JP5489725B2 - 生分解性エンドプロテーゼおよび製造方法 - Google Patents

Description

（１．発明の分野）
本発明は、概して、医療デバイスおよびそれらの製造のための方法に関する。特に、本発明は、強化された強度および移植後の制御された持続性を有する、ステント等の生分解性エンドプロテーゼ（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）の製造に関する。

ステントは、冠動脈、頸動脈、伏在静脈グラフト、または大腿動脈等の血管または他の身体管腔の区間を解放状態に保持するか、または補強する機能を果たす、概して管状形状の器具である。それらはまた、プラークを安定させ、または生体弁を支持するために、身体管腔を閉塞する解離した動脈の内層を支持および押し留めることに好適である。ステントは、種々の材料、特にポリマーおよび／または金属材料から形成することができ、そして、非生分解性、若しくは生分解性となるか、または、生分解性と非生分解性との両方の構成要素から形成されてもよい。ステントは、一般的には、カテーテルを使用して、身体管腔内の標的領域に送達される。バルーン拡張可能ステントでは、ステントは、バルーンカテーテルに取り付けられ、適切な領域へと進行させられ、そして、ステントは、バルーンを膨張させることによって拡張させられる。自己拡張ステントは、標的領域に送達され、解放され、必要な直径まで拡張して疾病を治療する。ステントはまた、種々の薬剤および薬物を溶出してもよい。

本発明にとって特に興味深いことには、生分解性ステントおよび他のエンドプロテーゼは、通常、血管または他の管腔環境内において、加水分解および他の反応機構によって経時的に分解されるポリマーから形成される。通常、身体管腔中で、その必要な支持機能を果たした後に、完全に分解するエンドプロテーゼを有することが望ましいであろう。一般的には、完全分解は、着床後２年未満、しばしば１年未満、頻繁には数ヶ月内であることが所望されることとなる。しかしながら、多くの生分解性エンドプロテーゼは、必要とされるよりも長く持続し、しばしば、支持または薬剤送達機能が終了したずっと後まで同じ場所に残存する。多くの生分解性エンドプロテーゼの持続性の延長は、それらの強度を向上させたいという願望から生じることが多い。ポリマー構成材料は、しばしば、より高い結晶化度を有する材料を組み込むこと等によって強化されるため、それらは、所望の支持を提供するが、そうでない場合に望まれるものよりも、分解するのに時間が長くかかる。

これらの理由により、制御された強度および持続性を有する、改良型エンドプロテーゼおよびそれらを製造する方法を提供することが望ましい。特に、分解期間を実質的に延長することなく、ステントおよび他のエンドプロテーゼに組み込まれる時に向上した強度を有するように、生分解性材料の強度を強化することが可能であることが望ましい。さらに、強化された強度を保持しながら、エンドプロテーゼを異なる分解期間を伴って作製することができるように、製造工程中に分解期間の制御を考慮することが望ましい。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、以下に記載される本発明によって満たされる。

（２．背景技術の記述）
ステントに使用されるフィラメントおよび他の構成要素の熱焼鈍および他の処理は、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載されている。ポリマーステント被覆の熱処理は、米国を指定する、共同所有された同時係属中出願のＰＣＴ／ＵＳ０７／８１９９６に記載されている。

米国特許第５，９８０，５６４号明細書 米国特許第６，２４５，１０３号明細書 米国特許第６，６２６，９３９号明細書

本発明は、改良型の生分解性エンドプロテーゼおよびそれらの製造のための方法を提供する。エンドプロテーゼは、非晶質の生分解性ポリマーから形成される。それらは、通常２年未満の、しばしば１年未満の、頻繁には９ヶ月未満の、ときには６ヶ月より短い、またはさらに短い、生分解の比較的短い期間を提供するために、非晶質ポリマーの使用が望ましい。本発明は、所望の程度の結晶化度を導入するために、非晶質ポリマーを改質することに依存する。非晶質ポリマーに結晶化を導入することは、ポリマーの強度を増加させるので、それが、移植後の生分解の期間を実質的に延長することなく、エンドプロテーゼとして使用されることに対して好適であることが、本明細書の発明者らによって見出されている。

規定されるように、高非晶質ポリマーの結晶化度は、改質前には１０％以下である。改質後、結晶化度は通常、非晶質材料の元の結晶化度の少なくとも２０％だけ、好ましくは、非晶質材料の元の結晶化度の少なくとも１００％だけ、より好ましくは、非晶質材料の元の結晶化度の少なくとも１０００％だけ増加される。現在、好ましいポリマー材料は、本明細書で以下に記載されるように、改質後には１０％から２０％までの範囲の結晶化度を有する。本明細書で使用されるように、「結晶化度」とは、ポリマーマトリクス内の構造の秩序または完全性の程度を指す。

結晶化度は、示差走査熱量測定によって測定することができる（Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｅａｓｕｒｅｍｎｔ ｏｆ ｃｙｒｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ ｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｉｎｇ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，ｉｎ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｉｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＡＳＴＭ ＳＴＰ １４０２，Ｒｉｇａ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｅｄ，（２００１）ｐｐ．１７−３１を参照）。

