BRPI0806623A2 - endoprótese - Google Patents

Abstract

ENDOPRóTESE. Uma endoprótese inclui uma pluralidade de anéis em serpentina tendo características de suporte que aumentam a resistência do aro, inibem o recuo, e proporcionam uma área de superficie aumentada. As características de suporte podem ser formadas entre reforços axiais adjacentes de anéis em serpentina ou podem estar posicionadas entre comprimentos axiais unindo os anéis em serpentina juntos.

Description

"ENDOPRÓTESE" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a projetos de endoprótese, em particular stents e enxertos biodegradáveis e não biodegradáveis, que são adaptados para serem implantados no lúmen do corpo do paciente, tal como artéria coronária ou outro vaso sangüíneo ou lúmen do corpo. Stents são particularmente úteis no tratamento de estenose ateroesclerótica em artérias e veias.

Stents são geralmente dispositivos com formato tubular que funcionam para manter aberto ou reforçar um segmento de um vaso sangüíneo ou outro lúmen do corpo tal como uma artéria coronária, artéria carótida, enxerto de veia safena, ou artéria femoral. Eles também são apropriados para suportar e manter retendo um revestimento arterial dissecado que pode ocluir a passagem do fluido, para estabilizar placa, ou para suportar válvulas bioprotéticas. Stents podem ser formados de vários materiais, particularmente materiais poliméricos e/ou metálicos, e podem ser não degradáveis, biodegradáveis, ou serem formados de ambos componentes degradáveis e não degradáveis. Stents são tipicamente distribuídos na área alvo dentro do lúmen do corpo usando um cateter. Com stents expansíveis de balão, o stent é montado para um cateter de balão, navegado para a área apropriada, e o stent expandido inflando-se o balão. Um stent auto-expansível é entregue à área alvo e solto, expandindo para o diâmetro requerido de modo a tratar a doença. Stents podem também eluir várias drogas e agentes farmacológicos.

Referindo-se à Fig. 1, um modelo comum empregado nos presentes stents cardiovasculares compreende uma pluralidade de anéis em serpentina 12 unidos por curtas ligações axiais 14. Os anéis em serpentina compreendem reforços axiais 16, onde reforços circunferencialmente adjacentes são conectados por coroas 18 que atuam como articulações para permitir expansão circunferencial dos anéis individuais 12. Estas modelagens podem ser usadas para ambos stents degradáveis e não degradáveis e outras endopróteses.

No projeto de stents e outras endopróteses, vários objetivos concorrentes devem ser dirigidos. Para stents de artéria coronária, é geralmente desejável estarem aptos a colapsar o stent para minimizar a área de seção transversal para a entrega enquanto maximizando a área de superfície do stent após a expansão. Uma área de superfície maximizada provê tanto um suporte de barreira aumentado, para reduzir a retração do vaso, como uma maior capacidade para liberar drogas quando empregando stents revestidos com droga. Um outro objetivo de projeto é permitir ao stent ser comprimido com uma força mínima enquanto ainda mantendo uma boa resistência de aro após expansão para ainda resistir à retração do vaso.

Deste modo, necessita-se de um projeto de stent ou material de stent que aumente a resistência radial ou de aro, reduza a retração do vaso após implante, proporcione uma área de superfície aumentada enquanto mantendo ou reduzindo o tamanho e massa do stent. A presente invenção atende a pelo menos algumas destas exigências.

2. Descrição da Técnica Antecedente

Patente U.S. 6.773.455 descreve um stent tendo anéis em serpentina axialmente conectados através de elementos de expansão internos. US 2003/0093143 descreve um stent compreendendo estruturas de caixa unidas circunferencialmente por conectores em forma de U. US 2003/0144729 descreve um stent compreendendo bandas de serpentina axialmente espaçadas conectadas por conectores de formato de furcula. Ver também US 7.291.166 e US 6.896.695.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê uma endoprótese, tal como um stent, enxerto ou outra prótese luminal, de tipo andaime, que é usada para tratar condições vasculares e outras luminais. A endoprótese inclui funcionalidades de suporte ou elementos adicionados a uma estrutura de base. A estrutura de base do stent é formada por uma série de anéis circunferenciais em serpentina conectados diretamente a cada outro ou com pelo menos uma ligação ou suporte, geralmente como mostrado na Fig. 1 discutida acima, onde cada anel compreende segmentos de expansão múltipla construídos de coroas e suportes. De acordo com a presente invenção, a estrutura de base é reforçada com funcionalidades de suporte que podem aumentar resistência radial e/ou reduzir a retração em expansão do stent comparado à estrutura sem as funcionalidades de suporte. As funcionalidades de suporte podem conter tipos variantes de formas tal como uma forma em I, forma em C, forma em V, forma em U, forma em S, forma em Y, forma em M, forma em W, forma em Z, forma em espiral ou outros tipos. Em uma primeira forma de realização, as funcionalidades de suporte conectam pelo menos alguns dos reforços adjacentes. Em outra forma de realização pelo menos uma funcionalidade de suporte conecta a pelo menos uma ligação de conexão axial.

Deste modo, de acordo com a presente invenção, uma endoprótese compreende uma pluralidade de anéis em serpentina expansíveis circunferencialmente, ligações axiais unindo os anéis adjacentes, e funcionalidades de suporte. Os anéis em serpentina circunferencialmente expansíveis incluem cada reforços axiais unidos por coroas, onde as coroas atuam como articulações permitindo aos reforços se espalharem à medida que o anel se abre circunferencialmente. As ligações axiais unem os anéis adjacentes em serpentina conectando pelo menos algumas das coroas nos anéis. As funcionalidades de suporte se estendem entre pelo menos alguns dos reforços adjacentes de pelo menos alguns dos anéis em serpentina, onde as funcionalidades de suporte alongam e os reforços permanecem substancialmente não deformados à medida que o anel se expande circunferencialmente.

