KR20100117069A

KR20100117069A - 티에노피리다진류 화합물 및 그 제조방법, 약품 조성물 및 그 용도

Info

Publication number: KR20100117069A
Application number: KR20107017631A
Authority: KR
Inventors: 장귀 우
Original assignee: 제 쟝 메더신 코.,엘티디 씬창 파마수티칼 팩토리; 장귀 우
Priority date: 2008-01-08
Filing date: 2009-01-07
Publication date: 2010-11-02
Also published as: AU2009207968A1; CA2711629A1; BRPI0907228B1; US9249154B2; WO2009092278A1; MX2010007502A; KR101512530B1; RU2494103C2; AU2009207968B2; CA2711629C; EP2241569A1; BRPI0907228A2; US20130143887A1; US8318740B2; CN101481380B; EP2241569B1; RU2010128221A; US20110009415A1; EP2241569A4; CN101481380A

Abstract

본 발명은 식(1)의 티에노피리다진류 화합물, 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물에 관한 것으로, 여기서 R1과 R2는 각각 독립적으로 H혹은C_1-4의 알킬기이고, R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성질체이며, R4는 임의의 위치에서 단일치환 혹은 이치환된 할로페닐이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이를 포함한 약품 조성물 및 그 용도에 관한 것으로 특히 항종양 용도에 관한 것이다.

Description

티에노피리다진류 화합물 및 그 제조방법, 약품 조성물 및 그 용도{Thienopyridazine Compounds, Their Preparations, Pharmaceutical Compositions and Uses}

본 발명은 약품화학에 관한 것으로 구체적으로 티에노피리다진류 화합물과 그 제조방법 및 이를 포함한 약품 조성물 및 그 용도에 관한 것이다.

암은 인류 건강을 위협하는 질병으로 인체 내의 대다수 종양은 모두 외부 환경 요소에 의한 것이며, 전세계적으로 매 년 암으로 인한 사망자수가 500만명 이상이다. 비록 외과수술, 방사선 치료, 화학 치료 등 일부 치료 방법이 존재하지만 치유율은 여전히 낮다. 화학 약품을 사용하여 암을 예방 및 치료하는 것은 현재 가장 유효한 방법 중의 하나이다.

티에노피리다진류 화합물 혹은 그 티오펜 유사물의 화합물은 항종양 특성을 나타낸다.

호프만 라로슈사는 WO2005105808에서 일종의 IKK억제제로서의 티에노피리다진류 화합물을 개시하고 있고,

미국의 Amgen사는 WO2007124181에서 일종의 티로신 키나아제 중의 p38 프로테아제 억제제로서의 티에노피리다진류 화합물을 개시하고 있다.

Smithkline Beecham사는 WO03029241에서 일종의 2-우레이도티오펜류 화합물을 개시하고 있으며, WO03028731에서는 일종의 3-우레이도티오펜류 화합물을 개시하고 있는데, 이는 티에노피리다진류 화합물과 유사하게 CHK1 억제제로 사용된다. 아스트라제네카(스웨덴)사는 WO2005066163에서 일종의 CHK1 억제제로서의 3-우레이도티오펜의 개량 화합물을 개시하고 있다.

암을 예방 및 치료하기 위한 화학약품으로는 현재 티로신 키나아제 수용체, 티로신 키나아제 비수용체의 억제제가 있으며, 그 타겟으로는 VEGFR, EGFR, HER2, SRC, JAK 및 TEK 등이 있으며, 트레오닌-세린 키나아제 억제제가 있으며, 그 타겟으로는 MEK, JNK, c-MET, AKT, PIM, TIE, PLK 등이 있다. 본 발명에서 기술하는 화합물은 암 및 단백질 키나아제 억제제로서의 세포주기 체크포인트 키나아제를 포함한다（Checkpoint kinase，CHK1/CHK2）.

세포주기 체크포인트 규정에 대한 연구를 거쳐 CHK1의 밀봉을 통하여 암 세포의 약제 내성을 되돌리며, 따라서 종양세포가 DNA 손상 치료에 대한 민감도를 높이며 항암약품의 활성을 크게 높인다는 것을 발견하였다.

그 외에도 대부분의 여러가지 종양은 p53 돌연변이를 통하여 G1/S 검문지점을 해소하여 종양 선택적 약품을 얻는다. 본 발명은 신형 종양 및 생장 요소와 유관된 단백질 키나아제(CHK1, CHK2 포함)의 억제제로서 일종의 새로운 티에노피리다진류 화합물을 제공하며, 일정한 항종양 작용 외에 기타 항종양 약물의 항종양 효과를 높인다.

본 발명에 따르면 출원인은 세포증가를 억제하는(예를 들면 항암활동) 활성을 지니는 새로운 화합물을 발견하였고, 이를 인체 혹은 동물 치료에 사용할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함한 약품 조성물, 및 인체 등 항온 동물의 세포증가 억제 효과를 가지는 약품 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 이런 화합물의 약학적으로 가능한 염 혹은 전구약물(prodrug)을 포함하며, 본 발명에 의하여 출원인은 약품 조성물 및 이러한 화합물의 암 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물을 제공한다

여기서, R1 과 R2는 각각 독립적으로 H 혹은 C_1-4 알킬기이고,

R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성질체이며,

R4는 임의의 위치에서 단일치환 혹은 이치환된 할로페닐이다.

바람직하게 R1=R2=H이다.

바람직하게 R3은 N, S 혹은 O를 포함한 육원자고리 및 그 이성질체이다.

바람직하게 R3은 헥사히드로피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피롤리딘, 테트라히드로푸란 혹은 테트라히드로티에닐 및 그 이성질체이다.

바람직하게 R3은 헥사히드로피리딘 및 그 이성질체이다.

바람직하게 R4는 단일 치환된 할로페닐이다.

바람직하게 R4는

이며 여기서 X는F, Cl, Br 또는 I이다.

더욱 바람직하게 식(1)의 화합물은 아래 화합물 중에서 선택된다:

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；

2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(S-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(R-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(S-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(R-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드; 및

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드.

바람직하게 R3은 피리디닐, α-피라닐, γ-피라닐, α-티오피라닐, γ-티오피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 그 이성체이다.

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-α-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-α-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-α-피라닐메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-α-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-α-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-α-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7--N-N-디메틸포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-플루오로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-브로모페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N ,N-디메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;

2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드; 및

2-(3,5-디클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드.

