどうかの臨床的判断において有用なその他の方法(又はその結果)とともに用いてもよい。
また、提供されるバイオマーカーによって、インスリン抵抗性、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの疾患又は状態を治療するための組成物の有効性の評価が可能となる。例えば、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によってまた、インスリン抵抗性を治療するための組成物の有効性の評価並びにインスリン抵抗性を治療するための2種以上の組成物の相対有効性の評価も可能となる。このような評価は、例えば、疾患又は状態を治療するための組成物の有効性研究に、並びにリード選択に用いてもよい。
また、提供されるバイオマーカーによって、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの疾患又は状態を治療するための組成物が有効である対象(即ち、患者が治療に応答する)の同定が可能となる。例えば、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によってまた、インスリン抵抗性を治療するための組成物に対する対象応答の評価並びにインスリン抵抗性を治療するための2種以上の組成物に対する相対的な患者応答の評価も可能となる。このような評価を、例えば、特定の対象の疾患又は状態を治療するための組成物の選択に用いてもよい。
本明細書に提供されるバイオマーカーによってまた、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾病又は状態と関連しているバイオマーカーの調節(疾患又は状態の治療において有用であり得る)における活性について組成物をスクリーニングすることが可能となる。このような方法は、それぞれの表中に列挙されるそれぞれのバイオマーカーから選択される1種又は複数のバイオマーカーのレベルの調節における活性について、試験化合物をアッセイすることを含む。このようなスクリーニングアッセイは、in vitro及び/又はin vivoで実施でき、試験組成物の存在下で、このようなバイオマーカーの調節をアッセイするのに有用な、当技術分野で公知の任意の形、例えば、細胞培養アッセイ、器官培養アッセイ及びin vivoアッセイ(例えば、動物モデルを用いるアッセイ)などであり得る。例えば、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によって、インスリン抵抗性と関連しているバイオマーカーの調節(インスリン抵抗性の治療において有用であり得る)における活性について組成物をスクリーニングすることが可能となる。インスリン抵抗性の治療にとって有用な組成物をスクリーニングする方法は、表4、5、6、7、8、9A、9B、27及び/又は28中の1種又は複数のバイオマーカーのレベルの調節における活性について、試験組成物をアッセイすることを含む。この例では、インスリン抵抗性が論じられているが、上記で示される1種又は複数のそれぞれのバイオマーカーを用い、この方法に従って、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などのその他の疾患及び状態も、診断され得る、又は診断されるのを補助され得る。
本開示内容はまた、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27及び/又は28に列挙されるバイオマーカーを用いて、インスリン抵抗性、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾患又は状態の可能性ある薬物標的を同定する方法を提供する。糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾患又は状態の可能性ある薬物標的を同定する方法は、(1)それぞれの表(表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27及び/又は28)から選択される、メタボリックシンドローム関連代謝障害の1種又は複数のバイオマーカーと関連している1種又は複数の生化学経路を同定するステップと、(2)1種又は複数の同定された生化学経路のうち少なくとも1種に影響を及ぼすタンパク質(例えば、酵素)を同定し、このタンパク質が疾患又は状態の可能性ある薬物標的であるステップとを含む。