生分解性プロテーゼを製造するための本発明による方法は、初期直径を有する管状本体を提供するステップを含み、管状本体は、少なくとも部分的に実質的に非晶質生分解性ポリマーから成る。管状本体は、そのガラス転移温度より高く、かつその融点未満の温度まで加熱される。次いで、管状本体は、ポリマーの結晶化度を増加させるために冷却される。この焼鈍工程の前または後のいずれかにおいて、管状本体は、ステントまたは他のエンドプロテーゼを提供するために、半径方向の収縮および拡張が可能な構造にパターン形成（ｐａｔｔｅｒｎ）されてもよい。

通常、管状本体は、方法の一部として製造される。製造は、押出、鋳造、浸漬、および同等物等の、種々の従来の工程によるものとなり得る。好ましい形成工程は、溶媒中に溶解されたポリマーを円筒形マンドレルまたは他の構造上に吹き付けるステップを含む。選択的に、材料がエンドプロテーゼ管と一体的に、または一体化して形成されるように、強度強化の材料、薬剤、または同等物等の添加物が、ポリマーとともに溶媒中で溶解されてもよい。代替として、方法は、供給業者または他の外部源から事前成形のポリマー管を入手することに依存し得る。

ポリマー管状本体は通常、穴または他の不連続部がない、実質的に連続の円筒として形成される。管状本体は、一般的には、２ｍｍから１０ｍｍまでの範囲の外径、０．０１ｍｍから０．５ｍｍまでの範囲の厚さを有し、一般的には、５ｍｍから４０ｍｍまでの範囲で、個々のエンドプロテーゼに好適な長さに切断されてもよい。

管状本体は、所望の分解特性を有する任意の非晶質ポリマーから形成されてもよく、ポリマーは、本発明の方法に従って、所望の強度特性を有するように改質されてもよい。例示的な非晶質ポリマーは、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリラクチド−コ−グリコラクチド；ポリラクチド−コ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）、炭酸ポリトリメチレンおよび共重合体；ポリヒドロキシ酪酸および共重合体；ポリヒドロキシ吉草酸および共重合体、ポリオルトエステルおよび共重合体、ポリ無水物および共重合体、ポリイミノカーボネートおよび共重合体、および同等物を含む。特に好ましいポリマーは、好ましくは、１５％のグリコリドに対する８５％のＬ−ラクチドの重量比で、Ｌ−ラクチドとグリコリドとの共重合体を備える。

焼鈍加工の加熱部分は、一般的には、１分間から３時間までの期間の間に実行され、冷却は、一般的には、周囲温度またはそれより低い温度までとなる。しかしながら、他の好適な温度および時間は、以下の発明を実施するための形態に記載されている。

管状本体は、一般的には、レーザ切断または他の従来の工程によって、好適なエンドプロテーゼ構造にパターン形成される。パターン形成は通常、焼鈍工程後に行われるが、焼鈍工程前に行われ得る。さらなる代替案として、パターン形成の前および後の両方において管状本体を焼鈍することが望ましくあってもよく、場合によっては、ステントが、製造工程中に３つ、４つ、またはさらに多くの焼鈍ステップを受けることができるように、付加的な焼鈍ステップが行われてもよい。

エンドプロテーゼのパターンは、従来のエンドプロテーゼで採用される種類の任意の好適なパターンとなり得る。種々の例示的なパターンは、本出願と同じ日に出願された、共同所有された同時係属出願第１１／＿＿＿＿＿＿＿＿号（代理人整理番号０２２２６５−０００５１０ＵＳ）で説明されており、その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。

