CN1242818C - 一种可降解的复合支架材料及其制备方法 - Google Patents

一种可降解的复合支架材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种无机/有机可降解复合多孔支架材料及制备方法，其特征在于它在降解聚合物和磷酸三钙中添加有非烧结、低结晶度纳米羟基磷灰石，使材料中无机和有机成份的降解吸收速度均具可控性。本发明材料各组分质量百分比含量为：可降解聚合物40-90%，β-磷酸三钙9.5-45%，纳米羟基磷灰石0.5-15%。其工艺步骤是：先采用碾混方法制得纳米羟基磷灰石和β-磷酸三钙的组合物，将其加入到可降解聚合物溶液中超声处理得混合液，再通过溶剂浇铸-颗粒滤沥工艺制得复合多孔支架材料，孔隙率89-92.5%。本发明不仅可调节材料降解速度和改善细胞粘附特性，还可中和降解产生的酸性物质，有利于减少无菌炎症发生。

Description

一种可降解的复合支架材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，具体涉及骨组织替代材料及其制备。
背景技术
利用组织工程技术修复骨缺损是骨科和生物医学工程领域的一个重大进步，可降解多孔支架材料是实现组织工程技术的三大核心要素之一，它在体内除起结构支撑作用外，还起着为细胞粘附、生长、繁殖以及组织再生和塑形提供场所和边界的作用，作为骨组织工程支架材料，它应具备以下条件：(1)良好的生物相容性和骨结合能力；(2)合适的孔径和孔隙率；(3)适宜细胞粘附生长和繁殖的表面；(4)可降解吸收、且降解吸收速率可控；易于加工成型并具有一定的机械强度。目前，国内外应用较多的骨组织工程支架材料主要包括以下几大类：(1)可降解羟基羧酸及其衍生物的聚合物；(2)无机钙磷材料如磷酸钙及其组合物；(3)磷酸盐/可降解高分子；(4)磷酸盐/胶原/可降解高分子；(5)羟基磷灰石(HA)陶瓷/可降解聚合物等。上述几类材料在实际应用中存在各自的局限，其中第(1)类材料亲水性不是，细胞粘附能力较弱，缺乏骨结合能力；第(2)类材料由于仅含无机成份，很难获得包括降解性能、力学性能和加工性能等在内的优良综合性能；第(3)类和第(4)类材料中胶原和无机盐部分降解速度过快，新骨尚未成长就形成新的空穴，其中胶原组分有可能存在免疫原性问题；第(5)类材料中所用羟基磷灰石为烧结HA陶瓷，在体内基本不降解。
纳米羟基磷灰石与普通烧结羟基磷灰石陶瓷在性质上有较大差别，其组成和结构尺寸与人类自身骨的无机相相类似，因而表现出良好的生物相容性和细胞粘附特性。非烧结纳米羟基磷灰石是一种低结晶度羟基磷灰石，其在溶液中的离子浓度积比普通烧结羟基磷灰石陶瓷高出约14～16个数量级，故非烧结纳米羟基磷灰石植入体内后可逐渐溶解，其在体内的降解机理主要以溶解为主，但其降解速率较磷酸三钙慢。利用纳米羟基磷灰石的这一特性可调节磷酸三钙过快的降解速度。非烧结纳米羟基磷灰石的常用制备工艺是，先通过湿法合成纳米羟基磷灰石溶胶(nano-HA-sol)，再经冷冻干燥制得纳米羟基磷灰石粉体，粒径40～100nm。(AoKi H.Science andMedical Application of Hydroxyapatite.Tokyo：Jpn.Asso.ApatiteSci.，1991，P179；Kano S.Bio-Med.Mater.Eng.，1994，4(4)：283；Linyun F.Biomed.Mater.Res.in the Far East(III)，Jpn：KobunshiKankokai Press，1997，P158)
发明内容
本发明提出一种可降解的复合支架材料及其制备方法，目的在于克服已有骨组织工程支架材料的不足，通过添加与人类自然骨无机成份相类似的纳米羟基磷灰石来调控磷酸钙过快的降解速度，使上述复合体系中无机成份和有机聚合物成份的降解吸收速度均具有可控性，以满足不同的临床个案要求。
本发明的一种可降解的复合支架材料，包含可降解聚合物和磷酸钙，其特征在于它添加有非烧结、低结晶度纳米羟基磷灰石、粒度为40-100nm；所述磷酸钙为β-磷酸三钙、粒度为1-10μm；所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物40-90％，β-磷酸三钙9.5-45％，纳米羟基磷灰石0.5-15％。
所述的可降解的复合支架材料，其进一步的特征在于所述可降解聚合物为可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-已内酯PCL中的任意一种或二种及二种以上成份的共混物或共聚物，其分子量为7万-35万。
本发明制造可降解的复合支架材料的方法，步骤是：
(1)按质量比5～25∶95～75将纳米羟基磷灰石和β-磷酸三钙原料碾磨、混合均匀、制得纳米羟基磷灰石/磷酸三钙组合物，其中纳米羟基磷灰石为非烧结、低结晶度纳米羟基磷灰石、粒度为40-100nm，所述β-磷酸三钙粒度为1-10μm；
(2)将可降解聚合物可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-己内酯PCL中的任意一种或二种及二种以上成份的共混物或共聚物，其分子量为7万-35万，溶解在乙酸乙酯或三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃中，搅拌，制成10～25％的可降解聚合物溶液；
(3)在上述可降解聚合物溶液中，加入由(1)制得的纳米羟基磷灰石/磷酸三钙组合物，加入量按重量比为：该组合物∶可降解聚合物溶液＝10-60∶90-40，搅拌均匀后超声处理得混合液；
(4)向混合液中加入粒径50～150μm的氯化钠NaCl颗粒，加入量按重量比氯化钠∶混合物＝8～92∶20～8控制，搅拌均匀，然后浇铸成型；
(5)将成型物通风挥发后，脱模，再抽真空干燥；
(6)将干燥后的成型物固定于蒸馏水中浸泡，更换蒸馏水直至在浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子Cl-；
(7)取出成型物，干燥后，再抽真空干燥，即得复合多孔支架材料。
所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其进一步特征在于所述成型物通风挥发在通风柜中进行，35～38℃下挥发24～48小时后，脱模，再在真空干燥器中抽真空干燥12-24小时；
所述的可降解的复合支架材料的制造方法，干燥后的成型物固定于蒸馏水中浸泡时，可以每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子Cl-；
所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其更进一步特征在于浸泡过的成型物置于干燥器中干燥12-24小时后，再在真空干燥器中抽真空干燥24～48小时，即得复合多孔支架材料。
本发明中非烧结纳米羟基磷灰石的加入，不仅可改善复合体系的细胞粘附特性(由于纳米粒子的表面缺限、高比表面、高表面能等对细胞产生的特殊亲合力)和调节复合体系中磷酸三钙过快的降解速度，而且还可中和聚合物降解过程中产生的酸性物质，从而减少植入后无菌性炎症的发生，材料孔径孔隙率89～92.5％，因此是一种应用广泛的复合多孔支架材料。该复合支架材料中无机成份的降解速率可通过调节纳米羟基磷灰石和磷酸三钙的比例来实现，而材料中有机聚合物的降解速度则通过聚合物的分子量、种类及其比例来调控。
具体实施方式
以下通过具体实例对本发明作进一步阐释。
实施例1
将1份(以质量计，下同)纳米羟基磷灰石(平均粒径40～100nm，，下同)和9份β-磷酸三钙(粒径1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙的无机复合物。将制得的无机复合物加入到450份预先配制好的含20％PDLLA(分子量7万)的三氯甲烷溶液中，搅拌至均匀后，再超声分散2分钟，随即加入500份粒径为130～150μm的NaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置入通风柜中，在35℃下挥发30小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥28小时，即得复合多孔支架材料，其孔隙率89％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物90％，β-磷酸三钙9％，纳米羟基磷灰石1％。
实施例2
将1份纳米羟基磷灰石(40～100nm)和3份β-磷酸三钙(1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙的无机复合物。将其加入到160份预先配好的含10％L-乳酸/乙醇酸共聚物(分子量35万)的四氢呋喃溶液中，搅拌至均匀后，再超声分散2分钟，随即加入180份粒径90～120μm的NaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置于通风柜中，在34℃下挥发48小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥40小时。即得复合多孔支架材料，其孔隙率90.2％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物80％，β-磷酸三钙15％，纳米羟基磷灰石5％。
实施例3
将1份纳米羟基磷灰石(40～100nm)和19份β-磷酸三钙(1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙的无机复合物。将其加入到80份预先配好的含25％PCL(分子量11万)的乙酸乙酯溶液中，搅拌至大体均匀后，再超声分散2分钟，随即加入360份粒径50～83μm的NaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置于通风柜中，在38℃下挥发24小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥38小时，即所得复合多孔支架材料，孔隙率91.5％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物80％，β-磷酸三钙19％，纳米羟基磷灰石1％。
实施例4
将1份纳米羟基磷灰石(40～100nm)和5份β-磷酸三钙(1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙的无机复合物。将其加入到40份预先配好的含10％PLLA(分子量15万)的三氯甲烷溶液中，搅拌至大体均匀后，再超声分散2分钟，随即加入50份粒径90～120μmNaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置于通风柜中，在38℃下挥发26小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥28小时，即得复合多孔支架材料，孔隙率89.6％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物40％，β-磷酸三钙45％，纳米羟基磷灰石10％。
实施例5
将1份纳米羟基磷灰石(40～100nm)和11份β-磷酸三钙(1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/α-磷酸三钙的无机复合物。将其加入到360份预先配好的含20％D，L-乳酸/L-乳酸共聚物(分子量20万)的三氯甲烷溶液中，搅拌至大体均匀后，再超声分散2分钟，随即加入924份粒径83～90μmNaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置于通风柜中，在35～38℃下挥发24～48小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥24～48小时，即得复合多孔支架材料，孔隙率92.5％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物90％，β-磷酸三钙9.5％，纳米羟基磷灰石0.5％。
实施例6
将1份纳米羟基磷灰石(40～100nm)和14份β-磷酸三钙(1～10μm)一起碾磨、混合均匀，得纳米羟基磷灰石/β-磷酸三钙的无机复合物。将其加入到100份预先配好的含15％PDLLA(分子量35万)的三氯甲烷溶液中，搅拌至大体均匀后，再超声分散2分钟，随即加入300份粒径90～120μmNaCl颗粒，搅拌后继续超声1分钟，然后浇注成型。
将成型物置于通风柜中，在35～38℃下挥发24～48小时后脱模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小时。将干燥后的成型物固定于二次蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在成型物浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小时，再抽真空(100mmHg)干燥24～48小时，即得复合多孔支架材料，孔隙率92.1％。
该材料中所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物40％，β-磷酸三钙45％，纳米羟基磷灰石15％。

Claims (6)

1、一种可降解的复合支架材料，包含可降解聚合物和磷酸钙，其特征在于它添加有非烧结、低结晶度纳米羟基磷灰石、粒度为40-100nm；所述磷酸钙为β-磷酸三钙、粒度为1-10μm；所述各组分占总质量的百分比含量为：可降解聚合物40-90％，β-磷酸三钙9.5-45％，纳米羟基磷灰石0.5-15％。
2、如权利要求1所述的可降解的复合支架材料，其特征在于所述可降解聚合物为可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-己内酯PCL中的任意一种或二种及二种以上成份的共混物或共聚物，其分子量为7万-35万。
3、权利要求1或2所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其步骤是：
(1)按质量比5～25∶95～75将纳米羟基磷灰石和β-磷酸三钙原料碾磨、混合均匀、制得纳米羟基磷灰石/磷酸三钙组合物，其中纳米羟基磷灰石为非烧结、低结晶度纳米羟基磷灰石、粒度为40-100nm，所述β-磷酸三钙粒度为1-10μm；
(2)将可降解聚合物可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-己内酯PCL中的任意一种或二种及二种以上成份的共混物或共聚物，其分子量为7万-35万，溶解在乙酸乙酯或三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃中，搅拌，制成10～25％的可降解聚合物溶液；
(3)在可降解聚合物溶液中，加入由(1)制得的纳米羟基磷灰石/磷酸三钙组合物，加入量按重量比为：该组合物：可降解聚合物溶液＝10-60∶90-40，搅拌均匀后超声处理得混合液；
(4)向混合液中加入粒径50～150μm的氯化钠NaCl颗粒，加入量按重量比氯化钠∶混合液＝8～92∶20～8控制，搅拌均匀，然后浇铸成型；
(5)将成型物通风挥发后，脱模，再抽真空干燥；
(6)将干燥后的成型物固定于蒸馏水中浸泡，更换蒸馏水直至在浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子Cl-；
(7)取出成型物，干燥后，再抽真空干燥，即得复合多孔支架材料。
4、如权利要求3所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其特征在于所述成型物通风挥发在通风柜中进行，35～38℃下挥发24～48小时后，脱模，再在真空干燥器中抽真空干燥12-24小时；
5、如权利要求4所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其特征在于干燥后的成型物固定于蒸馏水中浸泡，每5～6小时更换一次蒸馏水，直至在浸泡过的蒸馏水中检测不出氯离子Cl-；
6、如权利要求5所述的可降解的复合支架材料的制造方法，其特征在于浸泡过的成型物置于干燥器中干燥12-24小时后，再在真空干燥器中抽真空干燥24～48小时，即得复合多孔支架材料。
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