例えば、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によって、インスリン抵抗性の可能性ある薬物標的の同定も可能となる。インスリン抵抗性の可能性ある薬物標的を同定する方法は、(1)表4、5、6、7、8、9A、9B、27及び/又は28から選択される、インスリン抵抗性の1種又は複数のバイオマーカーと関連している1種又は複数の生化学経路を同定するステップと、(2)1種又は複数の同定された生化学経路のうち少なくとも1種に影響を及ぼすタンパク質(例えば、酵素)を同定し、タンパク質がインスリン抵抗性の可能性ある薬物標的であるステップとを含む。この例では、インスリン抵抗性が論じられているが、上記で示される1種又は複数のそれぞれのバイオマーカーを用い、この方法に従って、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などのその他の疾患又は状態も、診断され得る、又は診断されるのを補助され得る。
別の態様では、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾患又は状態を治療する方法が提供される。この方法は、概して、糖尿病前症、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などの疾患又は状態を有する対象を、疾患又は状態を有していない健常な対象と比較して、疾患又は状態を有する対象では低下している、1種又は複数のバイオマーカーの有効量を用いて治療することを含む。投与され得るバイオマーカーは、その疾患又は状態を有していない対象と比較して、疾患又は状態の状況では減少している、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27、28及び/又は29中の1種又は複数のバイオマーカーを含み得る。このようなバイオマーカーは、バイオマーカー化合物の同定(即ち、化合物名)に基づいて単離できる。現在名前のない代謝産物であるバイオマーカーは、以下の実施例(例えば、表29)に列挙されるバイオマーカーの分析的特性決定に基づいて単離できる。いくつかの実施形態では、投与されるバイオマーカーは、メタボリックシンドローム関連代謝障害において減少しており、ウエルチt検定又はウィルコクソン順位和検定を用いることによって求められる、0.05未満のp値若しくは0.10未満のq値、又は0.05未満のp値及び0.10未満のq値の両方を有する、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27、28及び/又は29中に列挙される1種又は複数のバイオマーカーである。その他の実施形態では、投与されるバイオマーカーは、疾患又は状態において減少しており、疾患又は状態と正相関又は逆相関のいずれかを有する、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27、28及び/又は29中に列挙される1種又は複数のバイオマーカーである。一実施形態では、バイオマーカーは、疾患又は状態と、それぞれ≧+0.5又は≦−0.5いずれかの正相関又は逆相関を有する。その他の実施形態では、投与されるバイオマーカーは、疾患又は状態において、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は100%(即ち、存在しない)減少している、表4、5、6、7、8、9A、9B、14、15、16、17、21、22、23、25、26、27、28及び/又は29中に列挙される1種又は複数のバイオマーカーである。一実施例では、インスリン抵抗性のバイオマーカーの同定によってまた、インスリン抵抗性の治療が可能となる。例えば、インスリン抵抗性を有する対象を治療するために、インスリン抵抗性を有さない健常対象と比較してインスリン抵抗性を有する対象では低下している、1種又は複数のインスリン抵抗性バイオマーカーの有効量を、対象に投与してもよい。投与してもよいバイオマーカーは、インスリン抵抗性を有する対象では減少している、表4、5、6、7、8、9A、9B、27、28及び/又は29中の1種又は複数のバイオマーカーを含み得る。この例では、インスリン抵抗性が論じられているが、上記で示される1種又は複数のそれぞれのバイオマーカーを用い、この方法に従って、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症及び心筋症などのその他の疾患又は状態も治療できる。