製造方法に加えて、本発明は、少なくとも部分的に実質的に非晶質の生分解性ポリマーから成る管状本体を備える、生分解性プロテーゼも提供する。生分解性ポリマーは、非晶質ポリマー中にスフェルライト結晶を産生して、元の結晶化度の少なくとも２０％だけ結晶化度を増加させるように処理される。プロテーゼの他の好ましい側面は、製造の方法に関して、上記に記載されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
生分解性プロテーゼを製造する方法であって、
初期の直径を有する管状本体を提供することであって、該管状本体は、少なくとも部分的に、実質的に非晶質の生分解性ポリマーから成る、ことを含み、
該管状本体は、該ポリマーの結晶化度を増加させるように改質を受ける、方法。
（項目２）
上記管状本体は、半径方向の収縮または拡張が可能な構造へのパターン形成を受ける、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記改質は、上記ポリマーのガラス転移温度より高く、かつ該ポリマーの融点より低い温度まで、上記管状本体を加熱することを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記改質は、加熱、冷却、加圧、架橋結合、および添加物の添加のうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
生分解性プロテーゼを製造する方法であって、
初期の直径を有する管状本体を提供することであって、該管状本体は、少なくとも部分的に、実質的に非晶質の生分解性ポリマーから成るとともに、該直径は、実質的に不変のままである、ことと、
該ポリマーのガラス転移温度より高く、かつ該ポリマーの融点より低い温度まで該管状本体を加熱することと、
該ポリマーの結晶化度を増加させるために、該管状本体を冷却することと、
該管状本体を、半径方向の収縮および拡張が可能である構造にパターン形成することと
を含む、方法。
（項目６）
上記実質的に非晶質のポリマーは、加熱および冷却の前に、１０重量％以下の結晶化度を有する、項目５に記載の方法。
（項目７）
上記ポリマーは、加熱および冷却後に、元の結晶化度の少なくとも２０％だけ増加した結晶化度を有する、項目６に記載の方法。
（項目８）
上記ポリマーは、加熱および冷却後に、元の結晶化度の少なくとも１００％だけ増加した結晶化度を有する、項目６に記載の方法。
（項目９）
上記管状本体を提供することは、押出、鋳造、および浸漬から成る群より選択される工程によって、該管状本体を形成することを含む、項目５に記載の方法。
（項目１０）
上記管状本体を提供することは、溶媒中に溶解された上記ポリマーを円筒形構造上に吹き付けることを含む、項目５に記載の方法。
（項目１１）
添加物は、上記溶媒中に溶解される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記管状本体は、２ｍｍから１０ｍｍまでの範囲の外径、０．０１ｍｍから０．５ｍｍまでの範囲の長さ、および５ｍｍから４０ｍｍまでの範囲の肉厚を有する、項目５に記載の方法。
（項目１３）
上記ポリマーは、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリラクチド−コ−グリコラクチド；ポリラクチド−コ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）、ポリ炭酸トリメチレンおよび共重合体；ポリヒドロキシ酪酸および共重合体；ポリヒドロキシ吉草酸および共重合体、ポリオルトエステルおよび共重合体、ポリ無水物および共重合体、ポリイミノカーボネートおよび共重合体、から成る群より選択される、項目５に記載の方法。
（項目１４）
上記ポリマーは、Ｌ−ラクチドとグリコリドとの共重合体を備える、項目５に記載の方法。
（項目１５）
上記共重合体は、８５重量％のＬ−ラクチドと１５重量％のグリコリドとである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記管状本体は、１分間から３時間までの範囲の期間の間、上記ガラス転移温度より少なくとも１０℃高く、かつ上記融解温度より少なくとも５℃低い温度まで加熱される、項目５に記載の方法。
（項目１７）
上記管状本体は、周囲温度またはそれより低い温度で冷却される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記管状本体は、加熱または冷却後にパターン形成される、項目５に記載の方法。
（項目１９）
上記管状本体は、加熱または冷却前にパターン形成される、項目５に記載の方法。
（項目２０）
パターン形成することは、レーザ切断を含む、項目５に記載の方法。
（項目２１）
上記切断された管状構造は、複数の軸方向に連結された蛇行リングを備える、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
上記管状本体は、パターン形成後に、少なくとも１つの追加サイクルを介して加熱および冷却される、項目５に記載の方法。
（項目２３）
物質を上記管状本体に組み込むことをさらに含む、項目５に記載の方法。
（項目２４）
上記物質は、血管の再狭窄を抑制するように選択される薬剤を備える、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記物質は、上記プロテーゼの強度を強化するように選択される添加物である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
上記添加物は、ナノクレイ、ナノチューブ、ナノ粒子、剥離物、繊維、ウィスカ、小板状体、ナノ粉末、フラーレン、ナノスフィア、およびゼオライトから成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
上記添加物は、モンモリロナイト、スメクタイト、タルク、小板状体、および改質粘土から成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
上記添加物は、Ｃｌｏｉｓｉｔｅ ＮＡ、９３Ａ、３０Ｂ、２５Ａ、１５Ａ、および１０Ａから成る群より選択される、粘土である、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
上記添加物は、リネン、綿、レーヨン、アセテート；羊毛、絹；植物繊維；ガラス繊維；炭素繊維；金属繊維；セラミック繊維；および吸収性繊維から成る群より選択される、繊維である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
上記添加物は、ヒドロキシアパタイトウィスカ、リン酸三カルシウムウィスカから成る群より選択される、ウィスカである、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
上記添加物は、化工澱粉、大豆、ヒアルロン酸、ヒドロキシアパタイト、およびリン酸トリカーボネートから成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
上記添加物は、ドデシル硫酸ナトリウム、および塩化トリエチレンベンジルアンモニウムから成る群より選択される、陰イオン性または陽イオン性の界面活性剤である、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
上記添加物は、催分解剤、光分解性添加物、および酸化性添加物から成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目３４）
上記添加物は、電気活性ポリマー、電解質ポリマー、含水ポリマー、および乾燥剤から成る群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目３５）
上記添加物は、酸、過塩素酸塩、硝酸塩、過マンガン酸塩、およびそれらの塩から成る群より選択される、酸化剤である、項目２５に記載の方法。
（項目３６）
上記添加物は、蜜蝋および低分子量ポリエチレンから成る群より選択される、撥水ポリマーである、項目２５に記載の方法。
（項目３７）
上記添加物は、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリセロール、カフェイン、およびリドカインから成る群より選択される、水誘引剤である、項目２５に記載の方法。
（項目３８）
少なくとも部分的に、実質的に非晶質の生分解性ポリマーから成る管状本体を備え、該生分解性ポリマーは、実質的に非晶質であるが、元の結晶化度の少なくとも２０％だけ結晶化度を増加させるように改質を受けている、生分解性プロテーゼ。
（項目３９）
１０％から４０％までの範囲の結晶化度を有する、項目３８に記載の生分解性プロテーゼ。
（項目４０）
上記ポリマーは、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリラクチド−コ−グリコラクチド；ポリラクチド−コ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）、炭酸ポリトリメチレンおよび共重合体；ポリヒドロキシ酪酸および共重合体；ポリヒドロキシ吉草酸および共重合体、ポリオルトエステルおよび共重合体、ポリ無水物および共重合体、ポリイミノカーボネートおよび共重合体から成る群より選択される、項目３８に記載の生分解性プロテーゼ。
（項目４１）
上記ポリマーは、Ｌ−ラクチドとグリコリドとの共重合体を備える、項目４０に記載の生分解性プロテーゼ。
（項目４２）
上記共重合体は、８５重量％のＬ−ラクチドと１５％重量のグリコリドとを備える、項目４１に記載の生分解性プロテーゼ。
（項目４３）
上記改質は、加熱および冷却の少なくとも１つのサイクルを含む、項目３８に記載の生分解性プロテーゼ。
（項目４４）
上記改質は、少なくとも、加熱および冷却の複数のサイクルを含む、項目４２に記載の生分解性プロテーゼ。

