JP4522222B2 - 血中脂肪酸濃度測定による心疾患の早期診断方法 - Google Patents
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したがって、心疾患の発症前に、心疾患が発症する状態を検出し、早期に適切な治療を行うことが必要である。
特に、アテローム性動脈硬化症は、高い血清コレステロール値、低い血清HDLコレステロール値、高い血清LDLコレステロールおよび変性LDL値の状態によって引き起こされると考えられている。したがって、これらの脂質マーカーが高脂血症、冠動脈疾患の診断に利用されている。
また、上記の従来技術によれば、高価な専用測定機器を新たに必要とし、血清中コレステロール値、変性LDL値、スフィンゴ脂質等の従来マーカーを測定する方法では、測定値が良くない値を示しても、必ずしも心疾患になるとは限らない。
このJ−litについての調査報告によれば、冠動脈疾患による死亡例は93例(0.50人/千人年)であった。一方、日本人一般における心疾患による予測死亡率は0.69人/千人年であり、J−litの方が低いことが示された。また、TC値が同レベルでも、HDLコレステロール値が変動すると心疾患発症リスクは2〜10倍も変化すると推定され、TC値のみでは心疾患発症率を予測できないとの見解がある。
そこで、本発明者らは、患者の血中脂肪酸化合物量を測定することで、心疾患となる可能性が高い患者を早期に診断する方法を開発した。本発明の方法により早期診断することができる心疾患には、心筋梗塞および狭心症を含む冠動脈疾患などがある。
(a)対象のほ乳類由来の血液中の脂肪酸化合物のレベルを測定し;
(b)測定した脂肪酸化合物のレベルと所定の基準レベルとを比較し;次いで、
(c)測定した脂肪酸化合物のレベルが所定の基準レベル以上の場合、対象のほ乳類において一定期間以内に心疾患が発症する状態であると決定することを特徴とする方法を提供する。
すなわち、本発明において、血漿中の脂肪酸化合物を遊離であるか非遊離であるかを区別せずに測定することによって、対象のほ乳類において心疾患が発症する状態であるか否かを決定し、心疾患の早期診断を行うことができる。
本発明の早期診断方法によれば、心疾患が発症する少なくとも2ヶ月前に発症を予測できるので、予防処置を行うことによって、発症自体を回避できる可能性がある。
測定する脂肪酸化合物はパルミチン酸、9−ヘキサデセン酸、ヒドロキシ酪酸、バクセン酸、マルガリン酸、ラウリン酸、フマル酸、リンゴ酸、ピログルタミン酸およびこれらの異性体などが挙げられるが、特にパルミチン酸、9−ヘキサデセン酸、ヒドロキシ酪酸およびこれらの異性体を測定するのが好ましい。「異性体」とは、構造異性体および光学異性体を含む。
本発明の早期診断方法に適用される試料は、哺乳動物由来の血液が好ましい。
本発明において、「健常ほ乳類」とは、動脈硬化症および、冠動脈疾患(狭心症および心筋梗塞)等の心疾患のいずれにも罹患したことのないほ乳類をいい、ほ乳類がヒトである場合、特に、「健常人」という。
本発明において、「対象のほ乳類」とは、本発明の方法を適用しようとするほ乳類をいい、現在心疾患を発症していないほ乳類である。
動脈硬化由来の冠動脈疾患(ここでは、心筋梗塞)を発症した患者(n=7)、および健常人(n=4)から同意を得て採取した血漿500μLに、PBS(リン酸緩衝液−生理食塩液)500μL、2mmol/LのBHT(ジブチルヒドロキシトルエン)25μL、6規定塩酸100μLおよび塩化ナトリウム1gを加え、酢酸エチル5mLで抽出した。その後有機層を採取し、窒素ガスで吹き付け乾固後、BSTFA(N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド)+TMCS(トリメチルクロロシラン)でトリメチルシリル化し、GC/MSで測定し、血漿中のパルミチン酸濃度、9−ヘキサデセン酸濃度およびα−ヒドロキシ酪酸濃度を得た。
この実施例において、日本人の患者および健常人を測定対象とした。
それぞれの脂肪酸化合物の同定には、標準品とのマススペクトルの比較により行った。また、GCのピーク面積から各脂肪酸化合物の含有量を決定し、次いで、血漿中脂肪酸化合物濃度を算出した。
この結果から、血漿中のパルミチン酸、9−ヘキサデセン酸およびα−ヒドロキシ酪酸等の脂肪酸の含有量を測定すれば、狭心症や心筋梗塞等の動脈硬化由来の心疾患を早期に診断できる可能性が示された。
現在心疾患を発症していない動脈硬化患者(n=10)および健常人(n=4)から同意を得て採取した血漿500μLに、PBS(リン酸緩衝液−生理食塩液)500μL、2mmol/LのBHT(ジブチルヒドロキシトルエン)25μL、6規定塩酸100μLおよび塩化ナトリウム1gを加え、酢酸エチル5mLで抽出する。有機層を採取し、窒素ガスで吹き付け乾固後、BSTFA(N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド)+TMCS(トリメチルクロロシラン)でトリメチルシリル化し、GC/MSで測定し、血漿中のパルミチン酸濃度、9−ヘキサデセン酸濃度およびα−ヒドロキシ酪酸濃度を得た。
この実施例において、日本人の患者および健常人を測定対象とした。
それぞれの脂肪酸化合物の同定には、標準品とのマススペクトルの比較により行った。また、GCのピーク面積から各脂肪酸化合物の含有量を決定し、次いで、血漿中脂肪酸化合物濃度を算出した。
心疾患を発症していない患者および心疾患を発症している患者の双方を含む動脈硬化症を基礎疾患として有する患者(n=20)および健常人(n=10)から同意を得て血漿を採取し、NEFA C−テストワコー(和光純薬)を用いて、血漿中の遊離脂肪酸濃度を測定した。
この比較例において、日本人の患者および健常人を測定対象とした。
次に、採取した血漿、試験盲検用の蒸留水および検量線作成用の基準液の各々0.05mLに、発色試薬A1.0mLを加え、よく混合して37℃にて10分間加温した。その後、発色試薬B2.0mLを加え、よく混合して37℃にて10分間加温した。室温に戻した後、30分以内に試験盲検を対照として、550nmにおける検体の吸光度(E)および基準液の吸光度(ESTD)を測定し、次式を用いて、遊離脂肪酸濃度を決定した。
また、血漿中遊離脂肪酸化合物の濃度が診断の基準ライン(健常人の平均値+標準偏差×1.64:片側P<0.05の値)より低い患者でも、ほとんどの患者が心疾患を発症しているかまたは測定日より2ヶ月以内に心筋梗塞または狭心症を発症した。すなわち、血漿中の遊離脂肪酸濃度を比較しても、心疾患を発症する可能性を早期に診断することはできないことが分かった。
Claims (4)
- 心疾患を発症していないほ乳類における心疾患が発症する状態を検出する方法であって、
(a)対象のほ乳類由来の血液中のヒドロキシ酪酸のレベルを測定し;次いで、
(b)測定したヒドロキシ酪酸のレベルと所定の基準レベルとを比較することを含み、ここに、測定したヒドロキシ酪酸のレベルが所定の基準レベル以上の場合、対象のほ乳類において一定期間以内に心疾患が発症する状態であると決定されることを特徴とする方法。 - 所定の基準レベルが、血漿中のヒドロキシ酪酸の濃度である請求項2に記載の方法。
- 一定期間が2ヶ月である請求項1に記載の方法。
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