JP5097900B2 - 有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 - Google Patents
有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5097900B2 JP5097900B2 JP2006177110A JP2006177110A JP5097900B2 JP 5097900 B2 JP5097900 B2 JP 5097900B2 JP 2006177110 A JP2006177110 A JP 2006177110A JP 2006177110 A JP2006177110 A JP 2006177110A JP 5097900 B2 JP5097900 B2 JP 5097900B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- active ester
- group
- organic acid
- organic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
本発明は、生体用接着剤、止血剤、血管塞栓剤、動脈瘤の封止剤などの医療デバイスへ
の用途が期待されている有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法に関する
。詳しくは、有機酸又はこれらの誘導体のカルボキシル基を有機溶媒中、縮合剤の存在下
、電子吸引基と反応させることを特徴とする有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体
の製造方法に関する。
の用途が期待されている有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法に関する
。詳しくは、有機酸又はこれらの誘導体のカルボキシル基を有機溶媒中、縮合剤の存在下
、電子吸引基と反応させることを特徴とする有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体
の製造方法に関する。
本発明者らは、生分解性高分子の有機溶媒溶液若しくは緩衝溶液又は緩衝溶液−有機溶
媒混合溶液とクエン酸回路内に存在するジ若しくはトリカルボン酸のカルボキシル基を電
子吸引基によって少なくとも１つ以上修飾した生体低分子誘導体からなる生体内分解吸収
性粘着性医用材料を開発した（特許文献１〜５、非特許文献１〜５）。また、分子構造中
に２以上のリンゴ酸構造単位を有するポリリンゴ酸において、リンゴ酸構造単位のカルボ
キシル基の１つ以上が電子吸引基により反応修飾されている活性化ポリリンゴ酸誘導体を
開発した（特許文献６）。さらに、酒石酸のカルボキシル基を電子吸引基によって少なく
とも１つ以上修飾した酒石酸誘導体を開発した（特許文献７）。その他に電子吸引基を導
入する方法として、ハロゲン化剤を用いた方法が報告されている（特許文献８，９、非特
許文献６〜１０）
媒混合溶液とクエン酸回路内に存在するジ若しくはトリカルボン酸のカルボキシル基を電
子吸引基によって少なくとも１つ以上修飾した生体低分子誘導体からなる生体内分解吸収
性粘着性医用材料を開発した（特許文献１〜５、非特許文献１〜５）。また、分子構造中
に２以上のリンゴ酸構造単位を有するポリリンゴ酸において、リンゴ酸構造単位のカルボ
キシル基の１つ以上が電子吸引基により反応修飾されている活性化ポリリンゴ酸誘導体を
開発した（特許文献６）。さらに、酒石酸のカルボキシル基を電子吸引基によって少なく
とも１つ以上修飾した酒石酸誘導体を開発した（特許文献７）。その他に電子吸引基を導
入する方法として、ハロゲン化剤を用いた方法が報告されている（特許文献８，９、非特
許文献６〜１０）
活性エステル体を製造する従来の方法は、有機溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（EDCI）を使用しており、特に活性エステルを精製する際に有機溶媒
の除去が困難であった。また、副生成物であるEDCIウレアと活性エステル体との分離が困
難であるという問題もあり、精製工程が長くなることから、収率も約４０％程度が限界で
あり、コストがかかることから、安価で高収率の製造方法が求められていた。さらに、ハ
ロゲン化剤を用いた方法は、比較的安価な方法ではあるが、非常に毒性の高いチオニルク
ロライド、ハロゲンリン酸エステルを用いなくてはならず、爆発性の危険がある反応系で
あるという問題が挙げられる。
チルスルホキシド、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（EDCI）を使用しており、特に活性エステルを精製する際に有機溶媒
の除去が困難であった。また、副生成物であるEDCIウレアと活性エステル体との分離が困
難であるという問題もあり、精製工程が長くなることから、収率も約４０％程度が限界で
あり、コストがかかることから、安価で高収率の製造方法が求められていた。さらに、ハ
ロゲン化剤を用いた方法は、比較的安価な方法ではあるが、非常に毒性の高いチオニルク
ロライド、ハロゲンリン酸エステルを用いなくてはならず、爆発性の危険がある反応系で
あるという問題が挙げられる。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく検討を重ねた結果、活性エステルからの溶媒除
去を容易にするため有機溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、縮合剤として１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（EDCI）と比較して安
価なＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用い、テトラヒドロフランに
対し溶解性が低いDCCウレアを副生成物とし、結晶として析出させることにより、活性エ
ステルからの分離を容易にした。さらに、溶媒中の出発物質の濃度を小さくするとともに
反応温度を低くすることにより、DCCウレアの生成量を抑制し、DCCウレアによる収率低下
を抑え、しかも，短時間の反応時間で高い収率の有機酸又はこれらの誘導体の活性エステ
ル体を得られることを見出し、本発明に至った。
去を容易にするため有機溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、縮合剤として１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（EDCI）と比較して安
価なＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用い、テトラヒドロフランに
対し溶解性が低いDCCウレアを副生成物とし、結晶として析出させることにより、活性エ
ステルからの分離を容易にした。さらに、溶媒中の出発物質の濃度を小さくするとともに
反応温度を低くすることにより、DCCウレアの生成量を抑制し、DCCウレアによる収率低下
を抑え、しかも，短時間の反応時間で高い収率の有機酸又はこれらの誘導体の活性エステ
ル体を得られることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、コハク酸、２−ケトグルタ
ル酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸から選ばれる有機酸又は前記有
機酸の官能基に親水性基、疎水性基又は保護基を導入した誘導体をテトラヒドロフラン溶
媒又はテトラヒドロフランとその他の有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせによる混
合溶媒溶液中において、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フ
タルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジルから選ばれる電子吸引基を
持つ化合物又は前記化合物の電子吸引基にスルホン酸基、リン酸基、水酸基を修飾した誘
導体の１種又は２種以上の組み合わせと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド存
在下、前記有機酸又は前記有機酸の前記誘導体のテトロヒドロフラン溶媒又は前記混合溶
媒に対する濃度範囲が、０．５〜２ｗ／ｖ％、反応時間が５〜１５分、反応温度が０〜１
０℃で反応させることにより、前記有機酸のカルボキシル基を前記電子吸引基で修飾した
活性エステル体を合成することを特徴とする有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体
の製造方法である。
また、本発明は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドウレアを副生成物とし、
結晶として析出させることを特徴とする上記の製造方法である。
ル酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸から選ばれる有機酸又は前記有
機酸の官能基に親水性基、疎水性基又は保護基を導入した誘導体をテトラヒドロフラン溶
媒又はテトラヒドロフランとその他の有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせによる混
合溶媒溶液中において、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フ
タルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジルから選ばれる電子吸引基を
持つ化合物又は前記化合物の電子吸引基にスルホン酸基、リン酸基、水酸基を修飾した誘
導体の１種又は２種以上の組み合わせと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド存
在下、前記有機酸又は前記有機酸の前記誘導体のテトロヒドロフラン溶媒又は前記混合溶
媒に対する濃度範囲が、０．５〜２ｗ／ｖ％、反応時間が５〜１５分、反応温度が０〜１
０℃で反応させることにより、前記有機酸のカルボキシル基を前記電子吸引基で修飾した
活性エステル体を合成することを特徴とする有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体
の製造方法である。
また、本発明は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドウレアを副生成物とし、
結晶として析出させることを特徴とする上記の製造方法である。
本発明の方法により，安価に、理論収量を１００とした百分率で７５％程度以上の高収
率で有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体を合成することができる。
率で有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体を合成することができる。
本発明の方法における活性エステル体の出発物質としては、有機酸又はこれらの誘導体
を用いる。有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、コハク酸、２−ケトグ
ルタル酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸が挙げられる。また、これ
らの誘導体としては、上記有機酸の官能基に親水性基、疎水性基、保護基を導入した誘導
体であり、具体的には、ポリエチレングリコール（分子量によらない）、脂質（分子量に
よらない）、リン脂質（分子量によらない）、メチル基、エチル基、t−ブチル基、フェ
ニル基等が挙げられる。
を用いる。有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、コハク酸、２−ケトグ
ルタル酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸が挙げられる。また、これ
らの誘導体としては、上記有機酸の官能基に親水性基、疎水性基、保護基を導入した誘導
体であり、具体的には、ポリエチレングリコール（分子量によらない）、脂質（分子量に
よらない）、リン脂質（分子量によらない）、メチル基、エチル基、t−ブチル基、フェ
ニル基等が挙げられる。
本発明におけるエステル体は、電子吸引基であるスクシンイミジル、スルホスクシンイ
ミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジル
又はこれらの電子吸引基を持つ化合物の誘導体の１種又は２種以上の組み合わせを前記の
出発物質と反応させ、出発物質のカルボキシル基を電子吸引基により修飾した構造とする
ことによって合成したものである。これらの電子吸引基を持つ化合物の誘導体としては、
上記電子吸引基にスルホン酸基、リン酸基、水酸基等の官能基を修飾したものが挙げられ
る。また、２種以上の電子吸引基の組み合わせを選択することによって、出発物質の1分
子内に反応性の異なる電子吸引基を導入することにより、縮合反応時間又は架橋反応時間