図１は、本発明の方法の主要ステップを図示するブロック図である。 図２Ａおよび２Ｂは、本発明の方法を使用して製造されてもよい、例示的なステント構造を図示する。 図２Ａおよび２Ｂは、本発明の方法を使用して製造されてもよい、例示的なステント構造を図示する。 図３は、半径方向に拡張した構成の図２Ａおよび２Ｂのステントを図示する。 図４は、本出願の一実施例で利用されるステントパターンを図示する。

非晶質生分解性ポリマー（結晶化度１０％未満）は、結晶質ポリマーよりも速く分解するが、結晶質ポリマーよりも弱く、したがって、一般的には、血管に支持を提供するために十分な強度を必要とするステント等の血管インプラントには好適ではない。本発明は、非晶質ポリマー材料の改質を提供して、それらを生分解性ステントおよび他のエンドプロテーゼとしての使用に好適にする。本発明による改質に好適な非晶質材料は、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリラクチド−コ−グリコラクチド；ポリラクチド−コ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）、炭酸ポリトリメチレンおよび共重合体；ポリヒドロキシ酪酸および共重合体；ポリヒドロキシ吉草酸および共重合体、ポリオルトエステルおよび共重合体、ポリ無水物および共重合体、ポリイミノカーボネートおよび共重合体、および同等物を含むが、それらに限定されない。例示的なステントは、８５／１５ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）の共重合体の非晶質材料でできており、元の結晶化度の少なくとも２０％だけ、好ましくは少なくとも１００％だけ、より好ましくは、元の結晶化度の少なくとも１０００％だけ、結晶化度を増加させるように加工される。一実施形態では、生分解性ステントは、２年未満、好ましくは１年未満、より好ましくは９ヶ月未満で実質的に分解する。

本発明によれば、非晶質生分解性ポリマー材料は、その結晶化度を増加させるように加工される。加工された結晶化度は、ポリマーステント材料の強度、保存期間、および加水分解安定性を増加させてもよい。工程は、材料中の小型の球晶結晶を核にすること、および／またはそれらを成長させることによって、ポリマー材料の結晶化度を開始および／または強化する。改質ポリマーの非晶質領域は、生物環境中で加水分解または酵素分解によって優先的に分解されるため、改質非晶質生分解性ポリマーは、加工後に増加した結晶化度および増加した材料強度を有する。結晶化度の増加は、加熱、冷却、加圧、添加物の添加、架橋結合、および他の工程のうちの少なくとも１つを含む、本発明で記載されている「改質」によって達成することができる。

ポリマー材料は、吹付、押出、鋳造、浸漬、または他の工程によって、選択された非晶質共重合体から管に作製することができる。非晶質ポリマー管類は、選択的に、少なくとも−２５ｉｎ．Ｈｇ．まで真空処理され、焼鈍され、急冷されて、結晶化度を増加させる。一実施形態では、管は、水および溶媒を除去するように、周囲温度において１トール以下で真空処理される。次いで、それは、ポリマー材料のガラス転移温度より高いが融解温度より低い温度まで加熱することによって焼鈍される。好ましくは、焼鈍温度は、ガラス転移温度（Ｔｇ）よりも少なくとも１０℃高く、より好ましくは、少なくとも２０℃高く、さらにより好ましくは、Ｔｇよりも少なくとも３０℃高い。焼鈍温度は通常、融点（Ｔｍ）より少なくとも５℃低く、好ましくは、少なくとも２０℃低く、より好ましくは、ポリマー材料のＴｍよりも少なくとも３０℃低い。焼鈍時間は、１分間から１０日間まで間、好ましくは、３０分間から３時間までの間、より好ましくは、１．５時間から２．５時間までの間である。

一実施形態では、焼鈍された管は、１秒間から１時間までの期間の間に、好ましくは１分間から３０分間まで、より好ましくは５分間から１５分間までの期間の間に、焼鈍温度から周囲温度またはそれより低い温度まで急速冷却されることによって、焼き入れされる。別の実施形態では、焼鈍された管は、１時間から２４時間までの範囲内で、好ましくは４時間から１２時間まで、より好ましくは６時間から１０時間までの範囲内で、焼鈍温度から周囲温度またはそれより低い温度まで低速冷却されることによって、焼き入れされる。場合によっては、熱処理された管は、結晶を安定させる、および／または結晶化を終結させるために、１分間から９６時間までの期間の間、より好ましくは２４時間から７２時間までの期間の間、周囲温度より低い温度まで冷却される。この焼鈍および冷却工程は、ポリマー中の結晶の核生成を開始および促進し、材料の機械的強度を増加させる。初期の焼鈍温度および冷却速度は、結晶のサイズおよび材料の強度を最適化するように制御することができる。さらなる実施形態では、焼鈍されていない、および／または焼鈍された管は、５ｋＧｙから１００ｋＧｙまで、より好ましくは１０ｋＧｙから５０ｋＧｙまでに及ぶ範囲の、単一または複数の放射線量による、電子ビームまたはガンマ線に暴露される。