본 발명의 다른 태양에 의하면, 치료 유효량의 식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 매개체를 포함한 약품 조성물을 제공한다.

본 발명의 약물 화합물은 용액, 현탁액, 연무제 혹은 분말 등 형태로 예를 들면 폐, 머리, 직장 등에 국부 투약할 수 있으며, 혹은 예를 들면 정제, 가루제 등 형태의 경구 투여와 같은 시스템적인 투약을 진행할 수 있으며, 용액 혹은 현탁액 등 형태로 위장외 투약하거나 혹은 피하투약, 좌약, 직장투약 혹은 경피투약 등 방식으로 투약할 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물이 종양성 질병의 예방 및 치료에 쓰이는 약물의 제조에 사용되는 용도를 제공한다. 여기서 상기 종양성 질병은 자궁경부종양, 머리 및 경부 종양, 유방, 난소, 폐비소세포, 췌장, 직장, 전립선 혹은 기타 조직의 암을 비롯하여 백혈병, 림프종, 중추와 외주신경 계통 종양 및 흑색종, 섬유육종, 골육종 등 기타 종양을 포함한다.

본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물이 증생성 질병의 치료 혹은 예방에 쓰이는 약물의 제조에 사용되는 용도를 제공한다. 여기서 증생성 질병은 자가 면역질환, 염증, 신경성 질병, 심장혈관계 질병을 포함한다.

본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물이 인체 혹은 동물 세포 증식 억제 약물의 제조에 사용되는 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물이 종양 또는 생장 요소 유관 키나아제 억제 약물의 제조에 사용되는 용도를 제공한다.

상기 용도에 있어서 투약 용량은 사용한 화합물, 투약 방식 및 치료하려는 질병에 따라 결정된다.

본 발명의 마지막 태양에 의하면, 식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물의 제조 방법을 제공하며, 다음의 각 단계를 포함한다:

염이 존재하는 상황하에 디알킬옥살레이트로 식 A의 화합물을 처리한다;

히드라진으로 처리하여 식B의 화합물을 생성한다;

염화 포스릴로 식 B의 화합물을 처리하여 식C의 화합물을 생성한다;

식C의 화합물과 화합물R₃CH₂을 반응하여 식 D의 화합물을 생성한다;

식 D의 화합물을 아민NHR1R2과 반응하고 R3 상의 보호기 제거 및 알킬기 탈지 처리를 통하여 식 (1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물을 생성한다:

여기서, R은 C_1-4의 알킬기이며, R1과 R2은 각자 독립적으로 H 혹은C_1-4의 알킬기이며, R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성체이며, R4는 임의의 위치에서 단일 치환 혹은 이치환된 할로페닐이다.

본 발명의 합성 공정은 아래와 같다:

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 합성 공정.

여기서 식A의 화합물은 본 기술 분야의 종래의 화학 방법으로 제조하거나 혹은 시중에서 구매할 수 있다. 식 A의 화합물을 얻은 후 일반적인 상용 염 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 및 예를 들면 테트라히드로푸란 등 상용 유기 용매가 존재하에서, 옥실산디알킬에스테르와 디에틸옥살레이트 등이 축합반응을 하여 화합물 Y를 얻는다. LDA가 존재하기에 이 반응은 저온 환경에서 진행해야 한다. 여기서 염 LDA는 당업자가 쉽게 제조할 수 있으며, 통상적으로 저온 하에서 현장에서 제조 사용한다.

이어서 화합물 Y 가 예를 들면 H₂NNH₂와 같은 히드라진과 알콜용액에서 반응하여 식B의 화합물을 얻는다.

식B의 화합물을 염화포스릴로 처리하여 아실화반응을 진행하여 식C의 화합물을 얻는다.

이상의 3 절차는 호프만 라로슈사의WO2005105808중의 티에노피리다진 화합물의 중간체 합성 방법을 참조하였다.

본 기술분야의 종래의 화학 방법으로Boc 보호기를 가진R3CH₂ 화합물을 제조하고, PdCl₂（dppf） 등 촉매와 인산염1，4- 다이옥세인 등 용제가 존재하는 환경 하에서 가열(반응 온도 80~90℃)하여, 식C의 화합물과Boc 보호기를 가진R3CH₂ 화합물을 밤새도록 반응시켜 식D의 화합물을 얻는다. 그 중에서 반응 진행 시 화합물 R3CH₂은 사전에9-BBN으로 첨가 처리를 진행하는데, 이는Tetrahedron Letters 45(2004), p6125-6128중의 Suzuki-Miyaura의 커플링 반응을 참조하기 바란다.

종래의 방법을 이용하여 식D 화합물을 밀폐된 환경하에 화합물HNR1R2와 가암모니아 분해 반응을 진행하며 반응 용액으로 1,4- 다이옥세인을 사용할 수 있으며 밤새도록 가열(반응 온도 80℃)하여 반응시키고, 그 후에 산성 조건 하에서 R3상의 Boc 보호기를 제거하고 식(1)의 산성염을 얻으며 염기로 pH치를 조절하여 식(1)의 화합물을 얻는다.

상기 제조 과정 중에 사용하는 원료는 시중에서 직접 구매하거나 당업자가 종래의 방법으로 제조 가능하다.

본 발명에 의하면, 다음과 같은 세포주기 정지와 세포증식과 유관된 질병에 유용한 치료 작용을 할 것으로 예상된다: 암(고형종양과 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 급성 및 만성 신장병, 분류, 죽상동맥경화증, 동맥재협착, 자가면역질환, 급성 및 만성 염증, 골과병 및 망막혈관증생성 안병.

이하 실시예를 통하여 본 발명에 대해 설명을 진행한다. 본 실시예는 본 발명의 기술적인 해결책을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

여기서 식(1)의 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR)와 질량분석법(MS)을 통하여 확인하며, 양성자의 핵자기공명 화학적 이동치는 δ스케일로 측정하며 피크 다중도는 아래와 같이 표현된다: s, 싱글 피크； m, 멀티피크. 중간체는 통상적으로 질량분석법과 NMR를 통하여 표현된다.