別の態様では、特定の疾患又は状態の本明細書に開示されるバイオマーカーの少なくとも一部はまた、その他の疾患又は状態のバイオマーカーでもあり得る。例えば、インスリン抵抗性バイオマーカーの少なくとも一部は、その他の疾患又は状態(例えば、メタボリックシンドローム)について本明細書に記載される方法において使用できるということが考えられる。即ち、インスリン抵抗性に関して本明細書に記載される方法を、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症又は心筋症などの疾患又は状態の診断(又は診断における補助)、このような疾患又は状態の進行/退縮をモニタリングする方法、このような疾患又は状態を治療するための組成物の有効性を評価する方法、このような疾患又は状態と関連しているバイオマーカーの調節における活性について組成物をスクリーニングする方法、このような疾患及び状態のための可能性ある薬物標的を同定する方法、このような疾患及び状態を治療する方法のために用いてもよい。このような方法は、インスリン抵抗性に関して本明細書に記載されるように実施できる。
本明細書に開示されるバイオマーカーを用いるその他の方法も企図される。例えば、米国特許第7,005,255号及び米国特許出願第11/357,732号、同10/695,265号(公開番号第2005/0014132号)、同11/301,077号(公開番号第2006/0134676号)、同11/301,078号(公開番号第2006/0134677号)、同11/301,079号(公開番号第2006/0134678号)及び同11/405,033号に記載される方法は、本明細書に開示される1種又は複数のバイオマーカーを含む小分子プロフィールを用いて実施してもよい。
A.代謝プロフィールの同定
各試料を分析して、数百種の代謝産物の濃度を決定した。GC−MS(ガスクロマトグラフィー−質量分析)及びLC−MS(液体クロマトグラフィー質量分析)などの分析技術を用いて代謝産物を分析した。複数のアリコートを同時に、並行して分析し、適当な品質管理(QC)後、各分析から得られた情報を再結合させた。どの試料も、数千の特徴に従って特性決定し、最終的に、数百種の化学種になった。用いた技術は、新規の、化学的に名前のない化合物を同定できた。
データを、いくつかの統計的手法を用いて分析し、限定できる集団間(例えば、インスリン抵抗性及び対照、インスリン抵抗性及び寛解、寛解及び対照)を区別するのに有用な、限定できる集団又は亜集団において異なるレベルで存在する分子(既知の、名前のついた代謝産物又は名前のない代謝産物のいずれか)(例えば、対照生体試料と比較した、又はインスリン抵抗性からの寛解にある患者と比較したメタボリックシンドローム生体試料のバイオマーカー)を同定した。限定できる集団又は亜集団中のその他の分子(既知の、名前のついた代謝産物又は名前のない代謝産物のいずれか)も同定した。
糖尿病前症のバイオマーカー
2A:糖処理と相関するバイオマーカーの同定
あるアルゴリズムにおいて使用されると、糖処理速度(即ち、Rd)と相関するバイオマーカーの組合せを発見した。さらに、バイオマーカーの最初のパネルを、15〜30種の候補代謝産物を含む標的とされるアッセイの開発のために縮小してもよい。インスリン抵抗性を予測するアルゴリズムを開発した。
表1 研究1コホートの性別及び処理
表2 研究1コホートの治療及び採取時間
表3 コホート説明、研究2
略語
Rd:糖処理速度
NGT:正常耐糖能(OGTT、<140mg/dL又は<7.8mmol/L)
IFG:空腹時血糖異常(空腹時血漿グルコース、100〜125mg/dL又は5.6〜6.9mmol/L)
IGT:耐糖能異常(OGTT、140〜199mg/dL又は7.8〜11.0mmol/L)
(1)ヒト対象の種々の群から採取した血液試料を分析して、試料中の代謝産物のレベルを決定するステップと、次いで、(2)結果を統計的に分析して、対象の群中に異なった形で存在した代謝産物及び糖処理速度、インスリン感受性の指標と相関する代謝産物を決定するステップとによって、バイオマーカーを発見した。
表4 Rdとのバイオマーカー相関性
完全5倍交差検定回帰を含む50反復のランダムフォレスト解析(研究1について、この解析は、ベースラインデータ、n=111のみを含んでいたが、研究2については、すべての試料を含めた、n=402)を以下のとおりに実施した:
代謝産物の数が約30又はそれ以上に達する時は、平均R二乗値は、常に高いままであり、対応するエラーは、一貫して低いままであり(図1及び2)、このことは、約30種の代謝産物は、Rdと相関させるアルゴリズムを構築するのに十分であり得るが、また、7種未満の代謝産物の組合せに基づいてRdと相関させるためのアルゴリズムを構築することが可能であり得ることを示唆する。結果として、上位30〜50の交差検定された化合物を回帰分析のために選択した。
モデリング実験に基づいて、代謝産物の数が、7以上に達する時は、平均R二乗値は、常に高いままであり、対応するエラーは一貫して低いままであり(図3及び4)、このことは、7種の代謝産物の組合せは、Rdと相関させるアルゴリズムを構築するのに十分であり得るが、また、7種未満の代謝産物の組合せに基づいてRdと相関させるアルゴリズムを構築することも可能であり得ることを示唆する。
上記のランダムフォレスト解析からの交差検定された変数のみを、LASSO回帰に用い、Rdを予測するための変数の最良の組合せを選んだ。LASSO回帰のために、交差検定された変数の最も適当な変換も検討した。
表5 非変換データを用いるLASSO回帰
注記:**同重体56は、分離され得る、DL−ピペコリン酸及び1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を含む。
表6 変換データを用いるLASSO回帰
注記:**同重体56は、DL−ピペコリン酸及び1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を含む。
表7 非変換データを用いるLASSO回帰
研究2において、ランダムフォレスト及びLasso回帰によってRdを予測するためのモデルの構築において重要と同定された化合物が、表4に列挙されている。次いで、交差検定された化合物を、臨床測定値とともに(例えば、空腹時インスリン、空腹時プロインスリン、空腹時遊離脂肪酸(FFA)、空腹時C−ペプチド、HDLコレステロール、LDLコレステロール、空腹時血漿グルコース、アディポネクチン、BMI、PYYなど)回帰分析のために選択した。次いで、各々回帰法及び一変量相関/線形回帰法モデルを用いて、個々のものの各々のRdを予測し、次いで、これを用いて、グルコース利用のレベルに従って個々のものを、正常、インスリンの障害又はインスリン抵抗性と分類した。90パーセントの対象から得た試料を用いて、モデルを構築し、残りの10パーセントの対象から得た試料を用いて、モデルの予測力を試験した。これらの分析において、Rdを予測するために有用であるバイオマーカー化合物及びRdと正相関又は逆相関するバイオマーカー化合物を同定した。これらのマーカーは、インスリン抵抗性を予測するために有用である。バイオマーカー化合物のすべては、回帰モデルの各々において統計的に有意である(p<0.05)。
表8 糖処理速度(Rd)によって決定されるようなインスリン抵抗性を予測する代謝産物バイオマーカー及びモデル
略語:BMI、肥満度指数;FFA、遊離脂肪酸;FPG、空腹時血漿グルコース
表9A及び9Bに示されるように、多数のバイオマーカー化合物が相関した。表9Aは、研究1において同定されたバイオマーカーのペアワイズ相関分析を含み、表9Bは、研究2において同定されたバイオマーカーのペアワイズ相関分析を含む。相関する化合物は、回帰モデルでは互いに排反することが多く、従って、上記の表8に示されるような同様の予測力を有していた異なるモデルにおいて使用することができる(即ち、相関する化合物のために置換することができる)。特定のバイオマーカーは、その他のバイオマーカーよりもアッセイ開発に従い得るので、この態様は、特異的バイオマーカーを標的とする生化学アッセイを開発する場合に有用である。
表9A 研究1における相関バイオマーカー
表9B 研究2における相関バイオマーカー
バイオマーカーパネル及びアルゴリズムは、2型糖尿病の主要因であるインスリン抵抗性(IR)を評価する。結果は、対象のインスリン抵抗性のレベルを表す「IRスコア(商標)」として示される。IRスコアは、正常耐糖能(NGT)から増大するレベル(低、中、高)の耐糖能異常(IGT)に及ぶ。IRスコア(商標)によって、医師が患者を耐糖能の範囲、正常から高に入れることが可能になる。例えば、25のIRスコア(商標)は患者を低IGTカテゴリーに入れ、他方、80のIRスコア(商標)は、患者を高IGTカテゴリーに入れる。
表10:IRスコア