ステントまたは他のエンドプロテーゼは、「拡張した」直径のステント材料の管からパターン形成され、続いて、より小さい直径にクリンプ（ｃｒｉｍｐ）され、送達カテーテルのバルーン上に嵌合（ｆｉｔ）される。ステントは、一般的には、レーザ切断によってパターン形成されて、意図される配備直径よりも、約１倍から１．３倍まで、好ましくは１．１倍から１．５倍まで、より好ましくは１．１５倍から１．２５倍まで大きい管類直径を有する。例えば、３．５ｍｍ×１８ｍｍの外径で切断されたステントは、３．０ｍｍ×１８ｍｍのステント送達カテーテル上にクリンプされる。さらなる実施形態では、焼鈍されていない、および／または焼鈍されたステントは、５ｋＧｙから１００ｋＧｙまで、より好ましくは１０ｋＧｙから５０ｋＧｙまでに及ぶ範囲の、単一または複数の放射線量による、電子ビームまたはガンマ線に暴露される。

ステント材料は、ステント切断中に、多少の結晶化度を失う場合がある。そのような場合、ステントは、より高い結晶化度までポリマーを再結晶させるために、切断後に、および／または２回焼鈍される。したがって、切断されたステントは、概して前述のように、２回焼鈍されてもよい。前述のように後に冷却が続く焼鈍は、結晶化度をさらに増加させるために、１回以上反復されることができる。さらなる実施形態では、熱処理されたステントは、結晶化を結晶中に閉じ込めるか、または終結させるために、１分間から９６時間まで、より好ましくは２４時間から７２時間までの間に、周囲温度より低い温度に冷却される。

処理されたステントまたは他のエンドプロテーゼは、Ｍａｃｈｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｆｏｒｔｉｍｅｄｉｘ、または他社のクリンパー（ｃｒｉｍｐｅｒ）等の、楔を備える機械的クリンパーを使用して、送達バルーン上にクリンプされることができる。ステントはまた、ステントを収縮管の中に配置し、ステントが所望のクリンプ直径にクリンプされるまで、０．１から２インチ／分まで、より好ましくは０．２から０．５インチ／分までの速度において低速で収縮管を伸展させることによって、クリンプされることもできる。クリンプする間、ステントは、３０分間、ステント材料のＴｇより２０℃低い温度からＴｇより１０℃高い温度までの温度に、より好ましくは、Ｔｇより１０℃低い温度からＴｇの温度までの温度に、最も好ましくは、Ｔｇの温度において加熱される。この工程プロセスは、ステントが最終クリンプ直径を維持することを促進するか、または可能にする。クリンプ後、ステントがクリンプ直径にとどまる能力は、ステントをクリンプ直径で固定しながら、３０分間、ステント材料のＴｇより２０℃低い温度からＴｇより１０℃高い温度に、より好ましくは、Ｔｇより１０℃低い温度からＴｇに、最も好ましくは、Ｔｇにおいて、１分間から２４時間までの間、より好ましくは１５分間から１時間までの間、それを暴露することによって、さらに向上させることができる。このクリンプ温度において保持した後、さらなる加工（すなわち滅菌）まで、周囲温度またはそれより低い温度である間、ステントをクリンプ直径で固定することが好ましい。ステントは、ステント送達カテーテルのバルーン上にある間にクリンプされるか、または、最初にクリンプだけされて、次いで、カテーテルのバルーン上に滑らされることができる。さらなる実施形態では、クリンプステントは、結晶化を結晶中に閉じ込めるか、または終結させるために、１分間から９６時間までの間、より好ましくは２４時間から７２時間までの間、周囲温度より低い温度に冷却される。

好ましい実施形態では、カテーテル上の最終的なクリンプステントは、２５から３０ｋＧｙまでの線量、典型的には３０ｋＧｙの単一の線量、または複数のより少ない線量（例えば、３×１０ｋＧｙ）を有する電子ビームによって滅菌される。ステントシステムは通常、複数の比較的少ない線量の滅菌の前、その間、および／またその後に、周囲温度より低い温度に保たれる。包装および滅菌されたステントはまた、前述のような熱処理に暴露されることができる。一実施形態では、生分解性ポリマーステントは、ステントの拡張中に、およそ生分解性ステント材料のＴｇにおいて加熱される。拡張中の温度は、Ｔｇより１０℃高い温度からＴｇより１０℃低い温度までの範囲に及ぶことができる。

そのようなステントの配備時に、工程は、クリンプ状態から拡張状態への拡張後に、ステントのリコイル（ｒｅｃｏｉｌ）を１０％未満に最小化する手段を提供する。

強度、リコイル、または分解速度、またはそれらの組み合わせに影響を及ぼすために、添加物をエンドプロテーゼに添加することができる。添加物はまた、生分解性ステント材料の加工、放射線不透過性、または表面粗度、またはその他に影響を及ぼすこともできる。添加物は、生分解性または非生分解性であり得る。添加物は、混合、押出、射出成形、被覆、表面処理、化学的処理、機械的処理、スタンピング、またはその他、またはそれらの組み合わせによって、生分解性ステントまたはポリマー材料に組み込むことができる。添加物は、生分解性ステント材料に組み込む前に、化学的に改質されることができる。

