JP5608006B2 - 分離株ja−142に基づく、豚繁殖・呼吸障害症候群ワクチン - Google Patents
分離株ja−142に基づく、豚繁殖・呼吸障害症候群ワクチン Download PDFInfo
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Description
本出願は、1999年4月22日に出願された特許出願S/N 09/298号の部分継続出願である。
1.発明の分野
本発明は、ブタに非典型的豚繁殖・呼吸障害症候群(PRRS)ウイルス(PRRSV)に対する免疫を与えるために、ブタに投与する弱毒化された弱毒化PRRSV、およびこれに相当する生ウイルスワクチンに関する。本発明は、またPRRSVに対してブタに免疫を与える方法、およびウイルスを弱毒化するために継代する新規で、効率の高い方法を含む。
PRRSは、ブタの重大なウイルス疾患として1980年代後半に発生した。PRRSVは、妊娠中の雌ブタに重大な生殖不全を生じ、早産の形で顕在化し、死産、ミイラ状態での出産、弱い個体としての出産の数を増加し、分娩率を低下させ、発情期への戻りを遅らせる。さらに、PRRSVに感染したブタの呼吸器は、悪影響を受け、感染したブタの肺への病変の出現として顕在化する。PRRSV感染に関連する問題を克服するため、現存のPRRSV株への免疫を与えるワクチンが開発されている。
1)病気の徴候がより深刻で、かつより長期に及ぶ。
2)流産の事例が、特に懐胎早期および中期により多い。
3)若い雌ブタおよび成熟した雌ブタの死亡率が高い。
4)流産した胎児、早産したブタおよび生産されたブタから分離されるPRRSVがより少ない。おそらく流産が、経胎盤感染よりむしろ深刻な母体の疾病によるためである。
5)影響を受けた若いブタの肺の病変は、より広範囲に及ぶ。
6)商業的に利用可能なワクチンはほとんど防御効果がないか、全く防御効果がない。
本発明は、上に略述した問題を解決し、新たに発見された非典型的PRRSV株に対する効果的な免疫を与える弱毒化された非典型的PRRSV株、およびこれに相当する改善され、改良された生ワクチンを提供する。効果的な免疫とは、非典型的PRRSV感染を含んだブタのPRRSV感染から、実質的な疾病の臨床兆候に至るのを防止するワクチンの能力を呼ぶ。すなわち、免疫を与えられたPRRSVに対して血清学的に陽性であってもなくても、いかなる実質的な病気の徴候を示さない。非典型的PRRSVとは、通常のPRRSV株よりも実質的に強毒なこれら新種のPRRSV株を呼ぶ。
Computational Molecular Biology,Lesk,A.N.,ed.,Oxford University Press,New York(1988)
Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York(1993)
Computer Analysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.M..,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey(1994)
Sequence Analysis in Moleculer Biology,von Heinge,G.,Academic Press(1987)
Sequence Analysys Primer,Gribskov,M. and Devereux,J.,eds.,M.Stockton Press,New York(1991)
Carillo,H., and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073(1988)
これらの教示は、引用することにより本明細書の一部をなす。
GCGプログラムパッケージ(Deveruex,J.,et al.,Nucleic Acids Research,12(1):387(1984))BLASTP,BLASTNおよびFASTA(Altschul,S.F.et al.,J.Molec.Biol.,215:403−410(1990))
BLASTXプログラムは、NCBIおよび他のソース(BLASTマニュアル,Altschul,S. F.et al.,J.Molec.Biol.,215:403−410,これらの教示は引用することにより本明細書の一部をなす)から公衆利用可能である。