실시예1

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계: 5-브롬-티오펜-3-포름산의 합성

12.6g의 티오펜-3-포름산, 96ml의 초산을 250ml의 플라스크에 첨가하여 실온에서 교반 용해 후, 8ml의 브롬화 수소산을 첨가하면 반응액이 신속히 연한 황색으로 변한다. 실온에서 27g의 과브로모피리디늄을 여러 차례로 나누어서 첨가하고 첨가 후 실온에서 교반하며 HPLC로 반응 진도를 추적한다. 반응 완료 후 상기 혼합물을 얼음 물에 넣고 약 30분 동안 교반하고 여과하여 백색 분말 형태의 고체를 얻으며, 이 백색 분말 형태의 고체를 뜨거운 물로 재 결정하고 여과한 후 건조하여 5-브롬-티오펜-3-포름산 결정 10.8g를 얻고 HPLC측정 함량은 92%이다.

12.5g의 티오펜-3-포름산, 83ml의 초산을 500ml 플라스크에 첨가하고 실온에서 교반 용해하여 무색의 투명한 용액을 얻는다. 5.4ml의 Br₂를 100ml의 초산에 용해하고 정압 깔때기에 넣고 실온 하에서 한 방울씩 플라스크에 첨가하고 실온은 25℃ 이하를로 유지한다. 드롭 첨가 완료 후 실온에서 밤새도록 반응시키고 다음날 반응액을 얼음물에 넣고 약 30분간 교반한 후 여과하여 백색 분말 형태의 고체를 얻는다. 이 백색 분말 형태의 고체를 뜨거운 물로 재결정하고 여과한 후 건조하여 5-브롬-티오펜-3-포름산 백색 결정 10g을 얻고 HPLC 측정 함량은 92%이다.

제2단계: 5-브롬-티오펜-3-포름산에틸의 합성

상기 절차에서 얻은 18.5g의 5-브롬-티오펜-3-포름산, 150ml의 무수 에탄올, 5ml의 농유산을 500ml 의3구 플라스크에 첨가하고 가열 환류 반응 시키고 반응이 완료된 후 감압하여 용제를 건조시킨다. 100ml의 초산에틸과 200ml의 포화 식염수를 추가하고 교반한 후 정지 층화 시킨 후 액체를 분리하고 수상을 25ml×2의 초산에틸로 2번 역추출하며 유기상을 병합하고 분액 깔대기로 이동시킨다. 10% 탄산나트륨을 분액 깔대기에 추가하여 약PH= 8로 조절하고 분액 후 유기상을 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산마그네슘으로 밤새도록 건조한 후 다음날에 여과하고 감압 건조하여 연황색 유상액인 5-브롬-티오펜-3-포름산 에틸 15g을 얻는다.

제3단계: 4-클로로페닐붕산의 합성

70.6g의 4-브로모클로로벤젠을 2000ml의 4 구 플라스크에 넣고 기계식 교반장치, 두개의 정압 깔때기와 온도센서를 연결하고 아르곤 하에서 588.3ml의 톨루엔과 147ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고 실온에서 무색의 투명한 액체가 될때까지 교반 용해한다. 109.2ml의 이소프로필 붕산, 176.4ml n-부틸리튬（2.5M in hexane）용액을 취하여 각각 두개의 정압 깔때기에 넣고 내부 온도를 낮추고 온도가 -78℃에 도달하면 점차적으로 n-부틸리튬을 플라스크에 드롭 첨가하고 드롭 속도를 제어하고 온도를 -78℃ 이하로 제어한다. 드롭 완료 후 1h 동안 보온 반응하며 그 후에 이소프로필붕산을 플라스크에 드롭 첨가하며 온도를 -78℃ 이하로 제어하며 드롭 완료 후 1h동안 보온 반응하며 냉동시스템을 제거하고 자연적으로 온도가 -20℃까지 올린다. 360.4ml 2.2M의 염산 용액을 추가하고 온도를 10℃ 전후로 높이고 정지 층화하고 액체를 분리하고 수상을 58.8ml×2의 톨루엔으로 역추출하고 유기상을 병합하여 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 투명한 액체를 얻고 무수 황산나트륨으로 건조하고 추출하며 감압 방법으로 대부분의 용제를 건조하여 백색의 고체를 석출하며 여과하여 4-클로로페닐붕산 결정체 48g을 얻는다.

제4단계: 5-(4-클로로페닐)티오펜-3-포름산에틸의 합성

10.5g의 5-브롬-티오펜-3-포름산에틸, 6g의 4-클로로페닐붕산, 1.5g의 Pd[P(Ph)₃]₄, 7.5g의 탄산나트륨과 347ml의 용제 [톨루엔：물：에탄올（V/V）＝4：2：1] 를 취하고 차례로 500ml의 3구 플라스크에 넣고 가열하고 약 3h동안 환류 반응시키고 TLC로 반응 진도를 추적한다. 반응이 완료된 후 실온이 될때까지 냉각시키고 분층 및 액체를 분리하여 수상을 톨루엔35ml×2로 역추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 밤새도록 건조하고 다음날에 여과하고 감압 건조하여 황색의 점성 액체를 얻고 고체가 될때까지 놓아두고 무수 에탄올로 재결정하여 5-(4-클로로페닐)티오펜-3-포름산에틸 결정8.6g을 얻는다.

1HNMR(500MHz，DM SO )，δ 8.30 (s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(m，2H)，7.46(m，2H)，4.27(m，2H)，1.30(m，3H)

제5단계: 5-(4-클로로페닐)-2-에톡시옥사릴-티오펜-3-포름산에틸의 합성

LDA제조: 아르곤의 보호하에 252.6ml의 테트라히드로푸란, 79ml의 N,N-디이소프로필아민을 1000ml의 3구 플라스크에 넣고 302.8ml의 n-부틸리튬(1.6M in hexane）용액을 500ml의 정압 깔때기에 넣고 실내 온도가 -20℃ 보다 낮을 경우 한 방울씩 플라스크에 드롭 첨가하면 격렬한 발열 반응을 하며 드롭 속도를 제어하여며 실내 온도를-20℃～-30℃로 제어하고 드롭 완료 후 자연적으로 실온까지 온도를 높이고 직접 아래와 같은 축합 반응을 진행한다.