一実施形態では、添加物の重量の割合は、０．０１％から２５％まで、好ましくは、０．１％から１０％まで、より好ましくは１％から５％までの範囲に及ぶことができる。

一実施形態では、添加物は、少なくとも、ナノクレイ、ナノチューブ、ナノ粒子、剥離物、繊維、ウィスカ、小板状体、ナノ粉末、フラーレン、ナノスフィア、ゼオライト、ポリマー、またはその他、またはそれらの組み合わせを含む。

ナノクレイの実施例は、モンモリロナイト、スメクタイト、タルク、または小板形状粒子、改質粘土、またはその他、またはそれらの組み合わせを含む。粘土は、間入または剥離されることができる。粘土の実施例は、Ｃｌｏｉｓｉｔｅ ＮＡ、９３Ａ、３０Ｂ、２５Ａ、１５Ａ、１０Ａ、またはその他、またはそれらの組み合わせを含む。

繊維の実施例は、リネン、綿、レーヨン、アセテート等のセルロース繊維；羊毛または絹等のタンパク繊維；植物繊維；ガラス繊維；炭素繊維；金属繊維；セラミック繊維；ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコネート、またはその他等の吸収性繊維を含む。

ウィスカの実施例は、ヒドロキシアパタイトウィスカ、リン酸三カルシウムウィスカ、またはその他を含む。

別の実施形態では、添加物は、少なくとも、改質デンプン、大豆、ヒアルロン酸、ヒドロキシアパタイト、リン酸トリカーボネート、ドデシル硫酸ナトリウム、塩化トリエチレンベンジルアンモニウム等の陰イオン性または陽イオン性の界面活性剤、Ｄ２Ｗ（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより）等のプロ分解剤（ｐｒｏ−ｄｅｇｒａｄａｎｔ）、ＵＶ−Ｈ（Ｗｉｌｌｏｗ Ｒｉｄｇｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓより）等の光分解性添加物、ＰＤＱ（Ｗｉｌｌｏｗ Ｒｉｄｇｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓより）、ＴＤＰＡ、ポリ乳酸群およびそのランダムまたはブロック共重合体等の酸化性添加物、またはその他を含む。

別の実施形態では、添加物は、電気活性または電解質ポリマー、含水ポリマー、乾燥剤、またはその他を含む。

一実施形態では、添加物は、酸、過塩素酸塩、硝酸塩、過マンガン酸塩、塩、またはその他、またはそれらの組み合わせ等の酸化剤である。

一実施形態では、添加物は、生分解性ポリマーステント材料のモノマーである。例えば、グリコール酸は、ポリグリコール酸またはその共重合体ステント材料への添加物である。

一実施形態では、添加物は、蜜蝋、低分子量ポリエチレン、またはその他等の、撥水モノマー、オリゴマー、またはポリマーとなり得る。

別の実施形態では、添加物は、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリセロール、カフェイン、リドカイン、またはその他等の、水誘引剤モノマー、オリゴマー、またはポリマーとなり得る。

一実施形態では、添加物は、生分解性ポリマーステント材料の結晶化度に影響を及ぼすことができる。ＰＬＬＡへのナノクレイの添加物の実施例は、その結晶化度に影響を及ぼす。

別の実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、ガンマまたは電子ビーム等の放射線への暴露等の架橋結合によって、増加した結晶化度を有することができる。累積的な放射線量は、１ｋＧｒａｙから１０００ＫＧｒａｙまで、好ましくは５から１００ＫＧｒａｙまで、より好ましくは１０から３０ＫＧｒａｙまでの範囲に及ぶことができる。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料に対する降伏強度は、３７℃の水中で、極限強度の少なくとも５０％、好ましくは、極限強度の少なくとも７５％、より好ましくは、極限強度の少なくとも９０％である。

一実施形態では、生分解性金属ステント材料に対する弾性係数は、少なくとも５０ＧＰａ、好ましくは、少なくとも１００ＧＰａ、より好ましくは、少なくとも１５０ＧＰａである。

別の実施形態では、生分解性ポリマーステント材料に対する弾性係数は、３７℃の水中で、少なくとも０．５ＧＰａ、好ましくは、少なくとも０．７５ＧＰａ、より好ましくは、少なくとも１ＧＰａである。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料に対する降伏ひずみは、３７℃の水中で、高々１０％、好ましくは、高々５％、より好ましくは、高々３％である。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料に対する塑性ひずみは、３７℃の水中で、少なくとも２０％、好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％である。

一実施形態では、ひずみが付与された生分解性ポリマーステント材料の弾性回復は、３７℃の水中で、高々１５％、好ましくは、高々１０％、より好ましくは、高々５％である。

一実施形態では、生分解性ステント材料は、２年以内、好ましくは１年以内、より好ましくは９ヶ月以内に、実質的に分解する。

一実施形態では、生理学的条件において拡張した生分解性ステントは、少なくとも１ヶ月後において、強度またはリコイルの少なくとも２５％、好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも７０％を保持する。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、少なくともバルク（ｂｕｌｋ）浸食、表面浸食、またはそれらの組み合わせによって分解する。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、少なくとも、加水分解、酵素分解、酸化分解、光分解、生理学的環境下での分解、またはそれらの組み合わせによって分解する。

生分解性ポリマーステント材料は、線状、分岐、架橋、ハイパー分岐、または樹状等の、様々な分子構造を有することができる。

本発明における生分解性ポリマーステント材料は、分子量が、１０ＫＤａから１０，０００ＫＤａまで、好ましくは１００ＫＤａから１０００ＫＤａまで、より好ましくは３００ＫＤａから６００ＫＤａまでの範囲に及ぶことができる。

