JP5659407B2 - 経皮吸収促進性皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、経皮吸収促進性皮膚外用剤に係り、皮膚外用剤に含まれる水溶性もしくは油溶性の薬剤、特に皮膚に対する保湿効果、抗老化効果、美白効果等の薬効を発揮する成分の経皮吸収能を高める経皮吸収促進性皮膚外用剤に関する。

近年、皮膚に対して美肌効果を発揮する有効成分が次々と開発されている中で、特に化粧品においては、効能効果に優れた製剤の提供が益々望まれている。

一般に皮膚に適用する皮膚外用剤のｐＨは、弱酸性が望ましいといわれる。それは、皮膚表面の皮脂膜のｐＨである皮膚のｐＨが、健康な皮膚ではｐＨ４．５〜６．０の弱酸性であることが根拠となっているからである。もともと弱酸性域は菌が繁殖しにくく、外界から皮膚を守る機能があるとされており、皮膚のバリヤー機能を発揮するｐＨ域である。そのため、外界物である皮膚外用剤にとっては、弱酸性はそれらが侵入しにくい環境であることが推測される。この弱酸性ｐＨ域が効能効果を発揮する製剤環境として最適かどうかに関して、議論された例はない。

外用剤において薬効を充分に発揮するには、製剤環境が経皮吸収性能を発揮するのに適した環境であることが不可欠となる。これまで経皮吸収性を高める手段としては、薬剤と組み合わせることで、薬剤の経皮吸収を促進させる経皮吸収促進剤としての開発が一般に試みられている。皮膚からの薬物吸収のバリヤーである角質層に作用して、皮膚のバリヤー能を低下させて経皮吸収性を向上させる考えに基づくもので、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒や、陰イオン性又は両性の界面活性剤、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、テルペン化合物、ｄ−リモネン、グリコール類、オレイン酸などの脂肪酸、イソプロピルミリステート，イソプロピルパルミテートなどの脂肪酸エステル類等が公知成分として報告されている。経皮吸収促進剤に求められる必須条件として、刺激性や毒性がないことが挙げられ、実際に実用化することは大変難しい。

また、経皮吸収能を発揮するのに適した環境となる製剤自身に関する研究ついては、その研究例が少なく、文献も多くは開示されていない。その中で経皮吸収性能を発揮する製剤に関しては、幾つかの報告がある。

パラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分として含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物（特許文献１）、γ−アミノ酪酸及び／又はジイソプロピルアミンジクロロアセテート、と水、並びにトリグリセリドを含有することを特徴とする経皮吸収促進性皮膚外用剤（特許文献２）、（Ａ）炭素数８〜２４の脂肪酸またはその塩と、（Ｂ）タウリン誘導体またはその塩を含有し、（Ａ）と（Ｂ）との配合割合がモル比で（Ｂ）／（Ａ）＝０．１〜１０であることを特徴とする経皮吸収促進用プレトリートメント剤で、このプレトリートメント剤を用いて皮膚を洗浄した後、スキンケア化粧料あるいは頭皮・頭髪用化粧料を皮膚あるいは頭皮・頭髪に適用するもの（特許文献３）、１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオールおよび／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物に、特定の水溶性の皮膚外用薬効成分を配合してなる経皮吸収促進性皮膚外用組成物（特許文献４）、水溶性薬剤を含む皮膚外用組成物を皮膚に適用した後、その上にさらに適用するための、水溶性薬剤の経皮吸収促進用油性皮膚外用組成物で、油分５０〜９５質量％と粉末５〜５０質量％とを含有するもの（特許文献５）、などの報告がある。

特許第２７８２１１８号公報 特開平１１−８００２９号公報 特開２００３−１６０４６５号公報 特開２００６−４５１４０号公報 特開２００６−１６０６１０号公報

しかしながら、これら経皮吸収性能を発揮する製剤に関する報告のほとんどは、含まれる経皮吸収促進性の成分の効果によるものであり、薬剤の経皮吸収を促進する製剤環境としての考えに立った発明は少ない。さらに、製剤のｐＨが経皮吸収促進性に関わるかどうかの報告例はない。

本発明は、特別な新規の経皮吸収剤を用いずに、皮膚外用剤に配合される様々な薬剤、特に水溶性もしくは油溶性の薬剤の経皮吸収能を高めることができる安全性に優れた経皮吸収促進性皮膚外用剤を提供することを目的とするものである。

本発明は、水溶性もしくは油溶性の薬剤の経皮吸収能を高めるためには、まず皮膚外用剤自身のｐＨが、７．５〜９．０の中性域に近い弱アリカリ域であることが望ましいことを発見し、本願発明を達成するに至った。