A endoprótese pode ser construída a partir de uma variedade de materiais convencionais de stents e pode ser ou expansível por balão, auto- expansível, ou uma combinação de ambos. Os anéis em serpentina das endopróteses auto-expansíveis serão suficientemente elásticos de modo que eles possam ser limitados em uma área de seção transversal pequena durante a entrega e liberados dentro da vasculatura ou outros lumens do corpo para assumir uma configuração circunferencialmente expandida. Em contraste, os anéis em serpentina das endopróteses expansíveis por balão serão suficientemente maleáveis de modo que eles possam ser expandidos circunferencialmente aplicando uma força radialmente exterior de dentro dos anéis, tipicamente usando um balão inflável ou outra estrutura expansível. Os materiais de Stents particularmente preferidos incluem metais e ligas tal como ferro, zinco, aço, cobalto-cromo, níquel-titânio, bem como polímeros tal como polilactídeos, policaprolactona, carbonato de polietileno, copolímeros de polilactídeo-glicolídeo, polilactídeo-trimetilenocarbonatos, e semelhantes. Materiais e métodos de fabricação particulares são descritos em pedido de comum propriedade 11/_(Referência do Agente No. 022265- 000520US), depositado no mesmo dia que o presente pedido.

As funcionalidades de suporte podem ter uma variedade de configurações ou modelagens específicas que são selecionadas para alongar ou de outra forma expandir à medida que os anéis em serpentina da endoprótese são expandidos. Configurações de funcionalidades de suporte exemplares incluem conectores em forma de U, conectores em forma de V, conectores em forma de S, conectores em forma de espiral, conectores em forma de W, conectores em forma de N, conectores em forma em Z, e semelhantes. A fim de aumentar ou controlar a área de superfície exposta da endoprótese, as estruturas de suporte podem ter larguras variáveis, por exemplo os conectores em forma de espiral podem incluir núcleos em formato de anel ou disco para melhorar ou controlar a área de superfície. Enquanto a largura e a área de seção transversal de uma funcionalidade de suporte serão geralmente menores do que a largura e área de seção transversal dos anéis em serpentina de modo que a expansão das funcionalidades de suporte não deforme ou flexione a estrutura do anel principal, será possível aumentar a área de uma funcionalidade de suporte provendo pontos de deflexão que permitem que a funcionalidade de suporte deforme cedendo preferivelmente com relação aos anéis em serpentina. Por exemplo, porções de uma funcionalidade de suporte podem ser entalhadas de modo que elas cedam primeiro à medida que a endoprótese é expandida.

Em algumas formas de realização, uma ou mais funcionalidades de suporte podem ser dispostas entre pelo menos alguns dos reforços adjacentes. Quando uma única funcionalidade de suporte é empregada, usualmente ela irá se estender geralmente entre os meios-pontos nos reforços adjacentes, mas em outros casos, poderia estar disposta mais próximo das extremidades dos reforços que não são conectados juntos com uma coroa. Em casos onde duas ou mais funcionalidades de suporte são providas entre pares adjacentes de reforços, elas podem estar localizadas em qualquer ponto ao longo do comprimento do reforço, tipicamente com uma estando localizada próxima ao ponto médio e outra estando localizada próxima às extremidades livres (isto é, extremidades que não são ligadas juntas com a coroa).

As ligações axiais geralmente compreenderão vigas lineares curtas, onde as vigas lineares são alinhadas axialmente com o eixo da endoprótese. Em outros casos, as vigas lineares podem ser alinhadas em um ângulo agudo relativo ao eixo, tipicamente de zero graus a 45 graus.

Endopróteses de acordo com a presente invenção podem compreender uma pluralidade de anéis em serpentina expansíveis circunferencialmente unidos por ligações axiais, onde as funcionalidades de suporte se estendem entre pelo menos algumas ligações axiais adjacentes entre anéis em serpentina adjacentes. Essas funcionalidades de suporte entre as ligações axiais adjacentes se alongam à medida que os anéis se expandem circunferencialmente. Funcionalidades de suporte exemplares que são conectadas entre as ligações axiais adjacentes incluem conectores em serpentina, geralmente onde porções dobradas dos conectores se estendem dentro da região entre reforços axiais adjacentes. Alternativamente, os conectores poderiam compreender conectores de "caixa" tendo comprimentos se estendendo simetricamente que se projetam nas regiões entre reforços axiais.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1 ilustra um stent de anel em serpentina convencional.

Figs. 2 A e 2B ilustram uma primeira forma de realização das endopróteses da presente invenção tendo conectores em forma de U entre reforços axiais adjacentes em um anel em serpentina.

Fig. 3 ilustra a estrutura de stent de Figs. 2A e 2B após expansão.

Figs. 4 e 5 ilustram um conector exemplar em forma de V como uma funcionalidade de suporte onde o conector pode ser orientado em direção à coroa (Fig. 4) ou afastado da coroa (Fig. 5).

Fig. 6 ilustra um conector exemplar em forma de S como a estrutura de suporte.

Figs. 7-9 ilustram estruturas de suporte em forma em espiral exemplares, onde Fig. 7 ilustra uma espiral revirada, Fig. 8 ilustra uma espiral tendo um núcleo de anel, e Fig. 9 ilustra uma espiral tendo um núcleo em disco.

Fig. 10 ilustra uma estrutura de endoprótese exemplar tendo conectores em forma de U localizados próximo à extremidade de abertura da estrutura de serpentina. Figs. 11 e 12 ilustram estruturas de endoprótese exemplares tendo pares de funcionalidades de suporte entre reforços axiais adjacentes.

