JP5390014B2 - 抗凝固剤の溶出改善方法 - Google Patents

Description

本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防剤および／または治療剤として有用な化合物を含有する、良好な溶出性を示す医薬組成物の製造方法に関する。

下記の式（Ｉ）

で表される、Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（本明細書中、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を化合物Ｉ等という場合がある。）は、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、医薬、特に、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤および／または血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜９）。

化合物Ｉは、塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性が低下する。中性領域における溶出性を改善した、化合物Ｉ等を有効成分として含有する医薬組成物としては、化合物Ｉ等を含有する組成物を、セルロース誘導体、ポリビニル化合物、アクリル酸誘導体および糖類から選択される１種または２種以上のコーティング剤によりコーティングした医薬組成物が知られている（特許文献７）。また、特許文献９には、医薬組成物中の化合物Ｉ等の比率を調節することで化合物Ｉ等を含む医薬組成物からの化合物Ｉ等の溶出率が向上することが記載されている。

ＷＯ２００３／０００６５７ ＷＯ２００３／０００６８０ ＷＯ２００３／０１６３０２ ＷＯ２００４／０５８７１５ ＷＯ２００５／０４７２９６ ＷＯ２００７／０３２４９８ ＷＯ２００８／１２９８４６ ＷＯ２００８／１５６１５９ ＷＯ２０１０／１４７１６９

本発明の目的は、中性領域における良好な溶出特性を有する、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の製造方法ならびに当該方法によって得られる医薬組成物を提供することにある。

本発明者らが鋭意検討したところ、驚くべきことに、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する造粒物の製造において、造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持するという非常に簡便な方法で、当該造粒物を含有する医薬組成物からの化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の溶出率を劇的に向上させ、かつ、錠剤間の溶出のばらつきも改善できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］（Ａ）化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ｂ）糖アルコール類および水膨潤性添加剤からなる群から選択される１以上の賦形剤、
（Ｃ）崩壊剤、および
（Ｄ）結合剤を、
造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程を包含する、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する造粒物の製造方法；
［２］造粒中の造粒物の最大水分値が８％以下である、［１］に記載の方法；
［３］賦形剤として、少なくとも１以上の糖アルコール類および少なくとも１以上の水膨潤性添加剤を用いる、［１］または［２］に記載の方法；
［４］糖アルコール類が、マンニトール、キシリトールまたはエリスリトールである、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の方法；
［５］糖アルコール類がマンニトールである、［１］〜［４］のいずれか１に記載の方法；
［６］水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンまたは結晶セルロースである、［１］〜［５］のいずれか１に記載の方法；
［７］水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンである、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法；
［８］糖アルコール類がマンニトールであり、水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである、［５］または［７］のいずれか１に記載の方法；
［９］崩壊剤が、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、［１］〜［８］のいずれか１に記載の方法；
［１０］崩壊剤が、クロスポビドンである、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法；
［１１］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、［１］〜［１０］のいずれか１に記載の方法；
［１２］造粒が、流動層造粒である、［１］〜［１１］のいずれか１に記載の方法；
［１３］（Ａ）の成分が、下記の式（Ｉａ）