新規コホートを用いて本発明において発見されたバイオマーカーを試験するために、高インスリン血症正常血糖(HI)クランプによって測定されるようなインスリン感受性(IS)及びインスリン抵抗性(IR)と相関するさらなる生化学的バイオマーカーを発見するために別の研究を実施する(表11)。以下の研究デザインを用いて、NGT、IGT、IFG IGT/IFG及び糖尿病の対象から集めたベースライン空腹時EDTA血漿試料(合計=250)を分析する。
表11:研究対象の概要
略語
NGT:正常グルコース耐性(OGTT、<140mg/dL又は<7.8mmol/L)
IGT:耐糖能異常(OGTT、140〜199mg/dL又は7.8〜11.0mmol/L)
IFG:空腹時血糖異常(空腹時血漿グルコース、100〜125mg/dL又は5.6〜6.9mmol/L)
IGT/IFG:IGT及び/又はIFG
T2D:II型糖尿病(OGTT、≧200mg/dL又は≧11.1mmol/L)
メタボリックシンドローム関連障害のバイオマーカー
3A:メタボリックシンドロームのバイオマーカー
(1)種々の群の対象から得た血漿及び血清試料を分析して、試料中の代謝産物のレベルを決定するステップと、(2)結果を統計的に分析して、2群において異なった形で存在していた代謝産物を決定するステップとによってバイオマーカーを発見した。
表12及び13において以下で列挙されるように、メタボリックシンドロームの対象及び対照(健常)対象から得た試料間で異なった形で存在するバイオマーカーを発見した。
表12 血漿におけるメタボリックシンドロームの代謝産物バイオマーカー
表13 血清におけるメタボリックシンドロームの代謝産物バイオマーカー
(1)アテローム性動脈硬化症の対象及び健常対象から取り出した血漿、大動脈及び肝臓試料を分析して、試料中の代謝産物のレベルを決定するステップと、次いで、(2)結果を統計的に分析して、2群において異なった形で存在する代謝産物を決定するステップとによって、バイオマーカーを発見した。
表14、15及び16において以下で列挙されるように、LDb(アテローム性動脈硬化性の)対象及びC57BL/6(健常)対象から得た試料間で異なった形で存在するバイオマーカーを発見した。
表14 血漿におけるアテローム性動脈硬化症の代謝産物バイオマーカー
[1]同重体71は、コンデュリトール−β−エポキシド−3−デオキシグルコソンを含む
[2]同重体56は、DL−ピペコリン酸−1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を含む
[3]同重体59は、N−6−トリメチル−L−リシン−H−ホモarg−OHを含む
[4]同重体21は、γ−アミノブチリル−L−ヒスチジン−L−アンセリンを含む
[5]同重体6は、バリン−ベタインを含む
[6]同重体1は、マンノース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、α−L−ソルボピラノース、イノシトール、D−アロース、D−アルトロース、D−プシコン(psicone)、L−グロース、アロイノシトールを含む
表15 大動脈におけるアテローム性動脈硬化症の代謝産物バイオマーカー
[1]おそらくはギ酸塩二量体のCl−付加物
[2]同重体19は、1,5−無水−D−グルシトール、2’−デオキシ−D−ガラクトース、2’−デオキシ−D−グルコース、L−フコース、L−ラムノースを含む
[3]同重体4は、グルコン酸、DL−アラビノース、D−リボース、L−キシロース、DL−リキソース、D−キシルロース、ガラクトン酸を含む
[4]同重体58は、ビシン、2−メチルアミノメチル−タルトロン酸を含む
[5]同重体6は、バリン−ベタインを含む
[6]同重体13は、5−ケト−D−グルコン酸、2−ケト−L−グロン酸、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸を含む
[7]同重体1は、マンノース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、α−L−ソルボピラノース、イノシトール、D−アロース、D−アルトロース、D−プシコン(psicone)、L−グロース、アロイノシトールを含む
[8]同重体22は、グルタミン酸−O−アセチル−L−セリンを含む
[9]同重体10は、グルタミン−H−β−ala−gly−OH−1−メチルグアニン−H−Gly−Sar−OH−リシンを含む
[10]同重体71は、コンデュリトール−β−エポキシド−3−デオキシグルコソンを含む