別の実施形態では、生分解性ステント材料は、ステント材料を引き抜く（ｄｒａｗ）か、加圧するか、および／または加熱することによって、半径方向および／または長軸方向に、生分解性ステント材料内のポリマー鎖の配向を増加させることによって、増加した結晶化度を有する。別の実施形態では、ステント材料を引き抜くか、加圧するか、および／または加熱するステップは、同時に、または連続的に生じる。

一実施形態では、生分解性ステント材料は、少なくとも１つの表面を変形可能でない表面に接触して配置され、少なくとも２００ｐｓｉまで、好ましくは、少なくとも３００ｐｓｉまで、より好ましくは、少なくとも５００ｐｓｉまで加圧される。別の実施形態では、生分解性ステント材料は、少なくとも２００ｐｓｉまで、好ましくは、少なくとも３００ｐｓｉまで、より好ましくは、少なくとも５００ｐｓｉまで加圧される。

一実施形態では、生分解性ステント材料管は、より大きい直径の変形可能でない管内に配置され、少なくとも２００ｐｓｉまで、好ましくは、少なくとも３００ｐｓｉまで、より好ましくは、少なくとも５００ｐｓｉまで加圧される。別の実施形態では、生分解性ステント材料管は、少なくとも２００ｐｓｉまで、好ましくは、少なくとも３００ｐｓｉまで、より好ましくは、少なくとも５００ｐｓｉまで加圧される。

一実施形態では、生分解性ステント材料は、少なくとも、そのガラス転移温度（Ｔｇ）より高く、かつその溶解温度より低い温度で生分解性ステント材料を加熱することによりポリマー鎖の配向を増加させることによって、増加した結晶化度を有する。

一実施形態では、生分解性ステント材料は、そのＴｇよりも少なくとも１０℃高い温度、好ましくは、少なくとも２０℃高い温度、より好ましくは、生分解性ステント材料のＴｇよりも少なくとも３０℃高い温度まで材料を加熱することによって、結晶化度を増加させる。

一実施形態では、生分解性ステント材料は、真空を伴うか、または伴わない、高温での引抜き、加熱、および／または加圧、および焼鈍後に、増加した結晶化度を有する。一実施形態では、焼鈍温度は、生分解性ステント材料のポリマー鎖の配向に使用される温度以下である。別の実施形態では、焼鈍温度は、生分解性ステント材料のポリマー鎖の配向のための温度より高々２０℃低く、好ましくは、高々１５℃低く、より好ましくは、高々１０℃低い。

一実施形態では、焼鈍後の生分解性ステント材料は、生分解性ステント材料のＴｇより低い温度、好ましくは、少なくともＴｇより２５℃低い温度、より好ましくは、少なくとも生分解性ステント材料のＴｇより５０℃低い温度に急冷される。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、ポリマーの溶解度パラメータの１０％以内である溶解度パラメータを有する１つの溶媒と、その溶媒におけるポリマーの溶解度パラメータとは少なくとも１０％異なる溶解度パラメータを有する第２の溶媒とによる、溶媒の組み合わせを使用することによって、増加した結晶化度を有する。

一実施形態では、生分解性ポリマーステント材料は、１０％よりも大きい、好ましくは２５％よりも大きい、より好ましくは５０％よりも大きい結晶化度を有する。

本発明はまた、生分解性ポリマーステント材料の強度、リコイル、または分解速度のコンシステンシーを向上させる手段も提供する。

８５％のラクチドと１５％のグリコリドとを有する、非晶質共重合体ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を吹き付けることによって、管を作製する。ポリマーおよびラパマイシン類似体を、溶媒中に溶解させることができ、ラパマイシンをポリマーステントに組み込むために、一緒に吹き付けることができる。８０ｒｐｍで回転し、０．０５０インチ／分の速度で長軸方向に動く、超音波吹付ノズル（Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｉｎｇ Ｎｏｚｚｌｅ Ｓｐｒａｙｅｒ，Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ，ＮＹ）の下に、マンドレルを配置する。マンドレル上には、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）およびラパマイシン類似体の１１対１の比の溶液がある。得られる管は、０．１７ｍｍの厚さを有する。管を４５℃で約６０時間加熱し、９０℃で２時間焼鈍し、１０秒以内に周囲温度または室温まで冷却する。次いで、焼鈍された管を、図４に示される設計（クリンプ状態で示される）にＵＶレーザで切断する。切断されたステントを９０℃で焼鈍し、８時間以内に焼鈍温度から周囲温度まで低速で冷却する。次いで、ステント送達システムをポーチに包装し、ガンマ線によって滅菌する。

熱処理されたステントは、熱処理されていないステントよりも高い半径方向強度を有する（表１）。

したがって、図１に示されるように、本発明による方法は、非晶質ポリマーから成る管状本体を最初に提供し、管状本体は、押出、鋳造、浸漬、または同等物によって形成されてもよいが、好ましくは、マンドレル上に吹き付けることによって形成される。管状本体は、通常、前述の加熱および冷却工程によって、増加した結晶化度および強度に焼鈍される。次いで、管状本体は、通常、少なくとも１つの焼鈍処理後に、一般的にはレーザ切断によって、ステントまたは他のエンドプロテーゼを形成するようにパターン形成される。選択的に、管状本体は、パターン形成の前および後の両方において処理されてもよく、パターン形成の前および後の両方において２回以上、焼鈍によって処理されてもよい。