(1)弱毒化が達成されるまで、各個体細胞培養組織でウイルスを接種および複製することによる、上記ウイルスを連続的に複製する工程を含むウイルスを弱毒化するための多段継代方法において、少なくとも上記のある細胞培養組織中で、対数的比率でウイルスが複製され、細胞変性効果の誘発の前に、少なくともある細胞培養組織からウイルスを含む検体を取り出し、および、次の各細胞培養継代組織へ該検体を接種する工程を含む、改良を特徴とする多段継代方法。
(2)上記取り出し工程が、上記細胞培養組織の接種後24時間で発生する、上記(1)に記載の方法。
(3)細胞の単一層を含む上記継代組織が、70%コンフルーエント以上である、上記(1)または(2)に記載の方法。
(4)さらに、前記後代ウイルスが弱毒化されているかどうかを定期的に試験する工程を含む、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)さらに、上記取り出し工程後に上記のある細胞培養組織を保持し、および、上記保持された細胞培養組織中に細胞変性効果の誘発がされているか否かを観察する工程を含む、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)上記接種が最終的にCPEを引き起こす最少数のウイルスを含む、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(7)ATCC受託番号VR−2638を有するPRRSウイルス。
(8)ATCC受託番号VR−2638を有する、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の方法により非典型的PRRSV JA−142株から弱毒化されたウイルス。
(9)上記ウイルスが、細胞培養組織中で最低200回継代された、上記(8)に記載のウイルス。
(10)上記ウイルスが実質的に無毒である、上記(9)に記載のウイルス。
(11)ブタで抗体応答を誘導することができる、上記(10)に記載のウイルス。
(12)上記抗体応答が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、上記(11)に記載のウイルス。
(13)上記(8)に記載のウイルスを含むワクチン。
(14)さらに、薬学的に許容しうる担体を含む、上記(13)に記載のワクチン。
(15)上記ワクチンが宿主動物で抗体応答を誘導することができる、上記(13)に記載のワクチン。
(16)上記宿主動物がブタを含む、上記(15)に記載のワクチン。
(17)上記抗体応答誘導が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、上記(15に記載のワクチン。
(18)上記ウイルス株が、非典型的な豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株を含む、上記(17)に記載のワクチン。
(19)配列番号1で表されるDNA配列と少なくとも65%の配列同一性を有する、分離されたDNA配列。
(20)配列番号1で表されるDNA配列と少なくとも75%の配列相同性を有する、分離されたDNA配列。
(21)上記(19)に記載の配列を含むPRRSウイルス。
(22)上記(20)に記載の配列を含むPRRSウイルス。
(23)弱毒化が達成されるまで、各個体細胞培養組織でウイルスを接種および複製することによる、上記ウイルスを連続的に複製する工程を含むウイルスを弱毒化するための多段継代方法において、少なくとも上記のある細胞培養組織中で、対数的比率でウイルスが複製され、細胞変性効果の誘発の前に、少なくともある細胞培養組織からウイルスを含む検体を取り出し、および、次の各細胞培養継代組織へ該検体を接種する工程を含む、改良を特徴とする繰返し継代方法により弱毒化されている、上記(22)に記載のウイルス。
(24)上記ウイルスが、細胞培養組織中で最低200回継代される、上記(22)に記載のウイルス。
(25)上記ウイルスが、弱毒化されている、上記(22)に記載のウイルス。
(26)上記ウイルスが、実質的に無毒である、上記(22)に記載のウイルス。
(27)上記ウイルスがブタで抗体応答を誘導することができる、上記(22)に記載のウイルス。
(28)上記抗体応答が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、上記(27)に記載のウイルス。
(29)上記(20)に記載のDNA配列を含むワクチン。