表16 肝臓におけるアテローム性動脈硬化症の代謝産物バイオマーカー
[1]同重体56は、DL−ピペコリン酸−1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を含む
[2]5−メチル−デオキシシチジン一リン酸の可能性
[3]同重体24は、L−アラビトール、アドニトール、キシリトールを含む
[4]同重体1は、マンノース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、α−L−ソルボピラノース、イノシトール、D−アロース、D−アルトロース、D−プシコン(psicone)、L−グロース、アロイノシトールを含む
表17 血漿中の、アテローム性動脈硬化症対象(LDb)及び健常対照対象(C57BL/6マウス)をエラーなく区別するアテローム性動脈硬化症バイオマーカー
表18 血漿におけるアテローム性動脈硬化症のランダムフォレスト混同行列
表19 大動脈組織におけるアテローム性動脈硬化症のランダムフォレスト混同行列
表20 肝臓におけるアテローム性動脈硬化症のランダムフォレスト混同行列
(1)種々の群のマウス対象から得た心組織試料(表21)又は血漿試料(表22)を分析して、試料中の代謝産物のレベルを決定するステップと、次いで、(2)結果を統計的に分析して、2群において異なった形で存在していた代謝産物を決定するステップとによって、バイオマーカーを発見した。これらの対象は、ヒトDCMの動物(マウス)モデルを提供した。
表21及び22において以下で列挙されるように、拡張型心筋症対象及び健常対象から採取した、心組織及び血漿試料それぞれの間で異なった形で存在していたバイオマーカーを発見した。
表21 心組織における拡張型心筋症(DCM)の代謝産物バイオマーカー
[1]同重体56は、DL−ピペコリン酸、1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸を含む。
[2]メチルテストステロン及びその他の可能性。
[3]イソロビニン(isolobinine)又は4−アミノエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールの可能性。
[4]スタキドリンの可能性。
[5]同重体−52は、イミノ二酢酸、L−アスパラギン酸を含む。
[6]尿酸のCl付加物の可能性。
[7]同重体13は、5−ケト−D−グルコン酸、2−ケト−L−グロン酸、D−グルクロン酸,D(+)−ガラクツロン酸を含む。
[8]同重体48は、セリン−2,2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール,ジエタノールアミンを含む。
表22 血漿における、拡張型心筋症(DCM)の代謝産物バイオマーカー
表23において以下で列挙されるように、拡張型心筋症対象及び健常対象から採取した血漿試料間で異なった形で存在していたバイオマーカーを発見した。
表23 DCMのバイオマーカー
表24 DCM及び健常対象のランダムフォレスト分類
(1)種々の群のヒト対象から取り出した血液試料を分析し、試料中の代謝産物のレベルを決定するステップと、次いで、(2)結果を統計的に分析して、2群において異なった形で存在していた代謝産物を決定するステップとによって、バイオマーカーを発見した。
表26において以下で列挙されるように、肥満対象及び痩せた対象から得た試料間で異なった形で存在していたバイオマーカーを発見した。
表26 痩せた対象と比較して肥満において異なった形で存在する代謝産物バイオマーカー
バイオマーカー代謝産物を、単独及び/又はメタボリックシンドロームの臨床的尺度(例えば、BMI、Rd)と組み合わせて用い、インスリン感受性(Rd)及びメタボリックシンドロームを予測する能力を試験するためにモデルを開発した。分析に使用した血漿試料は、種々の速度の糖処理(Rd)を有する対象に由来するものであった。
治療応答バイオマーカー