の制御が可能である。
ミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジル
又はこれらの電子吸引基を持つ化合物の誘導体の１種又は２種以上の組み合わせを前記の
出発物質と反応させ、出発物質のカルボキシル基を電子吸引基により修飾した構造とする
ことによって合成したものである。これらの電子吸引基を持つ化合物の誘導体としては、
上記電子吸引基にスルホン酸基、リン酸基、水酸基等の官能基を修飾したものが挙げられ
る。また、２種以上の電子吸引基の組み合わせを選択することによって、出発物質の1分
子内に反応性の異なる電子吸引基を導入することにより、縮合反応時間又は架橋反応時間
の制御が可能である。
すなわち、本発明の方法においては、テトラヒドロフラン溶媒又はテトラヒドロフラン
とその他の有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせによる混合溶媒に対して、前記有機
酸及びこれらの有機酸の前記誘導体を０．５〜２ｗ／ｖ％、及び前記電子吸引基となる分
子、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを該溶媒に対して２〜８ｗ／ｖ％程度、縮合
剤であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を該溶媒に対して３〜１５
ｗ／ｖ％程度加え、反応温度０〜１０℃、反応時間５〜１５分の適宜の条件を選択し、反
応させることによって前記有機酸のカルボキシル基を前記電子吸引基で修飾した活性エス
テル体が合成され、反応副生成物であるＤＣＣウレアが結晶として析出し沈殿生成する。
とその他の有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせによる混合溶媒に対して、前記有機
酸及びこれらの有機酸の前記誘導体を０．５〜２ｗ／ｖ％、及び前記電子吸引基となる分
子、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを該溶媒に対して２〜８ｗ／ｖ％程度、縮合
剤であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を該溶媒に対して３〜１５
ｗ／ｖ％程度加え、反応温度０〜１０℃、反応時間５〜１５分の適宜の条件を選択し、反
応させることによって前記有機酸のカルボキシル基を前記電子吸引基で修飾した活性エス
テル体が合成され、反応副生成物であるＤＣＣウレアが結晶として析出し沈殿生成する。
テトラヒドロフランと組み合わせるその他の有機溶媒としては、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエーテルが挙げられ、
混合割合は、テトラヒドロフランに対し０．０１〜１０ｖ／ｖ％程度が好ましい。また、
反応温度０〜１０℃の範囲で、より低い温度の方が生成物の収率が大きくなるので、０〜
５℃がより好ましい。上記の合成条件を外れると、電子吸引基の導入が不十分となり、ま
た、析出してくる反応副生成物であるＤＣＣウレアによる活性エステル体の取り込みによ
る合成収率低下の原因となる。
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエーテルが挙げられ、
混合割合は、テトラヒドロフランに対し０．０１〜１０ｖ／ｖ％程度が好ましい。また、
反応温度０〜１０℃の範囲で、より低い温度の方が生成物の収率が大きくなるので、０〜
５℃がより好ましい。上記の合成条件を外れると、電子吸引基の導入が不十分となり、ま
た、析出してくる反応副生成物であるＤＣＣウレアによる活性エステル体の取り込みによ
る合成収率低下の原因となる。
以下、本発明について実施例、比較例を挙げて詳細に説明する。なお、ここで用いた試
薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベルに相当するものである。また、反応容器
は、反応溶媒量により、１００〜５０００Ｌ容量のナスフラスコを適宜使用し、冷却は、
氷冷にて行い、攪拌は、マグネチックスターラーを使用し、攪拌速度１２００ｒｐｍにて
行った。
薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベルに相当するものである。また、反応容器
は、反応溶媒量により、１００〜５０００Ｌ容量のナスフラスコを適宜使用し、冷却は、
氷冷にて行い、攪拌は、マグネチックスターラーを使用し、攪拌速度１２００ｒｐｍにて
行った。
＜クエン酸の活性エステル体の合成＞
クエン酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドを５ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を
５ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、クエン酸の活性エ
ステル体を合成した。
クエン酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドを５ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を
５ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、クエン酸の活性エ
ステル体を合成した。
＜リンゴ酸の活性エステル体の合成＞
リンゴ酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドを３ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を
４ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、リンゴ酸の活性エ
ステル体を合成した。
リンゴ酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドを３ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を
４ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、リンゴ酸の活性エ
ステル体を合成した。
＜酒石酸の活性エステル体の合成＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、酒石酸の活性エステ
ル体を合成した。