축합 반응: 28.7g의 5-（4-클로로페닐）티오펜-3-포름산에틸, 1084ml의 테트라히드로푸란, 29.7ml의 디에틸옥살레이트를 2000ml의 4구 플라스크에 넣고 기계식 교반장치, 500ml의 정압 깔때기와 온도센서를 연결하고, 실온 하에서 연 황색의 투명한 액체가 될때까지 교반한다. 상기 제조한 LDA 용액을 아르곤의 보호 하에 500ml의 정압 깔대기로 이동하여 온도를 낮추고 온도가 -78℃이하일 때 LDA용액을 한 방울씩 플라스크에 드롭 첨가하고 드롭 속도를 제어하고 실온을 -78℃보다 낮도록 유지하고 드롭 완료 후 TLC로 반응 진도를 추적한다. 반응 완료 후 2.2M의 염산 용액을 첨가하고 약PH=3로 조절하고 반응액이 적갈색으로 부터 등황색으로 변하면 온도를 0℃ 전후로 높이고 염화나트륨 고체를 투입하고 교반 용해 후 정지 층화시키고 액체를 분리하고 수층을143.5ml×2의 테트라히드로푸란으로 역추출하고 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 두번 씻은 후 희탄산나트륨으로 약 PH=3로 조절하고 마지막으로 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 건조하여 추출하고 감압 건조하여 황색의 점성 액체를 얻고 실온 하에서 점차적으로 고체로 응고되도록 하고 에탄올로 재결정하여 순수한 5-(4-클로로페닐)-2-에톡시옥사릴-티오펜-3-포름산에틸 25.5g(등황색 결정체)을 얻는다.

1HNMR(500MHz，CD₃C1)，7.61(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，2H)，4.37(m，4H)，1.39(m，6H)。

제6단계: 2-(4－클로로페닐)-4-옥소-4，5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-포름산에틸의 합성

3.0g의 5-(4-클로로페닐)-2-에톡시옥사릴-티오펜-3-포름산에틸 결정체, 45ml의 무수 에탄올을 100ml의 플라스크에 넣고 실온에서 황색의 현탁액으로 교반하고 0.75ml의 히드라진 하이드레이트를 정압 깔때기에 넣고 약 10분 동안 교반한 후 플라스크에 드롭 첨가한다. 황색의 현탁액이 투명한 액체가 되도록 용해하며 70℃로 가열하며 온도가 올라감에 따라 플라스크에 점차적으로 황색의 고체가 석출되며 반응이 진행 될수록 반응액이 점점 더 걸쭉해진다. 보온 반응을 1h동안 진행하며 실온으로 냉각시키고 추출하여 연한 황녹색의 고체를 혼합 용액(n-헥산:디클로로메탄＝1：1) 15ml×2와 혼합 용액（메탄올：디클로로메탄＝1：1）15ml×2로 각각 두번 씻고 감압 건조하여2-(4－클로로페닐)-4-옥소-4，5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-포름산에틸 2.75g을 얻는다.

제7단계: 4-염소-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸의 합성

1.5g의2-(4－클로로페닐)-4-옥소-4，5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-포름산에틸, 22.5ml의 인옥시클로라이드를 100ml의 3구 플라스크에 넣고 온도를 95℃로 설정하고 3h동안 가열하여 점차적으로 진한 적갈색 용액으로 용해하고 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고 감압 건조하여 갈색의 점성 액체를 얻는다. 테트라히드로푸란과 포화식염수로 교반하여 많은 황색의 고체를 석출하며 여과하여 여과액을 정지 층화시키고 액체를 분리하고 역추출하고 유기상을 병합한 후 희탄산나트륨 용액으로 약PH=9로 조절하고 마지막으로 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 건조하고 추출하고 추출액을 활성탄으로 환류 탈색하여 연한 황녹색의 투명한 액체를 얻고 감압 건조하여4-염소-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(연한 녹색의 솜모양의 고체) 1.0g를 얻는다.

1HNMR(500MHz，CD₃C1)，7.74 (m，3H)，7.59(m，2H)，4.65(m，2H)，1.55(m，3H)。HRMS（high resolution MS）MW＝351.98。

제8단계: N-Boc-3-메틸렌 피페리딘의 합성

22.14g의 메틸트리페닐요드화 포스포늄, 135ml의 톨루엔을 500ml의 3구 플라스크에 넣고 실온에서 유백색의 현탁액이 될때까지 교반하고, 5.31g의 포타슘 터셔리부톡사이드를 넣으면 플라스크 내용물이 빠르게 등황색의 현탁액으로 변한다. 6.0g의 N-Boc－3－피페리돈을 66ml의 톨루엔으로 용해하고 정압 깔때기에 넣고 아르곤 하에서 플라스크에 드롭 첨가하고 뚜렷한 발열 현상이 나타나며 온도를30℃전후로 제어하고 드롭 완료 후 TLC로 반응 진도를 추적한다. 반응 완료 후 여과하고 여과액을 200ml×2의 포화식염수로 씻고 다시 1M의 희염산으로 약PH=3으로 조절하고 마지막에 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 연황색의 투명한 액체를 얻고 실리카와 크로마토그래피(용리액 석유에테르: 초산 에틸=15:1)를 통과하여 연황색의 유질 액체인 N-Boc-3-메틸렌피페리딘 4.2g을 얻는다.

1HNMR(400MHz，CD₃C1),4.83 (s，1H)，4.76(s，1H)，3.89(s，2H)，3.45(m，2H)，2.26(m，2H) 1.64(s，2H)，1.51(s，9H)。

제9단계: 4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸의 합성

0.4g의 N-Boc-3-메틸렌피페리딘을 아르곤 하에서 50ml의 3구 플라스크에 넣고 온도를 0℃로 낮추고 주사기로 12ml의 9-BBN（0.5M in THF）용액을 플라스크에 투입하여 약30분 동안 보온하고 자연적으로 실온까지 온도를 높인 후 2h동안 반응하고 용제를 감압 건조 (25℃)하고 플라스크에 20ml의 1，4-다이옥세인, 0.05g의 PdCl₂（dppf），0.32g의 인산 칼륨, 0.36g의 4-염소-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]-피리다진-7-포름산에틸을 추가하고 가열하여 온도를 90℃로 밤새도록 유지한다. 다음날에 반응액을 실온으로 냉각시키고 50ml의 얼음물과 50ml의 초산에틸을 첨가하고 15분 동안 교반하고 정지 층화시키고 액체를 분리하고 수층을 초산에틸로 3번 역추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여과액을 실리카와 크로마토그래피 (용리액초산 에틸:석유에테르=1:5)를 통과하여 등황색의 점성 액체 0.6g을 얻고, 2ml의 에탄올을 첨가하고 냉장고에 넣고 결정을 석출하여4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-티에노 [2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 고체 0.3g을 얻는다.