Fig. 13 ilustra uma funcionalidade de suporte complexa tendo porções de alongamento alinhadas tanto radialmente como axialmente.

Figs. 14, 15A e 15B ilustram uma funcionalidade de suporte em forma de U tendo pontos de elasticidade de tipo entalhe que controlam uma expansão de dois estágios, como mostrado em Figs. 15A e 15B.

Figs. 16 e 17 ilustram projetos de endoprótese exemplares onde anéis adjacentes em serpentina são conectados por ligações axiais anguladas. Fig. 16 ainda ilustra um conector em forma de M, como uma funcionalidade de suporte, enquanto Fig. 17 ilustra um conector em forma de N como a funcionalidade de suporte.

Figs. 18 e 19 ilustram funcionalidades de suporte conectando ligações axiais adjacentes, onde Fig. 18 ilustra uma modelagem em serpentina, Fig. 19 ilustra um conector de modelagem de caixa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê uma endoprótese, tal como um stent, que é usada para tratar condições vasculares ou outras luminais com funcionalidades de suporte ou elementos adicionados a uma estrutura de base de stent. A estrutura de base do stent é formada de um ou mais anéis em serpentina. Os anéis podem ser interconectados diretamente ou com pelo menos uma ligação. Cada anel é composto de segmentos de expansão múltipla construídos de coroas e suportes. O stent é então reforçado por funcionalidades de suporte que aumentam a resistência radial (por exemplo, resistência de aro), aumentam a área de superfície, e/ou reduzem a retração comparado ao stent sem as funcionalidades de suporte. A pelo menos uma funcionalidade de suporte geralmente conecta lados opostos de reforços axiais que expandem (se afastam) em torno de coroas (articulações). Alternativamente, a funcionalidade de suporte pode conectar ligações axiais que unem os anéis em serpentina. Na expansão do segmento, a funcionalidade de suporte aumenta a resistência radial e/ou reduz a retração. Os stents podem ser não degradáveis ou degradáveis, onde degradação inclui biodegradação, bioerosão, bioabsorção, corrosão, e desintegração completamente ou parcialmente em meio fisiológico. Uma funcionalidade de suporte pode sofrer deformação plástica em expansão para reforçar a estrutura de base do stent ou alternativamente pode elasticamente expandir de modo a proporcionar o reforço.

Em uma forma de realização a pelo menos uma funcionalidade de suporte sofre deformação em expansão e reforça a estrutura de base do stent. Geralmente a pelo menos uma funcionalidade de suporte aumenta a resistência radial do stent expandido por pelo menos 15%, preferivelmente por pelo menos 50%, mais preferivelmente por pelo menos 100% comparado ao stent sem a pelo menos uma funcionalidade de suporte. Em outras formas de realização a pelo menos uma funcionalidade de suporte provê um stent que retrai após expansão por menos de 15%, preferivelmente por menos de 7%, mais preferivelmente por menos de 4%. Em um exemplo, a pelo menos uma funcionalidade de suporte provê um stent com retração pelo menos 28 dias após expansão em um mamífero de menos de 20%, preferivelmente menos de 10%, mais preferivelmente menos de 6%.

As funcionalidades de suporte geralmente irão conectar de reforço a reforço, mas podem alternativamente ou adicionalmente de reforço a coroa, de reforço a ligação, de ligação a ligação, de coroa a coroa, de coroa a ligação, ou de coroa à mesma coroa. Funcionalidades de suporte exemplares podem conter tipos variantes de formas tal como forma em C, forma em V, forma em U, forma em S, forma em Y, forma em M, forma em W, forma em Z, forma em espiral ou outros tipos. Estes formatos podem ser contínuos ou descontínuos. Pelo menos um tipo de funcionalidade de suporte por anel pode estar presente. Uma espessura de funcionalidade de suporte e/ou largura pode ser maior do que, menor do que ou aproximadamente igual à espessura do segmento de expansão adjacente. Em uma forma de realização, a espessura de funcionalidade de suporte está na faixa de 0,125 mm (0,0005 in) a 2,5 mm (0,010 in), preferivelmente 0,25 mm (0,001 in) a 1,25 mm (0,005 in), mais preferivelmente 0,5 mm (0,002 in) a 1 mm (0,004 in). Em uma forma de realização, a largura de funcionalidade de suporte está na faixa de 0,125 mm (0,0005 in) a 2.5 mm (0,010 in), preferivelmente 0,25 mm (0,001 in) a 1,25 mm (0,005 in), mais preferivelmente 0,5 mm (0,002 in) a 1 mm (0,004 in). Em uma forma de realização, o comprimento da extensão da funcionalidade de suporte está na faixa de 1,25 mm (0,005 in) a 25 mm (1 in), preferivelmente 0,25 mm (0,010 in) a 0,75 mm (0,250 in), mais preferivelmente 0,5 mm (0,020 in) a 2,5 mm (0,100 in).

Em uma forma de realização o ângulo em que a funcionalidade de suporte conecta ao segmento de expansão ou ligação é de aproximadamente 90 graus, mas o ângulo pode alternativamente ser menor do que 90 graus ou maior do que 90 graus. Geralmente, o ângulo em que a funcionalidade de suporte conecta ao reforço axial ou ligação está na faixa de 30 graus a 150 graus, preferivelmente 45 a 135 graus, mais preferivelmente 60 a 120 graus.

O material da funcionalidade de suporte pode ser metálico, liga metálica, polimérico, compósito, cerâmico, ou combinação dos mesmos, ou outro tipo de material, e pode ser de tipo similar como o segmento de expansão ou ligação, ou tipo diferente.