一般に外用剤において肌に良いと言われている弱酸性域は、経皮吸収性を考えると、肌はかえってバリヤー能を示し、外界物を受け入れようとしない現象が見られる。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）〜（Ｅ）；
（Ａ）Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジンの塩基性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上
（Ｂ）酸性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上
（Ｃ）中性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上
（Ｄ）電解質から選ばれる１種または２種以上
（Ｅ）リン脂質
を含有した皮膚外用剤を調製し、ｐＨを７．５〜９．０に維持することによって、皮膚外用剤に配合した水溶性もしくは油溶性の薬剤の経皮吸収能が高められることを見出し、本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤を完成させるに至った。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤は、皮膚外用剤に配合した水溶性もしくは油溶性の薬剤、特に皮膚に対する保湿効果、抗老化効果、美白効果等を発揮する薬剤の経皮吸収能を高めるものである。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤は、弱酸性域に調製する際に、（Ａ）成分である、Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジンの塩基性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上を用い、さらに（Ｂ）成分の酸性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上、（Ｃ）成分の中性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上、（Ｄ）成分の電解質、（Ｅ）リン脂質から選ばれる１種または２種以上を必須成分として含有することを特徴とし、ｐＨを７．５〜９．０に調製することで、経皮吸収能に優れた環境を作り、安全に経皮吸収能を発揮することがわかったものである。

本発明に用いられる塩基性アミノ酸としては、Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジンから選択されるものが好ましく、特にＬ−アルギニンが好ましい。これら塩基性アミノ酸、いわゆる弱塩基成分は、ｐＨを７．５〜９．０を呈する上で必要不可欠であり、これら塩基性アミノ酸以外の、他の塩基性物質を含まないことが好ましい。特にアルカリ金属水酸化物である水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのような強塩基では、緩和な経皮吸収能を示すことができず、安全性において問題を生じやすい。塩基性アミノ酸の経皮吸収促進性皮膚外用剤中の配合量としては、配合される基剤や薬剤によって、必要とされる量が異なり、特に好ましい量はないが、６質量％以上では、べたつき、不快な使用感の原因となるので好ましくない。

本発明に用いられる酸性アミノ酸は、グルタミン酸及び／またはアスパラギン酸が望ましい。また中性アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンから選ばれる１種または２種以上が望ましい。これらの配合量は、それぞれ経皮吸収促進性皮膚外用剤中に０．０５〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がさらに好ましい。０．０５質量％以下では、特にアスコルビン酸誘導体などの弱酸性域に安定化領域を持つ美白剤の経皮吸収性の向上が認められにくく、好ましくない。また、５質量％以上では、これら成分の匂いやべたつきが肌に不快感を生じてしまう傾向にある。これらは単独使用より、複数成分の混合物である方がさらに好ましい。

本発明に用いられる電解質としては、塩酸、リン酸、炭酸、硫酸などの無機酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、及びクエン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸などの有機酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩から選ばれる１種又は２種以上が好ましく、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウムが特に好ましい。電解質はpＨ緩衝剤、保湿剤、収斂剤として肌に有効に作用するもので、特に本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤のｐＨを７．５〜９．０に安定化させるのに、pＨ緩衝剤として重要な役割を果たしている。経皮吸収促進性皮膚外用剤中の配合量としては、０．０２〜３質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がさらに好ましい。０．０２質量％以下では、充分な緩衝作用を発揮されず、３質量％以上では、作用効果が向上することなく、不快な使用感の原因となりやすい。

本発明に用いられるリン脂質としては、動植物などの天然物でも、化学合成したものでも良く、通常の皮膚外用剤に使用されるものであれば特に限定されない。例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴリン脂質などや、これらを含有する大豆レシチン、卵黄レシチン、またはその水素添加物などを挙げることができる。これらリン脂質は一種又は二種以上を組み合わせて使用することができる。リン脂質中の純度を表すホスファチジルコリン（ＰＣ）含量は、７０％以上であることが経皮吸収促進効果を発揮する上で好ましい。経皮吸収促進性皮膚外用剤中のリン脂質の配合量としては、０．０１〜８重量％が好ましく、０．０５〜５重量％がさらに好ましい。０．０１質量％以下では、充分な経皮吸収促進効果が発揮されず、８質量％以上では、作用効果が向上することなく、不快な使用感の原因となりやすい。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤は、ｐＨを７．５〜９．０の弱アリカリ域に設定することにより、安全で、しかも緩和な経皮吸収促進効果を発揮することができる。肌に良いとされる弱酸性域は、経皮吸収性を考えると、肌はかえってバリヤー能を示し、外界物を受け入れようとせず、経皮吸収促進性皮膚外用剤に適したｐHとはいえない。中性域であるｐH７周辺からｐＨ７．５〜９．０の弱アリカリ域は、ｐＨ４．５〜６．０の弱酸性域に比べると、バリヤー能を弱めて経皮吸収しやすくなる。さらにｐH９以上の強アルカリ域になると、タンパク質の結合が緩むことで、さらに経皮吸収しやすい環境となるが、安全性の面で問題が生じる。ｐＨ７．５〜９．０の弱アリカリ域は、緩和な経皮吸収促進効果を発揮する最適環境であることがわかった。（Ａ）〜（Ｅ）の成分で構成されるだけでは、充分な経皮吸収促進効果は得られない。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤には、さらに（Ｆ）の成分として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体または共重合体を配合することにより、顕著な経皮吸収促進効果が得られる。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの共重合体は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸のエステルとの共重合体を指す。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体としては、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが好ましく、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの共重合体としては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ステアリル共重合体等を挙げることができる。これらのうち、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体が電解質との応答性にも優れ、ｐＨ７．５〜９．０範囲内で安定に存在することができ、安全性を損なうことなく優れた経皮吸収促進効果を発揮する。経皮吸収促進性皮膚外用剤中の配合量としては、０．０５〜８質量％が好ましく、０．１〜６質量％がさらに好ましい。