1HNMR(400MHz，DMSO )，δ8. 90 (s，1H)，8.03(m，2H)，7.63(m，2H)，4.54(m，2H)，3.73(s，2H)，3.32(m，2H)，3.28(m，1H)，2.82(m，2H) ，2.09(s，1H)，1.78(s，1H)，1.64(s，1H)，1.44(m，3H)，1.39(s，1H)，1.32(s，9H)。

MS（EI）：515（M+），486，458，442，414，334，332，306，304，149，57。

제10단계: 4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-7-카바모일(aminocarbonyl)-티에노[2，3-d]피리다진의 합성

0.3g의 4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸, 5ml의1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 25ml의 밀봉관에 넣고 가열하여 외부 온도를 80℃로 밤새도록 유지한다. 다음날에 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 반응액을 분액 깔때기에 넣고 초산에틸을 첨가하고 진동시키고 정지 층화하고 액체를 분리하고 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻으며 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과액을 실리카와 크로마토그래피 (용리액초산 에틸:석유에테르 =1:5)를 통과하여4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-7-카바모일-티에노[2，3-d]피리다진 고체 0.22g을 얻는다.

1HNMR(500MHz，CDCl₃)，δ8.10 (s，1H)，7.77(m，2H)，7.66(s，1H)，7.48(m，2H),5.90(s，1H)，4.05(s，1H)，3.88(m，1H)，3.31(m，1H)，3.21(m，1H)，2.81(m，2H)，2.28(s，1H)，1.81(s，1H)，1.67(s，3H)，1.39(s，9H)。

MS(ESI): 487(M+1)。

제11단계: 2-（4-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염의 합성

4-（1-Boc-3-피페리딘메틸）-2-（4-클로로페닐）-7-카바모일-티에노[2，3-d]피리다진 200 mg，초산에틸 4ml을 25ml의 플라스크에 넣고 연황색의 투명 액체로 용해하고 4ml의 3M염산용액을 추가하면 즉시에 백색의 현탁액으로 변하며 30℃에서 보온 반응을 약 1h 동안 진행하면 백색의 현탁액이 투명한 용액으로 변하고 GC 추적을 통하여 반응 진도를 추적한다. 반응 완료 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염 고체100mg을 얻는다.

1HNMR(500MHz，DMSO )，δ9.51 (m，1H)，9.09(m，1H)，8.79 (s，1H)，8.66(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(m，2H)，7.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.4(m，1H)，3.17(m，1H) ，2.79(m，2H)，2.52(m，1H)，1.81(m，2H)，1.77(m，1H)，1.42(m，1H)。

MS(ESI):387(M+1)。

제12단계: 2-（4-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드의 합성

100mg의 2-（4-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염을 25ml플라스크에 넣고 물 5ml를 첨가하고 탄산나트륨 용액을 드롭 첨가하여 pH＝9～10로 조절하고 30분 동안 교반한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 세탁 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드70mg을 얻는다.

실시예2

2-（4-클로로페닐）-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계:

3-브로모메틸테트라히드로피란(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g) 을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 건조하여 4-(3-테트라히드로피란메틸) -2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 417(M+1)

제2단계：

4-(3-테트라히드로피란메틸)-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 25ml의 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤세도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 388(M+1)

실시예 3

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계:

3-브로모메틸테트라히드로티오피란(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃ (0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 건조하여 4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 433(M+1)

제2단계：

4-(3-테트라히드로티오피란메틸) -2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml, 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 25ml의 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3 로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 404(M+1)

실시예4

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

N-Boc-2-브로모메틸피페리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄건조하고 용액을 감압 건조하여2-(4-클로로페닐)-4-( N-Boc-2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 516(M+1)

제2단계：

2-(4-클로로페닐)-4-(N-Boc-2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-( N-Boc-2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 487(M+1)

제3단계：

4-(N-Boc-2-피페리딘메틸)-2-(4-클로로페닐) -7-카바모일-티에노[2，3-d]피리다진200 mg，초산에틸 4ml을 25ml의 플라스크에 넣고 연황색의 투명액체로 용해하고 4ml의 3M염산용액을 추가하면 즉시에 백색의 현탁액으로 변하며 30℃ 보온 반응을 약 1h 동안 진행하면 백색의 현탁액이 투명한 용액으로 변한다. GC 추적을 통하여 반응 진도를 추적하고 반응 완료 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-( N-Boc-2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염 고체100mg을 얻는다.

MS (ESI): 423(M+1)

제4단계:

100mg의 2-（4-클로로페닐）-4-(N-Boc-2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염을 25ml플라스크에 넣고 물 5ml를 첨가하고 탄산나트륨 용액을 드롭 첨가하여 pH＝9～10로 조절하고 30분 동안 교반한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 세척 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드70mg을 얻는다.

MS (ESI): 387(M+1)

실시예 5

2-(4-클로로페닐)-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

N-Boc-4-브로모메틸피페리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여2-(4-클로로페닐)-4-( N-Boc-4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 515(M+1)

제2단계:

2-(4-클로로페닐)-4-(N-Boc-4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(N-Boc-4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 487(M+1)

제3단계：

4-(N-Boc-4-피페리딘메틸)-2-(4-클로로페닐) -7-카바모일-티에노[2，3-d]피리다진200 mg，초산에틸 4ml을 25ml의 플라스크에 넣고 연황색의 투명액체로 용해하고 4ml의 3M염산용액을 추가하면 백색의 현탁액으로 변하며 30℃ 보온 반응을 약 1h 동안 진행하면 백색의 현탁액이 투명한 용액으로 변한다. GC 추적을 통하여 반응 진도를 추적하고 반응 완료 후 혼합물을 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염 고체100mg을 얻는다.

MS (ESI): 423(M+1)

제4단계：

100mg의 2-（4-클로로페닐）-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염을 25ml플라스크에 넣고 물 5ml를 첨가하고 탄산나트륨 용액을 드롭 첨가하여 pH＝9～10로 조절하고 30분 동안 교반한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 세척 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드70mg을 얻는다.