(30)さらに、薬学的に許容しうる担体を含む、上記(29)に記載のワクチン。
(31)上記ワクチンが宿主動物で抗体応答を誘導することができる、上記(29)に記載のワクチン。
(32)上記宿主動物がブタを含む、上記(31)に記載のワクチン。
(33)上記抗体応答が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、上記(32)に記載のワクチン。
(34)上記ウイルス株が非典型的豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株を含む、上記(33)に記載のワクチン。
(35)上記配列の宿主動物への投与により効果的な免疫を与える、上記(20)に記載のDNA配列。
(36)上記(13)〜(18)のいずれかに記載のワクチンをブタに投与する工程を含む、豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に対してブタを免疫する方法。
以下に示す実施例は、本発明の好ましい態様を示す。しかしながら、これら実施例は説明のためのものであり、これにより何ら本発明の総体的な範囲を限定するものでないと理解されるべきである。
材料および方法
この実施例は、ウイルスが好ましくは対数関数的な複製となることを確実にすることによって弱毒化効果を最大限とするウイルス弱毒化の継代方法を記載する。ウイルスを一日おきに継代培養した(すなわち、ウイルスを含む栄養培地、非結合細胞、およびウイルス感染細胞培地由来の細胞壊死組織片を非感染培養の栄養培地に栄養培地に添加した。)。複数の培地を用いて、各インターバル毎にウイルスの添加量を変化させた。たとえば、最初に200μlを1つの非感染培地に転移し、第2の非感染培地に20μlを、第3の非感染培地に2μlを添加した。最後に、複製サイクルが次期転移まで継続できる余地のある細胞量となるようにする。細胞がいずれCPEを示せば方法は成功したと考えられる。しかしながら、PRRSV惹起されたCPEは対数関数的成長状態後となるまで現われないため、最終的にうまくいったかどうかはわからないまま、継代接種した(“ブラインド継代”)。ウイルス惹起CPEにおける継代の結果は、“獲得(take)”といえた。継代が獲得されてなければ、獲得できなかった最後の継代由来の最大希釈液を用いて再び継代を始めた。何代も継代するほど、ウイルスは細胞株中の複製に順応しやすくなり、その起源宿主における疾患症候の産生を低減することができた。これら変化は、複製の間におきるランダムな変異により生じる。
上記方法で使用したウイルスの継代により、PRRSV,JA−142は弱毒化した。親代のように、ウイルスは細胞培地中でより順応して複製するようになり、それ故、継代保持のために転移されるウイルス感染栄養培地の要求量はより低減した。極めて少量のウイルス感染栄養培地(たとえば0.2μlおよび0.02μl)を用いる転移では、別々の希釈液が必要であった。この希釈は、少量のウイルス感染栄養培地を多量の栄養培地に添加することにより成される。たとえば、0.2μl、2μlのウイルス感染栄養培地の転移を獲得するために、20μlの栄養培地に添加され、その希釈培地の2μlを当該系の次ぎの培地に添加する。この試みにより、CPE結果の得られる高希釈物が使用され、その時ウイルス継代に必要な最小量が決定する。一日おきの継代により、ウイルスは常に対数関数的に複製されることを保証した。また日毎の継代接種は、ウイルス複製のための充分な細胞数であったことを保証した。
材料および方法
この実施例は、200代PRRSウイルス、JA−142は宿主動物において、6回継代した時、毒性が戻るかを試験した。この研究は、6グループで行なった。グループ1の5頭のブタ(プリンシプルグループ)に、PRRMSV、200代JAー142を内鼻腔接種し、一方、グループ1Aの3頭のブタ(コントロールグループ)に滅菌希釈液を内鼻腔接種した。これら動物には、試験の間、随意に市販飼料および水を与えた。両処理グループのブタを、毎日臨床的に観察した(外観、呼吸、便など)。6日後、動物の体重を測定し、血液採取した。各動物の肺疾患スコアを記録した後、肺洗浄物を収集した。それぞれの戻し継代(Backpassage)1および1Aを調製するため、肺洗浄物を凍結し、一度解凍し、血清2.0mlおよびグループの各動物からの肺洗浄物2.0mlを用いてプールを調製した。このプールを用いて、グループ2およびグループ2Aの動物に試みた(内鼻腔に)。このプロセスは、グループ3および3Aに対し、6および6Aを介して繰り返された。各グループの動物は、別々であるが、同一条件の舎で飼育した。