O aumento em resistência radial e/ou redução de retração proporcionados por estes projetos pode ser de benefício particular para stents biodegradáveis. Os desenhos e modelagens de endoprótese são aplicáveis a ambos materiais biodegradáveis e não biodegradáveis para proporcionar uma resistência aumentada e/ou elasticidade aumentada. Materiais de endoprótese biodegradáveis exemplares incluem materiais metálicos, liga metálica, polimérico, cerâmica, compósito, bem como outros em combinações dos mesmos. A resistência à deformação para os material(ais) biodegradável(eis) geralmente será pelo menos 50% de resistência final, preferivelmente sendo pelo menos 75% de resistência final, e mais preferivelmente sendo pelo menos 90% de resistência final. Para materiais de stent poliméricos biodegradáveis, a resistência à deformação pode ser medida em água a 37°C. O módulo elástico para stents metálicos biodegradáveis geralmente será pelo menos 50 GPa, preferivelmente sendo pelo menos 100 GPa, e mais preferivelmente pelo menos 150 GPa. O módulo elástico de stents poliméricos biodegradáveis, em contraste, será pelo menos 0,5 GPa, preferivelmente sendo pelo menos 0,75 GPa, e mais preferivelmente sendo pelo menos 1 GPa, medida em água a 37°C. Uma resistência à deformação mais elevada pode contribuir para uma maior retração do stent. A resistência à deformação para materiais de stent poliméricos biodegradáveis preferivelmente não será maior do que 10% quando medida em água a 37°C, preferivelmente sendo não mais que 5%, e mais preferivelmente sendo não mais que 3%. A deformação plástica para os materiais de stent poliméricos biodegradáveis preferivelmente será pelo menos 20%, mais preferivelmente sendo pelo menos 30%, e ainda mais preferivelmente sendo pelo menos 40%, quando medida em água a 37°C, enquanto a recuperação elástica do material de stent polimérico biodegradável sob deformação é no máximo 15%, preferivelmente no máximo 10%, e mais preferivelmente no máximo 5%, quando medida em água a 37°C.

Os materiais de stent biodegradáveis podem ter um persistência variando amplamente. Geralmente, o material irá substancialmente degradar dentro de três anos após implante, mais geralmente dentro de um ano, e ainda mais geralmente dentro de seis meses. Quando degradando sob condições fisiológicas, tal como condições vasculares, após um mês, o stent biodegradável preferencialmente reterá pelo menos 25% da resistência de aro, preferivelmente mantendo pelo menos 40%, e mais preferivelmente mantendo pelo menos 70%.

Os materiais de stent poliméricos biodegradáveis podem degradar por qualquer um dentre vários mecanismos conhecidos, incluindo erosão de volume, erosão de superfície, e combinações dos mesmos. O material de stent polimérico biodegradável geralmente degrada por pelo menos um dentre degradação hidrolítica, degradação enzimática, degradação oxidativa, fotodegradação, degradação sob ambiente fisiológico ou combinação dos mesmos.

O material de stent polimérico biodegradável apropriado inclui, mas não é limitado a, poliésteres, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poli(éster uretano), poliuréias, poliéteres, carbonatos de polialquileno, ácidos poliacrílicos, poliaminas, poliéster amidas, poliéster aminas, polivinilacetato, polietileno imina, policianocrilatos, polifosfazenos, polifosfatos, polifosfonatos, poliuretanos, poliuréias, polissulfonatos, polissulfonamidas, polilactídeos, poliglicolídeos, celulose regenerada, ou biopolímeros ou misturas, polímeros em bloco, copolímeros ou combinações dos mesmos. Exemplos desses polímeros incluem mas não são limitados a poli(ácido L-lático), poli(ácido L/D-lático), poli(ácido L/DL-lático), poli(ácido glicólico),poli(lactídeo-co-glicolídeo), e copolímeros e isômeros, polidioxanona, poli-(etil glutamato), poli-(hidroxibutirato), polihidroxivalerato e copolímero poli(3 -hidroxi butirato-co-hidroxi valerato), policaprolactona, polianidrido, poli(orto ésteres); poli(éter ésteres), poli- (carbonato de trimetila), poli-(L-ácido lático-co-carbonato de trimefileno), poli-(ácido L/D-lático-co-carbonato de trimetileno), poli-(ácido L/DL-lático- co-carbonato de trimetileno), poli-(caprolactona-co-carbonato de trimetileno), poli-(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), poli-(ácido glicólico-co- carbonato de trimetileno-co-dioxanona), carbonato de polietileno, copolímeros de carbonato de polietileno e poli(carbonato de trimetileno), carbonato de polipropileno, poli-(iminocarbonatos), poli(ácido málico), poli(tereftalato de etileno) modificado, poli(succinato de butileno), poli(adipato de succinato de butileno), poli(terefltalato de succinato de butileno ), poli(adipato de butileno-co-tereftalato), polímeros à base de amido, ácido hilarônico, copolímeros de celulose regenerada oxidados e não oxidados e outros poliésteres alifáticos, ou copolímeros apropriados dos mesmos. O material de stent polimérico biodegradável nesta invenção pode incluir homopolímeros, copolímeros, polímero de enxerto, polímeros em bloco, polímeros com grupos funcionais especiais ou grupos terminais tal como tipo acídico ou hidrofílico ou uma mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

O material de stent polimérico biodegradável pode ter arquitetura molecular variante tal como linear, ramificada, reticulada, hiperramificada ou dendrítica. O material de stent polimérico biodegradável nesta invenção pode variar de 10 KDa a 10,000 KDa em peso molecular, preferivelmente de 100 KDa a 1000 KDa, mais preferivelmente 300 KDa a 600 KDa.

Em algumas formas de realização, o material de stent polimérico biodegradável incorpora pelo menos um aditivo. Os aditivos podem afetar a taxa de resistência, retração, ou degradação ou combinação dos mesmos. Aditivos podem também afetar o processamento de material de stent biodegradável, radiopacidade ou aspereza de superfície ou outros. Aditivos podem ser biodegradáveis ou não biodegradáveis. Os aditivos podem ser incorporados no material de stent biodegradável por mistura, extrusão, moldagem por injeção, revestimento, tratamento de superfície, tratamento químico, tratamento mecânico, estampagem, ou outros ou combinações dos mesmos. Os aditivos podem ser quimicamente modificados antes da incorporação no material de stent biodegradável. Em uma forma de realização, a porcentagem em peso dos aditivos pode variar de 0,01% a 25%, preferivelmente 0,1% a 10%, mais preferivelmente 1% a 5%. Em uma forma de realização, o aditivo inclui pelo menos nanoargila, nanotubos, nanopartículas, esfoliados, fibras, fios whiskers, plaquetas, nanopós, terras de fuller, nanoesferas, zeólitos, polímeros ou outros ou combinação dos mesmos. Exemplos de nanoargila incluem, montemorilonita, esmectitas, talco, ou partículas em forma de plaquetas ou outros ou combinação dos mesmos. Argilas podem ser intercaladas ou esfoliadas. Exemplos de argilas incluem Cloisite NA, 93 A, 30B, 25A,15A,10A ou outros ou combinação das mesmas. Exemplos de fibras incluem fibras de celulose tal como linho, algodão, seda artificial, acetato; fibras de proteínas tal como lã ou seda; fibra de planta; fibra de vidro; fibra de carbono; fibras metálicas; fibras de cerâmica; fibras absorvíveis tal como ácido poliglicólico, ácido polilático, poligliconato ou outros. Exemplos de fios whiskers incluem fios whiskers de hidroxiapatita, fios whiskers de fosfato tricálcio ou outros.

Em outra forma de realização, os aditivos incluem pelo menos amido modificado, soja, ácido hialurônico, hidroxiapatita, fosfato de tricarbonato, tensoativos aniônicos e catiônicos tal como dodecil sulfato de sódio, cloreto de trietileno benzilamônio, pró-degradantes tal como D2W (de Symphony Plastic Technologies), aditivos fotodegradativos tal como UV-H (de Willow Ridge Plastics), aditivos oxidativos tal como PDQ (de Willow Ridge Plastics), TDPA, família de ácido polilático e seus copolímeros aleatórios ou em bloco ou outros.

Em outra forma de realização, o aditivo pode induzir degradação de material de stent polimérico não degradável. Por exemplo pró- degradante tal como D2W (de Symphony Plastic Technologies), aditivos fotodegradativos tal como UV-H (de Willow Ridge Plastics), aditivos oxidativos tal como PDQ (de Willow Ridge Plastics), TDPA ou outros ou combinação dos mesmos pode iniciar a degradação de materiais de stent não degradáveis, tal como polietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno ou outros. Em ainda outras formas de realização, os aditivos incluem polímeros eletroativos ou eletrólitos, polímeros higroscópicos, dessecantes, ou outros. O aditivo pode incluir um oxidante tal como ácidos, percloratos, nitratos, permanganatos, sais ou outros ou combinação dos mesmos. O aditivo pode incluir um monômero do material de stent polimérico biodegradável. Por exemplo ácido glicólico é um aditivo para ácido poliglicólico ou seu material de stent de copolímero. O aditivo pode incluir monômeros repelentes a água, oligômeros ou polímeros tal como cera de abelhas, polietileno de baixo MW ou outros. Em outras formas de realização, o aditivo pode incluir monômeros atraentes de água, oligômeros ou polímeros tal como álcool polivinílico, óxido de polietileno, glicerol, cafeína, lidocaína ou outros. Em outras formas de realização, o aditivo pode afetar a cristalinidade do material de stent polimérico biodegradável. Exemplo de aditivo de nanoargila para PLLA afeta sua cristalinidade. Em ainda outras formas de realização, o material de stent polimérico biodegradável pode ter sua cristalinidade aumentada em exposição à radiação tal como feixe-e ou gama. A dose de radiação cumulativa pode variar de 1 Mrad a 100 Mrad, preferivelmente 5 a 50 Mrad, mais preferivelmente 10 a 30 Mrad. O material de stent biodegradável tem cristalinidade aumentada, por aumento da orientação de cadeias de polímero no material de stent biodegradável em direção radial e/ou longitudinal por estiramento, pressurização e/ou aquecimento do material de stent. Em outra forma de realização, o estiramento, pressurização e/ou aquecimento do material de stent ocorre simultaneamente ou seqüencialmente.

Métodos específicos para preparar stents poliméricos biodegradáveis tendo as modelagens descritas aqui são dados em pedido co- pendente no. 11/_(No. de Referência do Agente022265-000520US), depositado no mesmo dia que o presente pedido, cuja descrição é incorporada aqui por referência.

Na presente invenção, o material de stent pode incluir agentes farmacológicos, tal como imunomoduladores, anti-câncer, anti-proliferativos, anti-inflamatórios, antitrombóticos, antiplaquetas, antifüngicos, antidiabéticos, anti-hiperlipidimia, antiangiogênico, angiogênico, anti- hipertensivo, drogas promovendo cura, ou outras classes de drogas terapêuticas ou combinação das mesmas. Agentes imunomoduladores ilustrativos incluem mas não são limitados a paramicina, everolimus, ABT 578, AP20840, AP23841, AP23573, CCI-779, paramicina deuterada, TAFA93, tacrolimus, cicloesporina, TKB662, miriocina, seus análogos, pró- droga, metabólitos, slats, ou outros ou combinação dos mesmos.