「ノンレスポンダー」であった(即ち、ベースライン及び治療の12週後間でRdがほとんど、又は全く変化しない(<15%))対象及び治療に応答した対象(即ち「レスポンダー」)を比較することによって、治療に対する応答を予測するバイオマーカーを同定した。対象を、治療レスポンダー又はノンレスポンダーと予測したバイオマーカーは、ベースラインのみでの化合物レベルに基づいていた。レスポンダーは、35%以上のRd変化を有するか、又は15%以上のRd変化を有する対象のいずれかと定義された。データは、ノンレスポンダーを両クラスのレスポンダーと比較することによって分析した。次いで、両分析(即ち、15%を下回るRd変化を有するノンレスポンダー対35%を上回るRd変化を有するレスポンダー、15%を下回るRd変化を有するノンレスポンダー対15%を上回るRd変化を有するレスポンダー)を合わせ、2種の分析のいずれかで<0.1のp値を有するバイオマーカーを同定した。バイオマーカーは、表27に列挙されている。治療前のバイオマーカー測定値は、チアゾリンジンジオン(TZD)応答を予測し、従って、これを用いて、TZD薬で治療のための患者を選択できる。実験は、その他の治療薬(例えば、メトホルミンなど)などの、インスリン感受性、糖尿病前症及び糖尿病コントロールのためのその他の治療、減量、栄養摂取及びその他のライフスタイル改善を予測するバイオマーカーを評価するよう計画されている。この群の予測的バイオマーカーは、個別医療にとって極めて価値のあるツールを提供する。
表27 治療のレスポンダー又はノンレスポンダーを分類するためのバイオマーカー
表28 治療応答の薬力学的バイオマーカー
名前のないバイオマーカー化合物の分析的特性決定
以下の表29は、上記の表に列挙される名前のない代謝産物各々の分析的特徴を含む。この表は、列挙される代謝産物各々について、上記の分析法を用いて得られた保持時間(RT)、保持指数(RI)、質量、定量質量及び極性を含む。「質量」とは、化合物の定量に用いた親イオンのC12同位体の質量を指す。「極性」とは、正(+)又は負(−)のいずれかである定量イオンの極性を示す。
表29 バイオマーカー代謝産物の分析的特徴
Claims (5)
- 対象における糖処理速度を予測する方法であって、対象から得た生体試料を分析して、試料中のリノリルLPCのレベル及びインスリン抵抗性に関する1種又は複数のさらなるバイオマーカーのレベルを決定するステップであって、1種又は複数のさらなるバイオマーカーが、2−ヒドロキシ酪酸、オレイン酸、グリシン、トリゴネリン(N−メチルニコチネート)、ヒドロケイ皮酸、パントテン酸、クレアチン、キサンチン、マンノース、3−ヒドロキシ酪酸、α−ケトグルタル酸、3−メチル−2−オキソ酪酸、3−メチル−2−オキソ吉草酸、4−メチル−2−オキソペンタン酸、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、セリン、チロシン、オレオイルLPC、グリセロホスホリルコリン(GPC)、ドコサテトラエン酸及びバリンからなる群から選択されるステップと、試料中のリノリルLPCのレベル及び1種又は複数のさらなるバイオマーカーのレベルを、リノリルLPC及び1種又は複数のさらなるバイオマーカーの糖処理参照レベルと比較して、対象における糖処理速度を予測するステップとを含む方法。
- 1種又は複数のさらなるバイオマーカーが、2−ヒドロキシ酪酸と、オレイン酸、グリシン、トリゴネリン(N−メチルニコチネート)、ヒドロケイ皮酸、パントテン酸、クレアチン、キサンチン、マンノース、3−ヒドロキシ酪酸、α−ケトグルタル酸、3−メチル−2−オキソ酪酸、3−メチル−2−オキソ吉草酸、4−メチル−2−オキソペンタン酸、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、セリン、チロシン、オレオイルLPC、グリセロホスホリルコリン(GPC)、ドコサテトラエン酸及びバリンからなる群から選択される1種又は複数のバイオマーカーとを組み合わせて含む、請求項1に記載の方法。
- 予測糖処理速度を用いて、対象のインスリン感受性のレベルを決定する、請求項1に記載の方法。
- 1種又は複数のさらなるバイオマーカーが、2−ヒドロキシ酪酸、オレイルLPC、オレイン酸及びグリセロリン酸コリン(GPC)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 空腹時血漿インスリン、空腹時血漿グルコース、空腹時血漿プロインスリン、空腹時遊離脂肪酸、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール、C−ペプチド、アディポネクチン、ペプチドYY、ヘモグロビンA1C、ウエスト周囲、体重又は肥満度指数の対象の測定値を決定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
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