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、０℃にてそれぞれ５、１５、３０、６０分間攪拌し、酒石酸の活性エステ
ル体を合成した。
実施例１、２、３に従い、反応時間をそれぞれ５、１５、３０、６０分として反応させ
得られるクエン酸の活性エステル体、リンゴ酸の活性エステル体、酒石酸の活性エステル
体の合成収率の比較を行った。合成収率は、理論収量を１００として百分率にて計算した
。図１は、各活性エステル体の合成収率の結果である。反応時間が１５分程度で収率は約
７５％程度まで上昇するが、それを超えると活性エステル体の合成収率が低下することが
分かる。クエン酸、リンゴ酸、酒石酸の各活性エステル体を高収率で合成するには、反応
時間を５〜１５分とすることが好ましいことが分かる。
得られるクエン酸の活性エステル体、リンゴ酸の活性エステル体、酒石酸の活性エステル
体の合成収率の比較を行った。合成収率は、理論収量を１００として百分率にて計算した
。図１は、各活性エステル体の合成収率の結果である。反応時間が１５分程度で収率は約
７５％程度まで上昇するが、それを超えると活性エステル体の合成収率が低下することが
分かる。クエン酸、リンゴ酸、酒石酸の各活性エステル体を高収率で合成するには、反応
時間を５〜１５分とすることが好ましいことが分かる。
［比較例１］
＜酒石酸の初期濃度による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、５ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成した。
＜酒石酸の初期濃度による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、５ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成した。
［比較例２］
＜反応温度による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、２０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成した。
＜反応温度による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を３
ｗ／ｖ％加え、２０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成した。
［比較例３］
＜縮合剤による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩を３ｗ／ｖ％加え、０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成し
た。
＜縮合剤による影響について＞
酒石酸をテトラヒドロフラン溶媒に対して、１ｗ／ｖ％、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを２ｗ／ｖ％、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩を３ｗ／ｖ％加え、０℃にて攪拌し、酒石酸の活性エステル体を合成し
た。
比較例１、２、３および実施例３にしたがい得られる酒石酸の活性エステル体の合成収
率を表１に示す。なお、反応時間はすべて１５分にて行った合成収率を示す。
率を表１に示す。なお、反応時間はすべて１５分にて行った合成収率を示す。
表１より、有機酸の初期濃度の範囲、反応温度、縮合剤の種類が本発明の合成条件を外
れると合成収率が低下することが分かる。
れると合成収率が低下することが分かる。
本発明の製造方法によれば、生体用接着剤、止血剤、血管塞栓剤、動脈瘤の封止剤など
の医療デバイスとして有用な有機酸誘導体を高収率で得ることができ、安定供給に寄与す
る。
の医療デバイスとして有用な有機酸誘導体を高収率で得ることができ、安定供給に寄与す
る。
Claims (2)
- クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、コハク酸、２−ケトグルタル酸、フマル酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、酒石酸から選ばれる有機酸又は前記有機酸の官能基に親水性基
、疎水性基又は保護基を導入した誘導体をテトラヒドロフラン溶媒又はテトラヒドロフラ
ンとその他の有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせによる混合溶媒溶液中において、
スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾ
ールイル、ニトロフェニル、トレジルから選ばれる電子吸引基を持つ化合物又は前記化合
物の電子吸引基にスルホン酸基、リン酸基、水酸基を修飾した誘導体の１種又は２種以上
の組み合わせと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド存在下、
前記有機酸又は前記有機酸の前記誘導体のテトロヒドロフラン溶媒又は前記混合溶媒に対
する濃度範囲が、０．５〜２ｗ／ｖ％、反応時間が５〜１５分、反応温度が０〜１０℃で
反応させることにより、
前記有機酸のカルボキシル基を前記電子吸引基で修飾した活性エステル体を合成すること
を特徴とする有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法。 - Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドウレアを副生成物とし、結晶として析出させ
ることを特徴とする請求項１に記載の活性エステル体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006177110A JP5097900B2 (ja) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | 有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006177110A JP5097900B2 (ja) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | 有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008007425A JP2008007425A (ja) | 2008-01-17 |
| JP5097900B2 true JP5097900B2 (ja) | 2012-12-12 |