Agentes anticâncer ilustrativos incluem acivicina, aclarubicina, acodazol, acronicina, adozelesina, alanosina, aldesleuquina, alopurinol sódico, altretamina, aminoglutetimida, amonafida, ampligênio, amsacrina, androgênios, anguidina, glicinato de afidicolina, asaley, asparaginase, 5- azacitidina, azatioprina, Bacilo Calmette-Guerin (BCG), Antifol de Baker (solúvel), beta-2'-desoxitioguanosina, hcl bisantreno, sulfato de bleomicina, bussulfan, sulfoximina butionina, BWA 773U82, BW 502U83.HC1, mesilato de BW 7U85, ceracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, clorambucil, cloroquinoxalina-sulfonamida, clorozotocina, cromomicina A3, cisplatina, cladribina, corticosteróidess, Corynebacterium parvum, CPT-11, crisnatol, ciclocitidina, ciclofosfamida, citarabina, citembena, maleato de dabis, dacarbazina, dactinomicina, HCL de daunorubicina, deazauridina, dexrazoxana, dianhidrogalactitol, diaziquona, dibromodulcitol, didemnina B, dietilditiocarbamato, diglicoaldeído, diidro-5-azacitidina, doxorubicina, echinomicina, edatrexato, edelfosina, eflomitina, solução de Elliott, elsamitrucina, epirubicina, esorubicina, fosfato de estramustina, estrogênios, etanidazol, etiofos, etoposido, fadrazol, fazarabina, fenretinida, filgrastima, finasterida, ácido acético de flavona, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5- fluorouracil, Fluosol.RTM., fiutamida, nitrato de gálio, gemcitabina, acetato de goserelina, hepsulfam, hexametileno bisacetamida, homoharringtonina, sulfato de hidrazina, 4-hidroxiandrostenediona, hidroziuréia, HCl de idarubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleucina-1 alfa e beta, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, 4- ipomeanol, iproplatina, isotretinoína, cálcio leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, daunorubicina liposomal, doxorubicina encapsulada de liposoma, lomustina, lonidamina, podetansina, hidrocloreto de mecloretamina, melfalan, menogaril, merbarona, 6-mercaptopurina, mesna, resíduo de extração de metanol de Bacilo Calmette-Guerin, metotrexato, N- metilformamida, mifepristona, mitoguazona, mitomicina-C, mitotano, hidrocloreto de mitoxantrona, fator estimulante de colônia de monócito/macrófago, nabilona, nafoxidina, neocarzinostatina, acetato de octreotida, ormaplatina, oxaliplatina, paclitaxel, pala, pentostatina, piperazinediona, pipobroman, pirarubicina, piritrexima, hidrocloreto de piroxantrona, PIXY-321, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, procarbazina, progestinas, pirazofurina, razoxana, sargramostima, semustina, espirogermânio, espiromustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofênur, sódio suramina, tamoxifen, taxotere, tegafur, teniposida, terefthalamidina, teroxirona, tioguanina, tiotepa, injeção de timidina, tiazofurina, topotecan, toremifeno, tretinoína, hidrocloreto trifluoperazina, trifluridina, trimetrexato, fator de necrose de tumor, mostarda de uracila, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinorelbina, vinzolidina, Yoshi 864, zorubicina, QP- 2, epotilona D, epotilona C Taxol, tal como, paclitaxel, docetaxel, ABJ879, patupilona, MN-029, BMS247550, ecteinascidinas tal como ET-743, tetrahidroisoquinolina alcalóide, sirolimus, actinomicina, metotrexato, antiopeptina, vincristina, mitomicina, 2-clorodesoxiadenosina ou outros, agentes antifungicos tal como caspofungina, dibenzodiazepinona farnesilatada, ECO-4601, fluconazol, ou outros, drogas de angiogênese tal como folistatina, leptina, midquina, angiogenina, angiopoietina-1, becaplermina, Regranex, anti-drogas de angiogênese tal como canstatina, angiostatina, endostatina, retinóides, tumistatina, vasculostatina, angioarrestina, vasostatina, bevacizumab, prinomastat, ou outros, drogas antidiabéticos tal como metformina, drogas de hipertensão tal como candesartan, diovan, diltiazem, atenolol, adalat ou outros, drogas anti- isquemia tal como ranolazina, dinitrato de isosorbida, ou outros.

Agentes antiinflamatórios ilustrativos incluem drogas anti- inflamatórias não esteroidais clássicas (NSAIDS), tal como aspirina, diclofenac, indometacina, sulindac, cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tenoxicam, tolmetina, cetorolac, oxaprosina, ácido mefenâmico, fenoprofeno, nambumetona (relafen), acetaminofen (Tylenol. RTM.), e misturas dos mesmos; inibidores de COX-2, tal como nimesulida, NS-398, flossulida, L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib sódico, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067, L- 748780, L-761066, APHS, etodolac, meloxicam, S-2474, e misturas dos mesmos; glucocorticóides, tal como hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, triamcinolona, parametasona, fluprednisolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, propionato de fluticasona, piroxicam, celeoxib, ácido mefenâmico, tramadol, meloxicam, metil prednisona, pseudopterosina, ou outros, drogas de hipercalcemia tal como ácido zoledrônico, alendronato ou outros, drogas antitrombose como plavix, heparina, Arixtra e Fraxiparina ou outros ou misturas dos mesmos.

Uso de análogos, pró-drogas, derivadas, precursores, fragmentos, sais, ou outras modificações ou variações de agentes farmacêuticos são todos incluídos.

Análogos, derivados, pró-drogas, sais, equivalentes sintéticos ou biológicos desses agentes farmacêuticos podem ser liberados dos stents dependendo do tipo de tratamento necessário, tal como doenças hiperproliferativas, estenose, cicatrização, câncer, aneurisma, doença diabética, aneurisma aórtico abdominal, angiogênese, hipercalcemia, isquemia, fibrilação, arritmia ou outros.

Os agentes podem ser liberados do implante usando revestimentos não degradáveis, parcialmente degradáveis, completamente degradáveis ou uma combinação como descrito no pedido de patente anterior que é referido e incorporado neste pedido em sua totalidade. Os agentes podem ser incorporados como uma matriz com o revestimento ou aplicados no stent e cobertos com o revestimento como uma barreira limitante de taxa, ou o agente de droga diretamente revestido na superfície de stent.

O solvente usado para incorporar o agente e o revestimento em um stent pode ser um solvente orgânico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, etanol, ou outros solventes. Em uma forma de realização, o solvente usado para revestir o agente e/ou matriz agente-polímero não afeta as propriedades químicas ou mecânicas do material de stent polimérico.

Em uma forma de realização, fluidos supercríticos tal como dióxido de carbono supercrítico é usado como um solvente portador para o agente e/ou o polímero e reveste o stent com agente e/ou matriz agente- polímero. O uso de gás não reativo tal como dióxido de carbono remove a necessidade de usar outros solventes orgânicos que podem alterar propriedades químicas e físicas do agente farmacológico.

Em uma forma de realização a cristalinidade do agente farmacêutico no material de stent é maior que 90%, preferivelmente maior que 93%, mais preferivelmente maior que 95%.

Em uma forma de realização, o agente farmacológico pode ser incorporado ao material de stent polimérico biodegradável e extrusado em tubulação de stent antes do corte a laser do stent dos tubos. Em outra forma de realização o agente é incorporado em um revestimento protetor para prevenir degradação dos agentes durante extrusão ou corte a laser.

Em uma forma de realização, a taxa de liberação de agente pode ser configurada para ser liberada em determinados tempos e em determinadas durações correspondendo à taxa de degradação do material de stent ou eventos de resposta biológica dentro do material de stent ambiente. Por exemplo, uma droga anti-inflamatória, antiproliferativa, ou imunomoduladora ou uma combinação das mesmas pode ser feita de modo a liberar durante o período de degradação inteiro. Drogas múltiplas podem ser liberadas para corresponder à taxa de degradação do revestimento e/ou taxa de degradação do implante. Agentes antiplaqueta ou antitrombótico podem ser liberados na fase inicial e anti-inflamatórios ou antiproliferativos ou imunosupressores podem ser liberados concorrentemente ou na fase mais tardia.

Referindo-se agora às Figs. 2A e 2B, um stent 10 de acordo com a presente invenção tem a mesma modelagem de base como o stent ilustrado em Fig. 1, incluindo uma pluralidade de anéis adjacentes em serpentina 12 unidos por ligações axiais 14. Como ilustrado, o stent 10 inclui seis anéis adjacentes em serpentina 12, onde cada anel inclui seis segmentos de serpentina compreendendo um par de reforços axiais 16 unidos por uma coroa de tipo junta 18 em uma extremidade. O número de anéis e segmentos pode variar amplamente dependendo do tamanho do tamanho desejado do stent. De acordo com a presente invenção, uma funcionalidade de suporte 20 é disposta entre reforços axiais adjacentes 16 e conectada de modo que irá expandir, geralmente prolongar, circunferencialmente com os reforços, como mostrado em Fig. 3. As funcionalidades de suporte 20 estão em uma configuração em forma de U geralmente fechada antes da expansão, como mostrado em Figs. 2A e 2B, e abrem em uma forma em V rasa juntamente com a abertura dos reforços axiais 16 em torno das coroas 18 durante a expansão radial dos anéis em serpentina 12, como mostrado em Fig. 3. Funcionalidades de suporte 20 aumentam a resistência de aro do stent após expansão radial, ajudam a resistir à retração após a expansão estar completada, e proporcionam uma área adicional para suportar a parede vascular ou outra luminal e opcionalmente para entregar drogas na parede luminal.

Enquanto funcionalidade de suporte em forma de U 20 é ilustrada nas Figs. 2A e 2B, uma variedade de outras configurações pode ser utilizada, como ilustrado em Figs. 4-17. Na Fig. 4, as funcionalidades e suporte 22 em forma de V são dispostas entre os reforços axiais adjacentes 16. As funcionalidades de suporte 24 de Fig. 5 são geralmente as mesmas como aquelas na Fig. 4, exceto que elas são apontadas na direção oposta, isto é, melhor afastadas das coroas 18 que em direção às coroas. Conectores em forma de S 26 são ilustrados na Fig. 6, enquanto conectores em forma de espiral 28 são mostrados na Fig. 7. Fig. 8 mostra um conector alternativo em forma de espiral 30 tendo um anel aberto em seu centro, enquanto Fig. 9 mostra a funcionalidade de suporte similar 32 tendo um disco em seu centro.

Como mostrado até agora, as funcionalidades de suporte 20-32 foram conectadas aos reforços axiais adjacentes 16 próximas aos pontos médios de referidos suportes. Funcionalidades de suporte 34 podem também ser conectadas próximo às extremidades abertas dos reforços axiais 16, como mostrado em Fig. 10, ou podem ser conectadas em pares ou em maior número, como mostrado em Fig. 11. Fig. 12 ilustra um par de conectores 34 unidos próximos ao ponto médio, enquanto Fig. 13 ilustra uma funcionalidade de suporte complexa 40 unida entre reforços axiais adjacentes 16 em três pontos, dois próximos à extremidade aberta dos reforços e um terceiro no lado interior da coroa 18.

Referindo-se agora às Figs. 14, 15A e 15B, as funcionalidades de suporte 42 podem ter pontos de deflexão 44 formados ao longo de seus comprimentos a fim de controlar a expansão. Por exemplo, colocando entalhes 44 no meio do conector em forma de U 42, as funcionalidades de suporte podem ser programadas para primeira abertura nos pontos de deflexão 44, como ilustrado na Fig. 15A, e para abertura posterior na coroa do conector, como mostrado na Fig. 15B. Tal abertura programada ajuda a assegurar que os reforços axiais 16 podem expandir sem ser significantemente impedidos pelas forças necessárias para expandir as funcionalidades de suporte 42.

Ainda outras variações na estrutura e posicionamento das funcionalidades de suporte e ligações axiais podem ser providas. Como mostrado na Fig. 16, as funcionalidades de suporte 50 podem compreender conectores em forma de N enquanto as ligações axiais 52 podem ser anguladas com relação à direção axial da endoprótese. Similarmente, como mostrado em Fig. 17, funcionalidades de suporte 60 em formato de N podem ser providas para unir anéis em serpentina mantidos juntos por ligações axiais anguladas 62.

Referindo-se agora às Figs. 18 e 19, as funcionalidades de suporte podem também ser conectadas entre ligações axiais 14 nas endopróteses da presente invenção. A funcionalidade de suporte 70 tem uma configuração geralmente em serpentina com um porção curvada ou dobrada se estendendo na região entre reforços axiais adjacentes 16. A funcionalidade de suporte 72 na endoprótese de Fig. 19 é similar a 70, exceto que uma funcionalidade de suporte inclui uma região de caixa tendo um par de projeções 74 se estendendo nas regiões entre reforços axiais adjacentes 16. Em ambos os casos, as funcionalidades de suporte 70 e 72 irão aumentar tanto a resistência de aro do anel em serpentina após expansão radial, inibir a retração, e proporcionar uma área de superfície aumentada para suportar os agentes ativos de liberação e tecido.

Apesar de acima ser uma descrição completa das formas de realização preferidas da invenção, várias alternativas, modificações, e equivalentes podem ser usados. Portanto, a descrição acima não deve ser tomada como limitando o escopo da invenção que é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (26)

1. Endoprótese, caracterizada pelo fato de compreender: uma pluralidade de anéis em serpentina expansíveis circunferencialmente, cada anel em serpentina incluindo reforços axiais unidos por coroas, em que as coroas atuam como articulações permitindo aos reforços se espalhar à medida que o anel se abre circunferencialmente; ligações axiais unindo pelo menos algumas coroas em anéis adjacentes; e características de suporte se estendendo entre pelo menos alguns reforços adjacentes de pelo menos alguns dos anéis em serpentina, em que as características de suporte se alongam e os reforços permanecem substancialmente não deformados à medida que os anéis se expandem circunferencialmente.

2. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos parcialmente um material biodegradável.

3. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos parcialmente um metal.

4. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os anéis em serpentina são suficientemente elásticos de modo que eles possam ser limitados em uma área de seção transversal pequena e liberados para assumir uma configuração circunferencialmente expandida.

5. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os anéis em serpentina são suficientemente maleáveis de modo que eles possam ser se expandir circunferencialmente por aplicação de uma força radialmente para fora de dentro do anel.

6. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de U.

7. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de V.

8. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de S.

9. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de espiral.

10. Endoprótese de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o conector em forma de espiral tem um núcleo de anel.

11. Endoprótese de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o conector em forma de espiral tem um núcleo de disco.

12. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de W.

13. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em forma de N.

14. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos uma característica de suporte adicional se estendendo entre pelo menos alguns dos reforços adjacentes.

15. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as características de suporte se estendem entre pontos médios sobre os reforços adjacentes.

16. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as características de suporte se estendem entre pontos próximos das coroas sobre os reforços adjacentes.

17. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referidas características de suporte se estendem entre dois pontos sobre reforços axiais adjacentes e um ponto sobre a coroa que une os reforços.

18. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referidas características de suporte têm uma área de seção transversal que é menor do que a área de seção transversal dos reforços axiais.

19. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos alguns das características de suporte tem pontos de deflexão que preferivelmente deformam quando os anéis em serpentina expansíveis circunferencialmente.

20. Endoprótese de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que os pontos de deflexão compreendem entalhes.

21. Endoprótese de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as ligações axiais compreendem vigas lineares.

22. Endoprótese de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que as vigas lineares são alinhadas axialmente.

23. Endoprótese de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que as vigas lineares são alinhadas em um ângulo relativo ao eixo.

24. Endoprótese, caracterizada pelo fato de compreender: uma pluralidade de anéis em serpentina expansíveis circunferencialmente, cada anel em serpentina incluindo reforços axiais unidos por coroas em que as coroas atuam como articulações permitindo aos reforços se espalhar à medida que o anel se abre circunferencialmente; ligações axiais unindo pelo menos algumas coroas em anéis adjacentes; e características de suportes se estendendo entre pelo menos algumas ligações axiais adjacentes entre anéis em serpentina adjacentes, em que as características de suporte se alongam à medida que os anéis se expandem circunferencialmente.

25. Endoprótese de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector em serpentina.

26. Endoprótese de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a característica de suporte compreende um conector de caixa.