MS (ESI): 387(M+1)

실시예6

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

N-Boc-3-브로모메틸피롤리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여2-(4-클로로페닐)-4-( N-Boc-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 502(M+1)

제2단계：

2-(4-클로로페닐)-4-(N-Boc-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산아미드(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-( N-Boc-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 473(M+1)

제3단계：

4-(N-Boc-3-피롤리딘메틸) - 2-(4-클로로페닐) -7-포름아미드티에노[2，3-d]피리다진200 mg，초산에틸 4ml을 25ml의 플라스크에 넣고 연황색의 투명액체로 용해하고 4ml의 3M염산용액을 추가하면 즉시에 백색의 현탁액으로 변하며 30℃ 보온 반응을 약 1h 동안 진행하면 백색의 현탁액이 투명한 용액으로 변한다. GC 추적을 통하여 반응 진도를 추적하고 반응 완료 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염 고체 100mg을 얻는다.

MS (ESI): 409(M+1)

제4단계：

2-（4-클로로페닐）-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염을 25ml플라스크에 넣고 물 5ml를 첨가하고 탄산나트륨 용액을 드롭 첨가하여 pH＝9～10로 조절하고 30분 동안 교반한다. 혼합물을 초산에틸로 추출하고 세척 후 감압 건조하여2-（4-클로로페닐）-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 70mg을 얻는다.

MS (ESI): 373(M+1)

실시예7

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸테트라히드로푸란(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-테트라히드로푸란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 403(M+1)

제2단계：

4-(3-테트라히드로푸란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 374(M+1)

실시예8

2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸테트라히드로티오펜(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 419(M+1)

제2단계：

4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 389(M+1)

실시예9

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸피리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-피리딘메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 410(M+1)

제2단계：

4-(3-피리딘메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 381(M+1)

실시예10

2-(4-클로로페닐)-4-(3-α피란메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸피란(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-α피란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 412(M+1)

제2단계：

4-(3-α피란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약 PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될 때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-α피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 383(M+1)

실시예11

2-(4-클로로페닐)-4-(3-α티오피란메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸티오피란 (24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-α티오피란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 428(M+1)

제2단계：

4-(3-α티오피란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-α티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 399(M+1)

실시예12

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피리딘메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

2-브로모메틸피리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(2-피리딘메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 410(M+1)

제2단계：

4-(2-피리딘메틸)-2-( 4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(2-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 381(M+1)

실시예13

2-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딘메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

4-브로모메틸피리딘(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(4-피리딘메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 410(M+1)

제2단계：

4-(4-피리딘메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤을 새워 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 381(M+1)

실시예14

2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸피롤릴(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-피롤릴메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 398(M+1)

제2단계：

4-(3-피롤릴메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약 PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 369(M+1)

실시예15

2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸푸란(24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-푸란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 399(M+1)

제2단계：

4-(3-푸란메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 370(M+1)

실시예16

2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오펜메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

3-브로모메틸티오펜 (24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(3-티오펜메틸)-2-( 4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 415(M+1)

제2단계：

4-(3-티오펜메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체(2g)를 얻는다.

MS (ESI): 386(M+1)

실시예17

2-(4-클로로페닐)-4-(2-피롤릴메틸)-티에노[2, 3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

2-브로모메틸피롤릴 (24.75g，0.138mol)중에DMPU(225ml), FeCl₃(0.75g), CuCl(0.3g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(106.8ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（4-클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(810ml)와 PdCl₂(dppf)(5.09g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(500ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여4-(2-피롤릴메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 25g을 얻는다.

MS (ESI): 398(M+1)

제2단계：

4-(2-피롤릴메틸)-2-(4-클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(3g), 5ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를 밀봉관에 넣고 가열하고 외부 온도를 80℃로 유지하고 밤새도록 반응하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약 PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통과하여2-(4-클로로페닐)-4-(2-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 2g을 얻는다.

MS (ESI): 369(M+1)

실시예18

2-(3,5-디클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노 [2，3-d]피리다진-7-포름아미드

제1단계：

10.5g의 5-브롬-티오펜-3-포름산에틸, 6g의 3,5-클로로벤젠붕산, 1.5g의 Pd[P(Ph)3]4, 7.5g의 탄산나트륨과 347ml의 용제 [톨루엔：물：에탄올（V/V）＝4：2：1] 를 취하고 차례로 500ml의 3구 플라스크에 넣고 가열하고 약 3h동안 환류 반응시키고 TLC로 반응 진도를 추적한다. 반응이 완료된 후 실온이 될때까지 냉각시키고 분층 및 액체를 분리하여 수상을 톨루엔35ml×2로 역추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 밤새도록 건조하고 다음날에 여과하고 감압 건조하여 황색의 점성 액체를 얻고 고체가 될때까지 놓아두고 무수 에탄올로 재결정하여 5-(3,5-디클로로페닐티오펜)-3-포름산에틸 결정8.6g을 얻는다.

제2단계：

LDA제조: 아르곤 하에서 252.6ml의 테트라히드로푸란, 79ml의 N,N-디이소프로필아민을 1000ml의 3구 플라스크에 넣고 302.8ml의 n-부틸리튬(1.6M in hexane）용액을 500ml의 정압깔때기에 넣고 실내 온도가 -20℃ 보다 낮을 경우 한방울씩 플라스크에 드롭첨가하면 격렬한 발열 반응을 하며 드롭 속도를 제어하여 실내 온도를-20℃～-30℃로 제어하고 드롭 완료후 자연적으로 실온까지 온도를 높이고 직접 아래와 같은 축합 반응을 진행한다.

축합 반응: 28.7g의 5-（3,5-디클로로페닐）-티오펜-3-포름산에틸, 1084ml의 테트라히드로푸란, 29.7ml의 디에틸옥살레이트를 2000ml의 4구 플라스크에 넣고 기계식 교반장치, 500ml의 정압 깔때기와 온도센서를 연결하고 실온하에서 교반하여 연 황색의 투명한 액체가 될때까지 교반한다. 상기 제조한 LDA 용액을 아르곤 하에서 500ml의 정압깔대기로 이동하여 온도를 낮추고 온도가 -78℃보다 낮게 유지하고 드롭 완료후 TLC로 반응 진도를 추적한다. 반응 완료 후 2.2M의 염산 용액을 첨가하고 약PH=3로 조절하고 반응액이 적갈색으로부터 등황색으로 변하며 온도를0℃ 전후로 높이고 염화나트륨 고체를 투입하고 교반 용해 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하고 수층을143.5ml×2의 테트라히드로퓨란으로 역추출하고 유기상을 병합한 후 포화식염수로 두번 씻은 후 희탄산나트륨으로 PH=3로 조절하고 마지막으로 포화 식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 건조하고 추출하고 감압 건조하여 황색의 점성 액체를 얻고 실온하에서 점차적으로 고체로 응고 되도록 하고 에탄올로 재결정하여 순수한 5-(3,5-디클로로페닐)-2-에톡시옥사릴-티오펜-3-포름산에틸 25.5g(등황색 결정체)을 얻는다.