さらに本発明においては、経皮吸収促進性皮膚外用剤の電気伝導度が２０℃で０．３〜３．５ｍ／Ｓの範囲であるとき、経皮吸収促進効果が顕著に発揮された経皮吸収促進性皮膚外用剤を得ることができる。

なお、本発明において、経皮吸収促進性皮膚外用剤の電気伝導度は、電気伝導率計ＣＭ−２５Ｒ（東亜ディーケーケー株式会社製）を用いて測定した。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤には、上記必須成分以外に、他の成分として、例えば、油剤、界面活性剤、水溶性高分子、皮膜形成剤、ゲル化剤、樹脂、保湿剤、防腐剤、抗菌剤、香料、金属封鎖剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、着色剤、植物抽出成分等を本発明の効果を損なわない範囲にて含有することができる。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤の形態としては、水溶液系、水分散液系、水中油型乳化系が好ましく、特に水溶液系、水分散液系において本発明の効果が顕著に発揮されやすい。

本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤に用いられる水溶性もしくは油溶性の薬剤としては、水に可溶性、もしくは油性成分に可溶である任意の活性成分を意味する。特に限定はされないが、例えば、アスコルビン酸誘導体やアルブチンなどの美白剤、グリチルリチン酸またはその塩などの抗炎症剤、抗菌剤、ホルモン剤、ビタミン類、酵素、抗酸化剤、血行促進剤、育毛用薬剤及び動植物抽出液等が挙げられる。

次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。

表１に示す処方にて、本発明品である実施例１〜３、および比較例１〜３の水溶液系皮膚外用剤を調製し、経皮吸収性試験を実施した。この試験においては、水溶性の薬剤としてアスコルビン酸グルコシド（L-アスコルビン酸２-グルコシド、株式会社林原製）を用いた。

次に表２に示す処方にて、本発明品である実施例４〜６、および比較例４〜６の水中油型乳化系皮膚外用剤を調製し、経皮吸収性試験を実施した。この試験では、油溶性の薬剤としてグリチルレチン酸ステアリル（株式会社林原製）を用いた。

［経皮吸収性試験］
経皮吸収試験は一般に行われるテープストリッピング法を用いて実施した。被験者として、男子２名女子２名の健常人４名を用いた。以下にその手順を示す。
１．被験者の前腕内側部を石ケンで洗浄。（２５℃、相対湿度５０％の恒温恒湿室内）
２．１５分間安静。
３．試料５ｍｇ／ｃｍ２を前腕内側に塗布。
４．６時間放置後、試料を塗布した部位を石ケンにて洗浄。
５．１５分間安静。
６．テープストリッピング専用テープにて角層を採取。
７．採取した角層から薬剤を抽出。
８．抽出液中の薬剤の濃度をＨＰＬＣにて測定。
９．角層中の薬剤の濃度（μｇ／ｃｍ２）を算出。
この結果より求められた角層中の薬剤の濃度は、高いほど経皮吸収効果が高いと判断される。結果を表１及び表２に示す。

水溶液系皮膚外用剤

［製法］
成分１から２９を順次高速混合・攪拌均一化し、最終的に成分２０にてｐＨ調整し、水溶液系皮膚外用剤を得た。

水中油型乳化系皮膚外用剤

［製法］
成分１から６を８０〜８５℃にて加熱溶解し油相とする。別に成分７から３３を同様に８０〜８５℃にて加熱溶解したものを調製し水相とする。油相に水相を徐々に加え、高速ホモミキサーにて混合・攪拌均一化し、冷却する。最終的に成分２４にてｐＨを調整し、水中油型乳化系皮膚外用剤を得た。

表１および表２の結果より、実施例１〜６の本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤においては、比較例に比べて明らかに角層中の薬剤の濃度が高く、これにより本発明の経皮吸収促進性皮膚外用剤は、薬剤の経皮吸収促進効果に優れることがわかった。

Claims (2)

1. 次の成分（Ａ）〜（Ｆ）；
   （Ａ）Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジンの塩基性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上
   （Ｂ）グルタミン酸及び／またはアスパラギン酸である酸性アミノ酸
   （Ｃ）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンの中性アミノ酸から選ばれる１種または２種以上
   （Ｄ）塩酸、リン酸、炭酸、硫酸などの無機酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、及びクエン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸などの有機酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩である電解質から選ばれる１種または２種以上が、０．０２〜３質量％
   （Ｅ）リン脂質
   （Ｆ）２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体または共重合体
   を含有し、ｐＨが７．５〜９．０であることを特徴とする経皮吸収促進性皮膚外用剤。
2. ２０℃での電気伝導度が０．３〜３．５Ｓ／ｍであることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収促進性皮膚外用剤。