正常=0;元気がない=1;興奮=2;昏睡/死亡=30。
2.呼吸
正常=0;くしゃみ=1;咳=1;速/短=2;呼吸困難=3。
3.糞便
正常=0;乾燥=1;弛緩=2;液便=3。
4.目
正常=0;涙目=1;にごり=2;陥没=3。
5.鼻孔
正常=0;水鼻=1;赤/炎症=2;潰瘍痂皮=3。
6.口
正常=0;よだれ=2;痂皮=3。
7.動作
NA
8.食欲
正常=0;減退=1;食欲不振(なし)=3。
9.他
発症の左噴門(Cardiac )ローブ% X 0.10 =
発症の横隔膜(Diaphragmatic )ローブ% X 0.25 =
発症の右肺尖ローブ% X 0.10 =
発症の右噴門ローブ% X 0.10 =
発症の横隔膜ローブ% X 0.25 =
発症の右肺中間ローブ% X 0.10 =
トータル(最右カラム中全数値の総量) =
各グループのブタを接種後、6日間観察した。臨床スコアは、すべてのグループで低かった。臨床スコアを表1に示す。
材料および方法
この実施例は、MSV、JA−142、パッセージ200の安全性の減衰のレベルが、宿主動物(host animal)における6回のバックパッセージの間に、大きくは変化しないことを証明した。減衰のレベルまたは安全性の評価は、妊娠している雌ブタモデルを用い、生殖能力への影響をモニタリングすることにより行われた。このモデルは、最も感度の高い試験法であり、毒性テストの主観的要因(subjective factor)に依存しない。この実施例は、四つのグループ(A、B、CおよびD)からなり、各グループは七匹の雌ブタを有していた。グループAは、PRRS MSV、JA−142パッセージ200を鼻腔内に接種された。グループBは、JA−142、パッセージ200、バックパッセージ6を鼻腔内に接種された。グループCは、正常なコントロールとするために、無菌の希釈剤を鼻腔内に接種された。グループDは、PRRSV JA−142、パッセージ4を鼻腔内に接種された。被験物質(JA−142、パッセージ4での試行)は、約93日間の妊娠期間において与えられた。雌ブタの体温は、接種後の最初の7日間、モニタリングされた。雌ブタからは、血液サンプルが週に一度および分娩のときに採取された。子ブタからは、誕生時、7日時および14日時に血液サンプルが採取され、体重が記録された。各動物の健康状態は、調査期間に一致して、および、分娩後14日間、毎日モニタリングされた。分娩能力は、誕生した子ブタの健康状態を観察することにより評価された。
ELISAの結果は、この調査に用いられた動物がPRRSVにナイーブ(naive)であったことを示す。ウイルス接種材料、グループA、BおよびDを受けたこれらの動物は、処理後14日で血清変化した(sero−converted)。グループBの三匹の雌ブタは、処理後14日において陰性のままであった。分娩の時、グループBの陰性の雌ブタは、PRRSVの抗体に対して陽性という結果が出た。
材料および方法
この実施例では、MSV、JA−142、継代201を10倍濃度で投与した際の安全性と弱毒レベルを評価した。妊娠中の雌豚モデルで調査を実施し、生殖能力についてこの用量の効果を監視した。この調査は、3つのグループA、CおよびDからなっていた。グループAには、PRRS MSV、JA−142、継代200を鼻腔内接種した。グループCには、正常な対照グループとして作用すべく、滅菌希釈剤を鼻腔内接種した。グループDには、10xJA−142、継代201を鼻腔内接種した。全ての接種物は、約93日の妊娠期間中与えた。接種(ワクチン接種)後の最初の7日間、雌豚の体温を監視した。週に1回、それから分娩時に雌豚から血液試料を採取した。接種の前後に、実施例2と同様に、全白血球量を調べた。分娩前後の14日間、毎日各動物の健康状態を監視した。−1DPVから分娩まで、雌豚の臨床観察を行った。生まれた子豚の健康状態を観察することにより、分娩能力を評価した。雌豚を試験製品に暴露した後に、PRRSV ELISAアッセイを行った。試験製品に暴露した後、MA−104細胞で、血清試料からPRRSVの分離を試みた。分娩から生後14日目まで、子豚の臨床観察を行った。出生時、生後7日目および14日目に子豚から血液試料を採取した。分娩後週1回、子豚の血清でPRRSV ELISAアッセイを行った。出生時、分娩から7日目、および検死時に子豚の体重も計量した。検死時に、各子豚の肺を、肺障害パーセントでスコアをつけた。
