JP5413838B2 - ジヒドラジド化合物およびその調製方法と用途 - Google Patents
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Description
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸ジヒドラジド(略称DSCDH)の調製
(1)ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸(略称DSC)の合成
シスタミン二塩酸塩(米国Aldrich社)10gを蒸留水150mlに溶解して、澄んだ透明溶液を得た。得られた溶液中に、4mol/Lの水酸化ナトリウムを、溶液のpH値が10になるまで加えた。その後、マグネティックスターラーを用いて攪拌しながら、無水コハク酸(米国Aldrich社)を13.3g加えると同時に、溶液のpH値が7〜10に保持されるよう、4mol/Lの水酸化ナトリウムを間断なく加えた。室温下にて2時間反応させた後、溶液中に6mol/Lの塩酸を加えた。溶液を濾過して白色の沈殿物を集め、蒸留水200mlで2回洗浄した。その後、真空減圧下で乾燥を行い、白色の固体生成物DSCを約15g得た。収率は90%を超えた。
250mlの三口フラスコに、DSCを10g、無水エタノールを120ml、濃硫酸を10滴加えた。窒素雰囲気下で2時間還流した後、20mlより少なくなるまで減圧濃縮した。残った溶液を250mlの分液漏斗に移し、酢酸エチルを60ml加えた。有機相を50mlの水で三回洗浄し、水相を除去した。有機相を減圧蒸留して、白色ろう状の固形物であるDSCDEを約9.3g得た。収率は80%を超えた。
150mlのビーカーにDSCDEを10g、エタノールを80ml加え、攪拌して溶解した後、抱水ヒドラジン(米国Aldrich社)を10ml加え、一晩反応させた。溶液を濾過して白色の沈殿物を集め、エタノール40mlで4回洗浄した。室温下の通風キャビネットにおいて有機溶剤を揮発させた後、真空減圧下で乾燥を行い、白色の固体生成物であるDSCDHを約8g得た。収率は75%を超えた。
元素分析:C12H24N6O4S2
1H−NMR (DMSO−d6):図1参照
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸ジヒドラジド(略称DSCDH)の調製
(1)ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸(略称DSC)の合成
実施例1と同様である。
500mlの三口フラスコに、DSCを10g、無水DMFを60ml加え、室温下で攪拌し溶解した後、カルボニルジイミダゾール(米国Aldrich社)を11.2g加えた。このとき、溶液中に大量の二酸化炭素の気泡と白色沈殿物が生じた。室温、減圧下で3時間反応させた後、無水酢酸エチルを200ml加えて希釈し、濾過して沈殿物を集めた。沈殿物を、無水酢酸エチル200mlで2回洗浄した後、真空減圧下で乾燥を行って白色の固体生成物であるDSCDIを約12g得た。収率は90%を超えた。
150mlの三口フラスコに、DSCDIを10gとエタノールを100ml加え、窒素雰囲気下で3時間還流した。室温下で冷却した後、抱水ヒドラジンを10ml加え、マグネティックスターラーを用いて一晩攪拌した。溶液を濾過して白色の沈殿物を集め、エタノール40mlで4回洗浄した。室温下の通風キャビネットにおいて有機溶剤を揮発させた後、真空減圧下で乾燥を行い、白色の固体生成物であるDSCDHを約7g得た。収率は75%を超えた。
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジブタン酸ジヒドラジド(略称DGCDH)の調製
(1)ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジブタン酸(略称DGC)の合成
シスタミン二塩酸塩(米国Aldrich社)10gを蒸留水150mlに溶解して、澄んだ透明溶液を得た。得られた溶液中に、4mol/Lの水酸化ナトリウムを、溶液のpH値が10になるまで加えた。その後、マグネティックスターラーを用いて攪拌しながら、無水グルタル酸(米国Aldrich社)を15.2g加えると同時に、溶液のpH値が7〜10を保持するよう、4mol/Lの水酸化ナトリウムを間断なく加えた。
250mlの三口フラスコに、DGCを10g、無水エタノールを120ml、濃硫酸を10滴加え、窒素雰囲気下で2時間還流した後、20mlより少なくなるまで減圧濃縮した。残った溶液を250mlの分液漏斗に移し、酢酸エチル60mlを加えた。有機相を50mlの水で三回洗浄した後、減圧蒸留して、白色ろう状の固形生成物であるDGCDEを約9.4g得た。収率は80%を超えた。
150mlのビーカーにDGCDEを10g、エタノールを80ml加え、室温下で攪拌して溶解した後、抱水ヒドラジンを10ml加えて、一晩反応させた。溶液を濾過して白色の沈殿物を集め、エタノール40mlで4回洗浄した。室温下の通風キャビネットにおいて有機溶剤を揮発させた後、真空減圧下で乾燥を行い、白色の固体生成物であるDGCDHを約7.1g得た。収率は75%を超えた。
元素分析:C14H28N6O4S2
1H−NMR (DMSO−d6):
ジチオジエタンジイルジカルボニルジアミノ二酢酸ジヒドラジド(略称DGDTPDH)の調製
1000mlのビーカーに、ジチオジプロピオン酸(米国Aldrich社)を10gと、無水ジメチルホルムアミドを50ml加え、室温で攪拌溶解した後、カルボニルジイミダゾール(米国Aldrich社)を17.0g加えた。このとき、溶液中に大量の二酸化炭素の気泡と、白色の沈殿物が生じた。室温、減圧下で3時間反応させた後、グリシンエチルエステル塩酸塩(米国Aldrich社)を14.7g加えて、1時間攪拌し反応させた。その後、エチルエーテルを500ml加えて、1時間静置した後、ビーカーを静かに傾けて上部の有機相層を除去し、エタノールを100ml、抱水ヒドラジンを10ml加えた。室温下で一晩攪拌し、濾過して沈殿物を集めた。沈殿物を、無水エタノール200mlで2回洗浄した後、真空減圧下で乾燥を行って、やや黄色を帯びた固体生成物であるDGDTPDHを約8.5g得た。収率は約50%であった。