제3단계：

3.0g의 5-(3,5-디클로로페닐)-2-에톡시옥사릴-티오펜-3-포름산에틸 결정체와 45ml의 무수 에탄올을 100ml의 플라스크에 넣고 실온에서 황색의 현탁액으로 교반하여 0.75ml의 히드라진 하이드레이트를 정압 깔때기에 넣고 약 10분 동안 반응한 후 플라스크에 넣고 황색의 현탁액이 투명한 액체가 되도록 용해하며 온도를 70℃로 가열하고 온도가 올라감에 따라 플라스크에 점차적으로 황색의 고체가 석출되며 반응이 진행 될수록 반응액이 점점 더 걸쭉해지며 보온 반응을 1h동안 진행하며 실온으로 냉각시키고 여과하여 연한 황녹색의 고체를 혼합 용액(n-헥산: 디클로로메탄＝1：1) 15ml×2와（메탄올：디클로로메탄＝1：1）15ml×2로 각각 두번씩 씻고 감압 건조하여2-(3,5－디클로로페닐)-4-옥소-4，5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-포름산에틸 2.75g을 얻는다.

제4단계：

1.5g의2-(3,5－디클로로페닐)-4-옥소-4，5-디히드로-티에노[2,3-d]피리다진-7-포름산에틸, 22.5ml의 인 옥시클로라이드를 100ml의 3구 플라스크에 넣고 온도를 95℃로 3h동안 가열하여 점차적으로 진한 적갈색 용액으로 용해한다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고 감압 건조하여 갈색의 점성 액체를 얻고 테트라히드로푸란과 포화식염수로 교반하여 많은 황색의 고체를 석출하여 여과하여 여과액을 정지 층화시키고 액체를 분리하고 역추출하고 유기상을 병합한 후 희탄산나트륨 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막으로 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산나트륨으로 건조하고 추출하고 추출액을 활성탄으로 환류 탈색하여 연한 황녹색의 투명한 액체를 얻고 감압 건조하여4-염소-2-(3,5-디클로로페닐)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(연한 녹색의 솜모양의 고체) 1.0g를 얻는다.

제5단계：

N-Boc-3-브로모메틸피페리딘(0.55g)중에DMPU(5ml), FeCl₃ (0.017g, CuCl(0.007g)을 첨가하고 천천히 Et₂Zn(2.5ml)을 드롭 첨가하고 반응 온도를 40-45℃로 유지하고 45분 동안 반응하여 아연시약을 제조한다.

4-염소-2-（3,5-디클로로페닐）-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(30g)중에THF(18ml)와 PdCl₂(dppf)(0.12g)를 넣고 상기 제조한 아연 시약을 해당THF용액에 드롭 첨가하고 4h동안 보온반응(45℃)한다. 반응액을 포화식염수에 넣고 15분 동안 교반하고 여과하고 분액한 후THF(80ml)로 수상을 두번 추출하고 유기상을 병합하고 포화 식염수(500ml×3)로 씻고 무수Na₂SO₄로 건조하고 용액을 감압 건조하여 2-(3,5-디클로로페닐)-4-(N-Boc-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸 0.5g을 얻는다.

제6단계：

2-(3,5-디클로로페닐)-4-(N-Boc-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름산에틸(0.5g), 1.0ml의 1，4-다이옥세인과 5ml의 암모니아수를5ml의 밀봉관에 넣고 외부 온도를 80℃로 유지하여 밤새도록 가열하고 다음날에 실온으로 냉각하고 반응액을 분액 깔때기로 옮기고 초산에틸을 첨가하고 진동한 후 정지 층화시킨다. 액체를 분리하여 수상을 초산에틸로 2번 역추출하고 유기상을 병합하고 1M의 염산 용액으로 약PH=3로 조절하고 마지막에 포화식염수로 중성이 될때까지 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 실리카와 크로마토그래피를 통하여 2-(3,5-디클로로페닐)- 4-(N-Boc-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드 고체 0.3g을 얻는다.

제7단계：

2-(3,5-디클로로페닐)-4-(N-Boc-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드200 mg，초산에틸 4ml을 25ml의 플라스크에 넣고 연황색의 투명액체로 용해하고 4ml의 3M염산용액을 추가하면 즉시에 백색의 현탁액으로 변하며 30℃ 보온 반응을 약 1h 동안 진행하면 백색의 현탁액이 투명한 용액으로 변한다. GC 추적을 통하여 반응 진도를 추적하고 반응 완료 후 감압 건조하여 2-(3,5-디클로로페닐)- 4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염 고체100mg을 얻는다.

제8단계：

100mg의 2-(3,5-디클로로페닐)- 4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드염산염을 25ml플라스크에 넣고 물 5ml를 첨가하고 탄산나트륨 용액을 드롭 첨가하여 pH＝9～10로 조절하고 30분 동안 교반하고 초산에틸로 추출하고 물로 세척 후 감압 건조하여2-（3,5-클로로페닐）-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드70mg을 얻는다.

MS (ESI): 421(M+1)

실시예19

약물제제의 제조

1、주사제

（1）처방

화합물II 50g

염화나트륨 2250g

주사용증류수 250000ml

제작 1000병

（2）제조

처방에 따라 화합물II를 약품탱크에 넣고 20만ml 전후의 주사용 증류수를 넣어서 완전히 용해 되도록 하며 처방량의 탄산 나트륨을 계속해서 충분한 용량까지 넣고 완전히 용해시킨 후 ph치를4.0～5.0사이로 조절하고 250g의 활성탄으로 흡착 후 30분 후에 탈탄소필터로 탄소를 제거하고 티타늄 카트리지로 정밀 여과하여 액체가 맑고 깨끗해 진 후250ml/병으로 주입 밀봉하고 115℃ 수욕에 넣고 30분동안 멸균한다.