図２Ａおよび２Ｂを参照して、本発明による改質に好適なステント１０は、軸方向連結部１４によって接合される、複数の隣接する蛇行リング１２を含む、基本パターンを有する。図示されるように、ステント１０は、６つの隣接する蛇行リング１２を含み、各リングは、一端においてヒンジ状の冠部１８によって接合される１対の軸方向支柱１６を備える、６つの蛇行セグメントを含む。リングおよびセグメントの数は、ステントの所望のサイズの寸法に応じて、大きく異なってもよい。本発明によれば、支持特徴２０は、図３に示されるように、軸方向支柱とともに円周方向に拡張、通常は伸長するように、隣接する軸方向支柱１６の間に配置され、接続される。支持特徴２０は、図２Ａおよび２Ｂに示されるように、拡張前には、概して閉じたＵ字形構成であり、図３に示されるように、蛇行リング１２の半径方向拡張の間に、冠部１８の付近の軸方向支柱１６の開放ともに、浅いＶ字形に開く。支持特徴２０は、半径方向拡張後のステントのフープ強度を強化し、拡張が完了した後のリコイルに抵抗するのに役立ち、血管または他の管腔壁を支持するため、および選択的に管腔壁の中へ薬剤を送達するための付加的な領域を提供する。

上記は、本発明の好ましい実施形態の完全な説明であるが、種々の代替案、修正、および同等物が使用されてもよい。したがって、上記の説明は、添付の請求項によって定義される、本発明の範囲を限定するものとして捉えるべきではない。

Claims (25)

1. 生分解性の移植可能な医療用プロテーゼを製造する方法であって、
   該方法は、
   初期の直径を有する管状本体を提供することであって、該管状本体は、少なくとも部分的に非晶質生分解性ポリマーから構成される、こと
   を含み、
   該管状本体は、押出、鋳造、浸漬または吹付によって形成され、
   該管状本体は、該ポリマーが、１０重量％から３０重量％までの範囲の結晶化度を有するように、改質を受け、該改質は、加熱、冷却、加圧、架橋結合、および添加物の添加のうちの少なくとも１つを含む、方法。
2. 前記管状本体は、改質の前または後に、半径方向の収縮または拡張が可能な構造へのパターン形成を受ける、請求項１に記載の方法。
3. 前記改質は、前記ポリマーのガラス転移温度より高く、かつ該ポリマーの融点より低い温度まで、前記管状本体を加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記生分解性プロテーゼは、クリンプされた直径から拡張可能なバルーンである、請求項１に記載の方法。
5. 前記生分解性プロテーゼは、ステントである、請求項１に記載の方法。
6. 前記管状本体は、前記生分解性プロテーゼの意図される配備直径の約１倍から１．３倍までにおけるパターン形成を受ける、請求項１に記載の方法。
7. パターン形成における前記管状本体の直径は、前記初期の直径と同じである、請求項６に記載の方法。
8. 前記生分解性プロテーゼは、Ｔｇ未満の温度において拡張状態まで拡張可能であり、かつ血管を支持するために十分な強度を有する、請求項１に記載の方法。
9. 前記強度は、少なくとも３ｐｓｉである、請求項８に記載の方法。
10. 前記生分解性プロテーゼは、Ｔｇ未満の温度において拡張状態まで拡張可能であり、かつクリンプ状態から拡張状態までの拡張の後に、１０％未満のリコイルを有する、請求項１に記載の方法。
11. 前記生分解性プロテーゼは、０．０１重量％から２５重量％までの量の添加物をさらに含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記添加物は、モノマーである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記モノマーは、前記生分解性ポリマーのモノマーである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記生分解性ポリマーは、少なくとも０．５ＧＰａの弾性係数を有する、請求項１に記載の方法。
15. 前記ポリマーは、改質の後に、元の結晶化度の少なくとも２０％だけ増加した結晶化度を有する、請求項１に記載の方法。
16. 前記吹付は、溶媒中に溶解された前記ポリマーを円筒形構造上に吹き付けることを含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記ポリマーは、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリラクチド−コ−グリコラクチド；ポリラクチド−コ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−炭酸トリメチレン）、ポリ炭酸トリメチレンおよび共重合体；ポリヒドロキシ酪酸および共重合体；ポリヒドロキシ吉草酸および共重合体、ポリオルトエステルおよび共重合体、ポリ無水物および共重合体、ポリイミノカーボネートおよび共重合体、ポリ乳酸および共重合体から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
18. 前記管状本体は、１分間から３時間までの範囲の期間の間、ガラス転移温度より少なくとも１０℃高く、かつ融解温度より少なくとも５℃低い温度まで加熱される、請求項１に記載の方法。
19. 前記管状本体は、レーザ切断によってパターン形成される、請求項１に記載の方法。
20. 切断された管状構造は、複数の軸方向に連結された蛇行リングを備える、請求項１９に記載の方法。
21. 前記管状本体は、少なくとも２つの改質サイクルを受ける、請求項１に記載の方法。
22. 前記生分解性プロテーゼは、物質をさらに含む、請求項１に記載の方法。
23. 前記物質は、血管の再狭窄を抑制するように選択される薬剤を備える、請求項２２に記載の方法。
24. 前記物質は、前記プロテーゼの強度を強化するように選択される添加物である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記ポリマーは、Ｌ−ラクチドとグリコリドとの共重合体を備える、請求項１に記載の方法。

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