1H−NMR (DMSO−d6):図2参照
ジチオジエタンジイルジカルボニルジアミノジエチル酢酸ジヒドラジド(略称DADTPDH)の調製
1000mlのビーカーに、ジチオジプロピオン酸(米国Aldrich社)を10gと無水ジメチルホルムアミドを50ml加え、室温下で攪拌溶解した後、カルボニルジイミダゾール(米国Aldrich社)を17.0g加えた。このとき、溶液中に大量の二酸化炭素の気泡と、白色の沈殿物が生じた。これを室温、減圧下で3時間反応させた。その後、アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(米国Aldrich社)を14.7g加え、1時間攪拌し反応させた。その後、エチルエーテルを500ml加え、1時間静置した。静かにビーカーを傾けて上部の有機相層を除去した後、エタノールを100ml、抱水ヒドラジンを10ml加えた。その後、室温下で一晩攪拌し、濾過して沈殿物を集めた。沈殿物を、無水エタノール200mlで2回洗浄した後、真空減圧下で乾燥を行って、やや黄色を帯びた固体生成物であるDADTPDHを約7.3g得た。収率は約40%であった。
1H−NMR (DMSO−d6):
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸ジヒドラジド(略称DSCDH)の、ヒアルロン酸ハイドロゲルの調製への使用
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万、米国NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)0.1gを蒸留水10mlに溶解し、澄んだ透明溶液を得た。得られた溶液中に、DSCDHを0.1g加え、攪拌し溶解した。その後、0.01mol/L塩酸で溶液のpH値を4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国Aldrich社)を0.05g加えて、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。得られた溶液中に0.01mol/L塩酸適量を間断なく加え、溶液のpH値を4.75に保持した。溶液の粘度は徐々に増大し、およそ15分程度でゲルが形成された。
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸ジヒドラジド(略称DSCDH)架橋ヒアルロン酸ハイドロゲルの、ビタミンB2の徐放への使用
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万、米国NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)0.1gを蒸留水10mlに溶解し、澄んだ透明溶液を得た。得られた溶液中に、DSCDHを0.1g加え、攪拌し溶解した。ビタミンB2(米国Aldrich社)を0.01g加え、均一に攪拌した(大部分のビタミンB2は小さい顆粒状固体として溶液中に分散した)。その後、0.01mol/L塩酸で溶液のpH値を4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国Aldrich社)を0.05g加えて、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。得られた溶液中に0.01mol/L塩酸適量を間断なく加え、溶液のpH値を4.75に保持した。溶液の粘度は徐々に増大し、15分以内に黄色のゲルが形成された。
Claims (6)
- 一般式(I)の化合物において、R1とR2は同一のC2〜C4アルキレン基であり、かつ、R3とR4は同一のC1〜C8アルキレン基であり、
一般式(II)の化合物において、R1とR2は同一のC1〜C8アルキレン基であり、かつ、R3とR4は同一のC1〜C8アルキレン基である、請求項1に記載の化合物。 - 一般式(I)または(II)において、Rは水素原子であり、nは2、3または4である、請求項1に記載の化合物。
- 一般式(I)で示される化合物は、(1)ジチオジアミンを無水ジカルボン酸とビスアミド化反応させてビスジカルボン酸ビスアシルジチオジアミン生成物を合成する工程と、(2)ビスジカルボン酸ビスアシルジチオジアミン生成物をエステル化する工程と、(3)ビスジカルボン酸ビスアシルジチオジアミンエステル化生成物をヒドラジド化する工程とにより、ジチオジアミンから調製され、
一般式(II)で示される化合物は、(1)ジチオジカルボン酸をカルボニルジイミダゾールにより活性化する工程と、(2)ジチオジカルボン酸の活性化物をアミノカルボン酸エステルとビスアミド化反応させる工程と、(3)ヒドラジド化させる工程とにより、ジチオジカルボン酸から調製される、請求項1に記載の一般式(I)または(II)で表される化合物の調製方法。 - ジチオジアミンはシスタミン、シスチンジメチルエステル、シスチンジエチルエステルまたはジチオジアニリンであり、
ジチオジカルボン酸は、ジチオ二酢酸、ジチオジプロピオン酸、ジチオジブチル酸またはジチオ二安息香酸である、請求項4に記載の調製方法。 - 請求項1に記載の一般式(I)または(II)で表される化合物の、医療用ハイドロゲルおよび薬物徐放用キャリアの調製における用途。
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