10倍用量のMSV、JA−142、継代201を与えたグループと、正規用量のMSV、JA−142、継代200を与えたグループと、滅菌稀釈液を与えたグループとの間で有意の相違は認められなかった。従って、MSV、JA−142、継代200の安全性および減衰性、ならびに上記グループ同士の比較結果に有意の相違が認められないことに基づき、10倍用量のMSV、JA−142、継代201は安全で、減衰し、かつPRRSVに対する抗体の誘起に有効であることが判明した。
材料および方法
この実施例では、MSV+5 を表わすPRRSV、JA−142、継代205を最小ワクチン用量で用いた場合、飼養ブタの呼吸器攻撃実験モデルに効力を発揮することを証明した。ブタを3グループに分けた。グループ1には、PRRS MSV、JA−142、継代205を2.0logs/用量の力価で筋肉内接種した。グループ2には、滅菌稀釈液を筋肉内接種した。グループ3は正常対照とした。ワクチン接種後28日目にグループ1および2のブタを、144のRFLPパターンを有するPRRSV分離物で攻撃した。ブタの体温をワクチン接種後最初の7日間、および攻撃後は毎日モニタした。各個体の体重を、ワクチン接種時、攻撃時、研究の間中週1回、および検視時に測定した。血液試料をワクチン接種後週1回、および攻撃後は1日おきに採取した。
各個体の健康状態を研究期間中毎日モニタした。検視時、各個体を殺し、実施例2の場合同様肺を肺関与(lung involvement)のパーセンテージについて評価した。ブタを試験品に暴露し、かつ攻撃してからPRRSV ELISAアッセイを行なった。
試験品への暴露後、MA−104細胞において血清試料からのPRRSV分離を試みた。ウイルス分離およびELISAの結果を、陽性個体のパーセンテージが各グループで同じであるかどうかを検定するカイ二乗分析を用いて分析した。実施例2同様、白血球計数を行なった。
この実施例のあらゆる局面において、グループ1のブタ(ワクチン接種したブタ)はグループ2のブタ(滅菌稀釈液を与えたブタ)より良好であった。臨床評価、直腸温度、および肺関与のパーセンテージではそのいずれにおいても、滅菌稀釈液を与えたブタの方が高値を示した。体重増加および白血球数は滅菌稀釈液を与えたブタの方が少なかった。ワクチンを与えたグループでは、攻撃後4日目からウイルス血症の著しい低減もみられた。攻撃後10日目および11日目、ワクチン接種グループではウイルス血症陽性の個体数はさらに減少したが、滅菌稀釈液を与えたグループでは該個体数に変化は無かった。
材料および方法
この実施例では、4つのグループ、それぞれ20匹の豚からなるグループ1、2および3、および10匹の豚からなるグループ4を比較する。グループ1には、PRRS MSV,JA−142,継代205を、約2.5logs/doseタイターで筋肉摂取(IM)した。グループ2には、PRRS MSV,JA−142,継代205を、約5.0logs/doseタイターで、鼻腔摂取した。グループ3には、滅菌希釈剤を筋肉摂取した。グループ4は、精密にコントロールして行った。豚は、ワクチン摂取後28日目に、RFLPパターン144をもつ南ダコタ州立大学(SDSU)から分離したPRRSVを用いて攻撃した。豚の体温は攻撃後毎日測定した。各動物は、ワクチン摂取時、攻撃時、研究期間中毎週、および検死時に体重測定を行った。血液サンプルはワクチン摂取後毎週、および攻撃後は2日ごとに採取した。各動物の健康状態は研究期間中毎日観察した。研究終了時に動物を殺し、肺を含む部位を切り取って肺を採取した。
ワクチン摂取後0日目(DPV)に、14DPVでS/P比<0.4を示したことから、この実施例に用いたすべての豚はPRRSVに対して血清学上ネガティヴを示し、グループ1の豚の70%およびグループ2の豚の95%が、抗PRRSV抗体に対してポジティヴを示した。ワクチン摂取を行ったグループ1の豚のうち1匹だけが、攻撃前期間中血清ネガティヴを示した。この豚は、攻撃後(DPC)7日目に血清ポジティヴを示した。グループ3および4の豚すべてが攻撃前期間中血清ネガティヴを示した。9DPCで、滅菌希釈剤を筋肉摂取したグループ3の豚すべてがPRRSV抗体のELISA試験に対してポジティヴを示した。通常にコントロールされたグループ4は、この研究期間中ネガティヴを示した。
材料および方法