Family
ID=39065947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006177110A Expired - Fee Related JP5097900B2 (ja) | 2006-06-27 | 2006-06-27 | 有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5097900B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2644169B1 (en) * | 2010-11-26 | 2018-11-21 | National Institute for Materials Science | Bio-hybrid material, production method therefor, and stent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001206879A (ja) * | 2000-01-26 | 2001-07-31 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | ジカルボン酸誘導体の製造方法及びそれを用いたポリベンゾオキサドール樹脂 |
| EP2264065B1 (en) * | 2003-08-05 | 2017-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
-
2006
- 2006-06-27 JP JP2006177110A patent/JP5097900B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008007425A (ja) | 2008-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013508498A (ja) | 全芳香族液晶ポリエステル樹脂コンパウンド、該樹脂コンパウンドの製造方法、光ピックアップ用部品、及び該部品の製造方法 | |
| JP2009527557A (ja) | カリケアマイシン誘導体のコンバージェント合成方法 | |
| JP2016525083A (ja) | ２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−アシルハロゲン化物、その製造および使用 | |
| JP2010510255A (ja) | ジヒドラジド化合物およびその調製方法と用途 | |
| WO2011005642A1 (en) | Polyfluorosulfonamido amides useful as intermediates in the synthesis of polyfluorosulfonamido amines | |
| JP5097900B2 (ja) | 有機酸又はこれらの誘導体の活性エステル体の製造方法 | |
| TW201012844A (en) | Novel polymers with hydroxyl acid blocks | |
| JP4456939B2 (ja) | アダマンチルエステル類の精製方法 | |
| JP3092531B2 (ja) | コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 | |
| JP5282200B2 (ja) | 透明性ヒドロゲル化剤 | |
| JP5352810B2 (ja) | 非対称なヒドロゲル化剤 | |
| TW202325709A (zh) | 化合物、包括其的固態載體以及製備核酸的方法 | |
| JP2008308690A (ja) | ポリ（エチレングリコール）機能性誘導体およびその製造方法 | |
| JP5343282B2 (ja) | ２本鎖ヒドロゲル化剤 | |
| JP4893088B2 (ja) | 熱硬化性樹脂組成物 | |
| JP4338478B2 (ja) | 固相担体およびそれを用いる液晶化合物の固相合成 | |
| JP7396284B2 (ja) | 組成物、組成物の製造方法および不飽和化合物の製造方法 | |
| JP2010043007A (ja) | Ｎ，ｎ−ジメチルカルバミン酸アルキルの製造方法、並びにｎ，ｎ−ジメチルカルバミン酸アルキルを含有する洗浄剤およびポリマー溶液 | |
| JP2009185125A (ja) | 高分岐ポリマー及びその製造方法、並びに、高分岐ポリマー合成用モノマー及びその前駆体 | |
| JP3503993B2 (ja) | Ｎ−モノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルキレンジアミンの製造法 | |
| JP2003064047A (ja) | 新規シクロヘキサン誘導体、それを含有するオルガノゲル化剤及びオルガノゲル | |
| JP4806858B2 (ja) | 開環重合体の製造方法 | |
| JP2835231B2 (ja) | 芳香族ジアミン及びその製造方法 | |
| JP2015518014A (ja) | アミノ酸のデーン塩を使用することによるジアミドゲル化剤の合成 | |
| WO2023171607A1 (ja) | ポリエチレングリコールの活性炭酸エステルの製造方法およびポリエチレングリコールの活性炭酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090525 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090526 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111213 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20111214 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120313 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120409 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120724 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120730 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |