JP5456694B2 - チエノピリダジン類化合物、それらの製造方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents
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Description
本発明は、関連化合物の医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグも含む。また、本発明によれば、本出願人は、医薬組成物及び、これらの化合物を用いた癌治療法も提供する。
好ましくは、R1=R2=Hである。
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド;
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド;
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド;
式Aの化合物を、アルカリ存在下で、シュウ酸ジアルキルで処理し、
1HNMR(500MHz、DMSO )、δ 8.30 (s、1H)、7.81(s、1H)、7.72(m、2H)、7.46(m、2H)、4.27(m、2H)、1.30(m、3H)
1HNMR(500MHz、CD3C1 )、δ 7.61 (s、1H)、7.59(m、2H)、7.42(m、2H)、4.37(m、4H)、1.39(m、6H)。
1HNMR(500MHz、CD3C1
)、δ 7.74 (m、3H)、7.59(m、2H)、4.65(m、2H)、1.55(m、3H)。HRMS(high resolution MS)MW=351.98。
1HNMR(400MHz、CD3C1 )、δ 4.83 (s、1H)、4.76(s、1H)、3.89(s、2H)、3.45(m、2H)、2.26(m、2H)
1.64(s、2H)、1.51(s、9H)。
1HNMR(400MHz、DMSO )、δ 8. 90 (s、1H)、8.03(m、2H)、7.63(m、2H)、4.54(m、2H)、3.73(s、2H)、3.32(m、2H)、3.28(m、1H)、2.82(m、2H) 、2.09(s、1H)、1.78(s、1H)、1.64(s、1H)、1.44(m、3H)、1.39(s、1H)、1.32(s、9H)。
MS(EI):515(M+)、486、458、442、414、334、332、306、304、149、57。
1HNMR(500MHz、CDCl3 )、δ 8.10 (s、1H)、7.77(m、2H)、7.66(s、1H)、7.48(m、2H),5.90(s、1H)、4.05(s、1H)、3.88(m、1H)、3.31(m、1H)、3.21(m、1H) 、2.81(m、2H)、2.28(s、1H)、1.81(s、1H)、1.67(s、3H)、1.39(s、9H)。
MS(ESI):
487(M+1)。
1HNMR(500MHz、DMSO )、δ9.51 (m、1H)、9.09(m、1H)、8.79 (s、1H)、8.66(s、1H)、8.29(s、1H)、8.08(m、2H)、7.62(m、2H)、3.45(m、2H)、3.4(m、1H)、3.17(m、1H) 、2.79(m、2H)、2.52(m、1H)、1.81(m、2H)、1.77(m、1H)、1.42(m、1H)。
MS(ESI):387(M+1)。
3-ブロモメチルテトラヒドロピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40~45℃で45分間保温しながら反応させ、ジンコンを得た。
MS (ESI): 417(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及び5mlアンモニア水を加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 388(M+1)
3-ブロモメチルテトラヒドロチオピラン(24.75g、0.138mol)に、DMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40~45℃で45分間保温しながら反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 433(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 404(M+1)
N-Boc-2-ブロモメチルピペリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 516(M+1)
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 487(M+1)
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-2-ピペリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-( N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 423(M+1)
25mlの一口フラスコに2-(4-クロロフェニル)-4-( N-Boc-2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩100mgを加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH=9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 387(M+1)
N-Boc-4-ブロモメチルピペリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 515(M+1)
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 487(M+1)
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-4-ピペリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 423(M+1)
25mlの一口フラスコに、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩を加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH=9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 387(M+1)
N-Boc-3-ブロモメチルテトラヒドロピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 502(M+1)
25mlの密閉管に、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS
(ESI): 473(M+1)
25mlの一口フラスコに、4-(N-Boc-3-テトラヒドロピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-7-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリダジン200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させた後、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
MS (ESI): 409(M+1)
25mlの一口フラスコに、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩を加え、次いで水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH=9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 373(M+1)
3-ブロモメチルテトラヒドロフラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 403(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロフルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 374(M+1)
3-ブロモメチルテトラヒドロチオフェン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml) 、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g)を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 419(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 389(M+1)
3-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 410(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 381(M+1)
3-ブロモメチルピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 412(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-α-ピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 383(M+1)
3-ブロモメチルチオピラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 428(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-α-チオピラニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 399(M+1)
2-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) 徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 410(M+1)
25mlの密閉管に、4-(2-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
381(M+1)
4-ブロモメチルピリジン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 410(M+1)
25mlの密閉管に、4-(4-ピリジルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
381(M+1)
3-ブロモメチルピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 398(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
369(M+1)
3-ブロモメチルフラン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 399(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-フルフリル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
370(M+1)
3-ブロモメチルチオフェン(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 415(M+1)
25mlの密閉管に、4-(3-チエニルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI):
386(M+1)
2-ブロモメチルピロール(24.75g、0.138mol)にDMPU(225ml)、FeCl3 (0.75g)、CuCl(0.3g) を加え、Et2Zn(106.8ml) を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
MS (ESI): 398(M+1)
25mlの密閉管に、4-(2-ピロリルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(3g)、1,4-ジオキサン5ml及びアンモニア水5mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(2g)を得た。
MS (ESI): 369(M+1)
500mlの三口フラスコに、5-ブロモ-チオフェン-3-カルボン酸エチル10.5g、3,5-ジクロロフェニルボロン酸6g、Pd[P(Ph)3]41.5g、炭酸ナトリウム7.5g及び溶媒[トルエン:水:エタノール(V/V)=4:2:1] 347mlを順に加え、加熱し、約3時間回流しながら反応させ、TLCにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、室温まで冷却し、相分離した後、分液し、水相をトルエン35ml×2で抽出し、有機相を合わせ、中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、翌日、吸引ろ過し、減圧蒸留して溶媒を除去して、淡黄色粘稠液を得、放置後、固体に凝結し、無水エタノールで再結晶して、5-(3,5-ジクロロフェニル)-3-チオフェンカルボン酸エチル結晶8.6gを得た。
LDAの製造:1000mlの三口フラスコに、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン252.6ml、N,N-ジイソプロピルアミン79mlを投入し、n-ブチルリチウム(1.6M in hexane)溶液302.8mlを500mlの定圧滴下漏斗に入れ、内温が-20℃未満になった時、反応フラスコに液滴状で滴下し、急激に放熱しながら反応し、滴下速度を、内温が-20℃〜-30℃の間に維持するように制御し、滴下終了後、室温まで自然に昇温し、そのまま次の縮合反応を行う。
100mlの反応フラスコに、5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-エトキシオキサリル-チオフェン-3-カルボン酸エチル結晶3.0g、無水エタノール45mlを投入し、室温で撹拌して黄色懸濁液にし、ヒドラジン水和物0.75mlを定圧滴下漏斗に入れ、約10分間撹拌した後、反応フラスコに滴下し、黄色懸濁液が溶解して透明な清澄液になった時、加熱し始め、温度を70℃に設定し、温度が高くなるにつれて、フラスコ中で、だんだん黄色固体が析出し、且つ反応液も粘ちょうになり、保温しながら1時間反応させ、室温まで冷却し、吸引ろ過し、得られた淡黄緑色固体を混合溶液(n−へキサン:ジクロロメタン=1:1)15ml×2と(メタノール:ジクロロメタン=1:1)15ml×2それぞれ2回洗浄し、減圧乾固して、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル2.75gを得た。
100mlの三口フラスコに、1.5g 2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル、22.5mlオキシ塩化リンを加え、温度を95℃に設定し、この温度で保温しながら3時間反応させ、だんだん溶解して深赤褐色溶液になり、反応終了を確認した後、室温まで冷却し、減圧蒸留して溶媒を除去して、チョコレート色粘稠液を得、テトラヒドロフランと飽和塩水を加え、撹拌し、多量の黄色固体が析出し、ろ過し、ろ過液を静置し、相分離した後、分液し、抽出し、有機相を合わせ、希重炭酸ナトリウム溶液を用いてPH≒9となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液を回流しながら活性炭で脱色させ、淡黄緑色透明液を得、減圧乾固して、4-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(淡緑色綿状固体)1.0gを得た。
N-Boc-3-ブロモメチルピペリジン(0.55g)にDMPU(5ml)、FeCl3 (0.017g)、CuCl(0.007g)を加え、Et2Zn(2.5ml)
を徐々に滴下し、40〜45℃で保温しながら45分間反応させて、ジンコンを得た。
5mlの密閉管に、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(0.5g)、1,4-ジオキサン1.0ml及びアンモニア水1.0mlを加え、加熱し、外温を80℃に維持しながら一晩反応させ、翌日、室温まで冷却し、反応液を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、振とうし、静置し、相分離した後、分液し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、1Mの塩酸溶液を用いてPH≒3となるように調整し、最後に中性になるまで飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ過液をシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド固体(0.3g)を得た。
25mlの一口フラスコに、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(N-Boc-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド200mg、酢酸エチル4mlを加え、溶解させて淡黄色透明溶液にし、3Mの塩酸溶液4mlを加えると、白色懸濁液になり、30℃で保温しながら1時間反応させ、白色懸濁液が透明溶液になり、薄層クロマトグラフィーにより反応の進行状況を追跡し、反応終了を確認した後、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩固体100mgを得た。
25mlの一口フラスコに、2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド塩酸塩100mgを加え、さらに水5mlを加え、炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH=9〜10に調整し、30分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、洗浄し、減圧蒸留して溶媒を除去して、2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド70mgを得た。
MS (ESI): 421(M+1)
化合物IIを上記処方に示される量で秤量し原料配合装置に入れ、約20万mlの注射用水を加えて完全に溶解させ、さらに塩化ナトリウムを上記処方に示される量で加えて完全に溶解させた後、続いて注射用水を全量まで添加し、溶液をPH 4.0〜5.0となるように調整し、250g活性炭を添加して30分間吸着した後、活性炭フィルターロッドを用いて活性炭を除去し、さらにチタニウムフィルターロッドを用いて濾過し、清澄液になった後、250ml/瓶となるようにボトル充填し、115℃で、30分間水浴滅菌すればよい。
化合物XXXIII、澱粉及びヒドロキシプロピルセルロースを上記処方に示される量で秤量し、流動床顆粒化機のホッパーに入れ、主熱風を開き原料を38℃〜45℃まで予熱し、5分間予混合し、適量の5%ポビドンK30水溶液を吹き入れ、顆粒化し、顆粒化終了後、顆粒温度を55℃〜60℃に制御しながら10分間乾燥し、その後、顆粒を取り出し、整粒し、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠すればよい。
化合物XXXXIV、乳糖、カルボキシメチルスタ−チナトリウム及び微粉末シリカゲルを上記処方に示される量で秤量し混合機に入れ、均一になるように60分間混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを上記処方に示される量で加え、10分間混合した後、混合物を取り出し普通なゼラチン製カプセルシェルに充填すればよい。
上記得られた化合物の一部について、体外及び体内での抗腫瘍活性試験を行った。そのうち、体外での試験ではSRB、MTT法を用いて細胞毒性について測定した;作用時間は72 時間である。具体的な活性データを表4に示した;化合物のマウスS180肉腫に対する成長阻害作用を表5に示した;化合物のヌードマウス移植ヒト結腸癌HT-99に対する治療効果を表6に示した。
Claims (13)
- R1=R2=Hである請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- R3が、N、S又はOを含む不飽和六員環又は五員環、である請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- R3が、ヘキサヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロチエニル基、である請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- R3が、ヘキサヒドロピリジル基、である請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- R3が、ピリジル基、α-ピラニル基、γ-ピラニル基、α-チオピラニル基、γ-チオピラニル基、ピロリル基、フリル基、又はチエニル基、である請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
- 式(I)で表される化合物が、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2, 3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チオピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロリルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエニルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチルホルムアミド、
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フルフリル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチルホルムアミド、
2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(3-ピペリジルメチル)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-ホルムアミドからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。 - 治療に有効な量の請求項1−8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 腫瘍性疾患の治療又は予防のための薬物、増殖性疾患の治療又は予防のための薬物、人又は動物細胞増殖の抑制のための薬物、腫瘍及び成長因子関連キナーゼの阻害のための薬物を調製するための請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用。
- 前記腫瘍性疾患が、子宮頸腫瘍、頭部及び頸部腫瘍、乳腺、卵巣、肺非小細胞、膵臓、結腸、前立腺又は他の組織の癌、及び白血病とリンパ腫、中枢及び末梢神経系腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫等のその他の腫瘍を含む請求項10に記載の使用。
- 前記増殖性疾患が、自己免疫疾患、炎症、神経疾患及び心血管疾患を含む請求項10に記載の使用。
- 式Aの化合物を、アルカリ存在下で、シュウ酸ジアルキルで処理し、
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