本実施例では、弱毒化したMSVである201回継代からのJA−142および現場分離ウイルスJA−142の継代3の配列を決定した。弱毒化ウイルスの分離は、PRRSに感染した豚から分離したPRRSVのMA−104シミアン細胞の201回継代を表す原種ストックから取得した。
実施例7の結果は、配列番号1および2として得られ、配列番号1はマスターシードウイルス、JA−142の201回継代したDNA配列を表し、配列番号2は組織から分離された毒性の強いウイルス、JA−142の3回継代後のDNA配列を表す。
Claims (27)
- 分離された核酸であって、配列番号1または配列番号2で表される核酸配列と少なくとも95%の、配列の類似性の程度が最も高くなるように最適にアラインした後、配列の鎖間での一致を測定することにより決定される配列同一性を有し、かつ、PRRSウイルスのゲノムRNAをコードする、分離された核酸。
- 分離された核酸であって、配列番号1または配列番号2で表される核酸配列と少なくとも95%の、配列の類似性の程度が最も高くなるように最適にアラインした後、保存的なアミノ酸置換は一致として計算されることを条件に、配列の鎖間での一致を測定することにより決定される配列相同性を有し、かつ、PRRSウイルスのゲノムRNAをコードする、分離された核酸。
- 配列番号1または配列番号2の核酸配列によってコードされるゲノムRNAを含む、分離されたPRRSウイルス。
- 細胞培養組織中で最低200回継代された、請求項3に記載のPRRSウイルス。
- 弱毒化されている、請求項3に記載のPRRSウイルス。
- 無毒である、請求項3に記載のPRRSウイルス。
- ブタで抗体応答を誘導することができる、請求項3に記載のPRRSウイルス。
- 前記抗体応答が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、請求項7に記載のPRRSウイルス。
- 請求項3に記載の分離されたPRRSウイルスを含むワクチン。
- さらに、薬学的に許容しうる担体を含む、請求項9に記載のワクチン。
- 宿主動物で抗体応答を誘導することができる、請求項9に記載のワクチン。
- 前記宿主動物がブタである、請求項11に記載のワクチン。
- 前記抗体応答が豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株に特異的である、請求項11に記載のワクチン。
- 前記ウイルス株が非典型的豚繁殖・呼吸障害症候群ウイルス株を含む、請求項13に記載のワクチン。
- 宿主動物への投与によりPRRSウイルス感染に対する効果的な免疫を与える、請求項5に記載されたPRRSウイルス。
- 配列番号1および配列番号2からなる群から選択される配列と少なくとも95%の、配列の類似性の程度が最も高くなるように最適にアラインした後、配列の鎖間での一致を測定することにより決定される配列同一性を有する核酸配列によってコードされるゲノムRNAをもつ少なくとも1種類の弱毒化されたPRRSウイルス株を含むワクチンをブタに投与する工程を備える、繁殖または呼吸障害に対してブタを予防する方法。
- 前記株が配列番号2の核酸配列によってコードされるゲノムRNAを含むJA−142株である、請求項16に記載の方法。
- 前記株が配列番号1の核酸配列によってコードされるゲノムRNAを含む弱毒化されたJA−142株である、請求項16に記載の方法。
- 前記繁殖または呼吸障害がPRRSウイルスによる感染の結果として生じる、請求項16に記載の方法。
- 前記投与する工程が少なくとも2回行われ、その2回の投与が30日離れている、請求項16に記載の方法。
- 流産の発生、死産豚の発生および生産豚の虚弱に対して予防する、請求項16に記載の方法。
- 繁殖齢のブタに対して、そのブタが妊娠する前に、前記投与する工程が行われる、請求項16に記載の方法。
- ATCC受託番号VR−2638のもとに寄託されたPRRSウイルス株を含むワクチンをブタに投与する工程を備える、繁殖または呼吸障害に対してブタを予防する方法。
- 前記繁殖または呼吸障害がPRRSウイルスによる感染の結果として生じる、請求項23に記載の方法。
- 前記投与する工程が少なくとも2回行われ、その2回の投与が30日離れている、請求項23に記載の方法。
- 流産の発生、死産豚の発生および生産豚の虚弱に対して予防する、請求項23に記載の方法。
- 繁殖齢のブタに対して、そのブタが妊娠する前に、前記投与する工程が行われる、請求項23に記載の方法。
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