2、정제

（1）처방

화합물XXXIII 50g

전분 160g

고분자합성수지 39g

포비돈K30（5％） 적당량

카복시메틸스타치나트륨 10.4g

스테아린산마그네슘 1.3g

제작 1000정

（2）제조

처방량의 화합물XXXIII을 취하여 전분, 고분자 합성수지를 고형제 설비의 호퍼에 넣고 메인 에어를 켜서 재료를 38℃～45℃로 가열하고 5분동안 예비 혼합하고5%의 포비돈K30 수용액을 스프레이하여 적정량의 정제를 제조하고 정제 제조 완료 후 재료 온도를 55℃～60℃로 제어하고 10분 동안 건조한 후 재료를 꺼내여 과립화 후 카복시메틸스타치나트륨, 스테아린산마그네슘과 혼합 후 정제한다.

3、캡슐제

（1）처방

화합물XXXXIV 50g

유당 194.4g

카복시메틸스타치나트륨 7.8g

실리카마이크로파우더 5.2g

스테아린산마그네슘 2.6g

제작 1000정

（2）제조

처방량의 화합물XXXXIV, 유당, 카복시메틸스타치나트륨과 실리카마이크로파우더를 믹서기에 넣고 60분동안 잘 섞이도록 혼합하고 처방량의 스테아린산마그네슘을 첨가하고 10분 뒤에 재료를 꺼내고 일반 젤라틴에 투입하면 된다.

이상 제조한 부분 화합물을 체외에서 체외 항종양성 실험을 진행한다. 체외에서SRB，MTT 방법으로 세포독성을 측정하고 작용 시간은 72h이다. 구체적인 활성 데이터는 표1을 참조하고, 화합물의 실험용 쥐 S180 종양에 대한 생장 억제 작용은 표2를 참조하며, 화합물의 인체 직장암HT-99의 누드마우스에의 이식암의 치료 효과는 표3을 참조한다.

설명：ip:복부주사투약

d0：처음 투약시간

dn：투약 후 17일

RTV：상대종양체적

대조조: n=10

치료조: n=6

ip： 복부주사투약

iv： 혈관주사투약

GCT은 대조약：겜시타빈

ADR은 대조약：아드리아마이신

CPT-11은 대조약：이리노테칸

상기 도표에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 일정한 항종양 작용이 있을 뿐만 아니라 세포독성 항종양 약품 겜시타빈, CPT-11, ADR 등의 항종양 효과를 높이는 효과가 있다.

본 발명은 이상의 실시예로 설명하였지만, 본 발명은 전술한 특정 실시예와 실시방안에 한정되지 않고, 본 명세서에 기재된 특정 실시예와 실시방안은 본 기술분야의 당업자가 본 발명을 실시하기 위함을 돕기 위한 것으로, 본 기술분야의 당업자가 이하의 청구범위에서 청구하는 바와 같은 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변경 실시가 가능하며, 본 발명의 범위는 오직 특허청구범위와 그 균등 범위에 한정되는 것이다.

Claims

식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물:

여기서, R1과 R2는 각각 독립적으로 H혹은C_1-4알킬기이고;
R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성질체이며;
R4는 임의의 위치에서 단일치환 혹은 이치환된 할로페닐이다.
제1항에 있어서,
R1=R2=H인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제3항에 있어서,
R3은 헥사히드로피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피롤리딘, 테트라히드로푸란 혹은 테트라히드로티에닐 및 그 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제4항에 있어서,
R3은 헥사히드로피리딘 및 그 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제1항에 있어서,
R4는 단일 치환 혹은 할로페닐
이며, 여기서 X는F, Cl, Br 또는 I 인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제3항에 있어서,
R3은 피리디닐, α-피라닐, γ-피라닐, α-티오피라닐, γ-티오피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 그 이성체인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물.
제1항에 있어서,
식(1)의 화합물은 다음 화합물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물:
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；
2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드；
2-(4-클로로페닐)-4-(2-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(4-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(S-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(R-3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7 N,N 디메틸포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(S-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(R-3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로티오펜메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-테트라히드로푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-α피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-α피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-α피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-α티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-α티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-α티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(2-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-브로모페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(2-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-피롤릴메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-티오핀메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N,N-디메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-N-메틸포름아미드;
2-(4-클로로페닐)-4-(3-푸란메틸)-티에노[2，3-d]피리다진7-N,N-디메틸포름아미드; 및
2-(3,5-디클로로페닐)-4-(3-피페리딘메틸)-티에노[2，3-d]피리다진-7-포름아미드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물의 치료 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 매개체를 포함하는 약품 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물의 용도로서, 종양성 질병의 치료 혹은 예방에 쓰이는 약물, 증생성 질병의 치료 혹은 예방에 쓰이는 약물, 세포 증식 억제 약물, 및 종양 또는 생장 요소 유관 키나아제 억제 약물의 제조에 사용되는 용도.
제10항에 있어서,
상기 종양성 질병은 자궁경부종양, 머리 및 경부 종양, 유방, 난소, 폐비소세포, 췌장, 직장, 전립선 혹은 기타 조직의 암을 비롯하여 백혈병, 림프종, 중추와 외주신경계통 종양 및 흑색종, 섬유육종, 골육종 등 기타 종양을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제10항에 있어서,
상기 증생성 질병은 자가면역질환, 염증, 신경성 질병, 심장혈관계 질병을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물의 제조 방법에 있어서,
염이 존재하는 상황하에 디알킬옥살레이트로 식 A의 화합물을 처리하는 단계;

히드라진으로 처리하여 식B의 화합물을 생성하는 단계;

염화 포스릴로 식 B의 화합물을 처리하여 식C의 화합물을 생성하는 단계;

식C의 화합물과 화합물R₃CH₂을 반응하여 식 D의 화합물을 생성하는 단계; 및

식 D의 화합물을 NHR₁R₂과 반응하고 R3 상의 보호기 처리 및 알킬기 탈지 처리를 통하여 식(1)의 화합물 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물을 생성하는 단계를 포함하는 제조방법:

여기서 R은C_1-4의 알킬기이며, R1과 R2은 각자 독립적으로 H 혹은C_1-4 알킬기이며, R3은 N, S 또는 O를 포함한 포화 혹은 불포화 육원자고리 혹은 오원자고리 및 그 이성질체이며, R4는 임의의 위치에서 단일치환 혹은 이치환된 할로페닐이다.