で表されるＮ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物（本明細書中、化合物Ｉａと称する場合がある。）である、［１］〜［１２］のいずれか１に記載の方法；
［１４］［１］〜［１３］のいずれか１に記載の方法で得られる造粒物；
［１５］（Ａ）化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（Ｂ）糖アルコール類および水膨潤性添加剤からなる群から選択される１以上の賦形剤、
（Ｃ）崩壊剤、および
（Ｄ）結合剤を、
造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程、
を包含する、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の製造方法；
［１６］造粒中の造粒物の最大水分値が８％以下である、［１５］に記載の方法；
［１７］賦形剤としてが、糖アルコール類および水膨潤性添加剤を用いる、［１５］または［１６］に記載の方法；
［１８］糖アルコール類が、マンニトール、キシリトールまたはエリスリトールである、［１５］〜［１７］のいずれか１に記載の方法；
［１９］糖アルコール類がマンニトールである、［１５］〜［１８］のいずれか１に記載の方法；
［２０］水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンまたは結晶セルロースである、［１５］〜［１９］のいずれか１に記載の方法；
［２１］水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンである、［１５］〜［２０］のいずれか１に記載の方法；
［２２］糖アルコール類がマンニトールであり、水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである、［１９］または［２１］のいずれか１に記載の方法；
［２３］崩壊剤が、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、［１５］〜［２２］のいずれか１に記載の方法；
［２４］崩壊剤が、クロスポビドンである、［１５］〜［２３］のいずれか１に記載の方法；
［２５］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、［１５］〜［２４］のいずれか１に記載の方法；
［２６］造粒が、流動層造粒である、［１５］〜［２５］のいずれか１項に記載の方法；
［２７］（Ａ）の成分が化合物Ｉａである、［１５］〜［２６］のいずれか１に記載の方法；
［２８］得られた造粒物を乾燥させる工程を含む、［１５］〜［２７］のいずれか１に記載の方法；
［２９］得られた造粒物を打錠する工程を含む、［１５］〜［２８］のいずれかに１に記載の方法；
［３０］造粒工程の後にコーティング工程を含む、［１５］〜［２９］のいずれか１に記載の方法；
［３１］コーティング剤が、セルロース誘導体およびポリビニル化合物からなる群から選択される１種以上のコーティング剤である、［１５］〜［３０］のいずれか１に記載の方法；
［３２］コーティング剤が、ヒプロメロース、エチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上のコーティング剤である、［１５］〜［３１］のいずれか１に記載の方法；
［３３］［１５］〜［３２］のいずれか１に記載の方法で得られる医薬組成物；
［３４］パドル法毎分５０回転で溶出試験を行なうとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中における式（Ｉ）で表わされる化合物の平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で６０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で７０％以上であることを特徴とする［３３］に記載の医薬組成物；
［３５］パドル法毎分５０回転で溶出試験を行なうとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中における式（Ｉ）で表わされる化合物の平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で７０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で８０％以上であることを特徴とする［３３］または［３４］に記載の医薬組成物、
に関する。

本発明によれば、中性領域において良好な溶出特性を有する、化合物Ｉ等を含有する医薬組成物が提供される。

造粒条件Ａで造粒し、乾燥後の造粒物の水分値が４．０％以上（造粒条件Ａ−１）、２．０以上〜４．０％未満（造粒条件Ａ−２）または２．０％未満（造粒条件Ａ−３）になるように乾燥させた各造粒物を用いて製造した各錠剤（６個）の、ｐＨ６．８リン酸緩衝液における化合物Ｉの溶出性を示すグラフである。各図において、縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は時間（分）を示す。 造粒条件Ｂで造粒し、乾燥後の造粒物の水分値が４．０％以上（造粒条件Ｂ−１）、２．０以上〜４．０％未満（造粒条件Ｂ−２）または２．０％未満（造粒条件Ｂ−３）になるように乾燥させた各造粒物を用いて製造した各錠剤（６個）の、ｐＨ６．８リン酸緩衝液における化合物Ｉの溶出性を示すグラフである。各図において、縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は時間（分）を示す。 化合物Ｉ ３０ｍｇを含有するフィルムコート錠の、造粒中の造粒物の最大水分値とｐＨ６．８リン酸緩衝液における化合物Ｉの溶出率またはそのばらつき（相対標準偏差）との関係を示す図である。左の縦軸は、該緩衝液における溶出試験開始から６０分後の化合物Ｉの溶出率（％）（各造粒条件につき６個の錠剤の平均）を示し、右の縦軸は、該溶出試験開始から６０分後の化合物Ｉの溶出率の相対標準偏差（％）（各造粒条件につき６個の錠剤）を示し、横軸は、造粒中の造粒物の最大水分値（％）を示す。

下記の式（Ｉ）

で表される、Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｎ^１−（５−Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］−２−｛［（５−ｍｅｔｈｙｌ−４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｅｔｈａｎｅｄｉａｍｉｄｅ）（化合物Ｉ）は、国際一般名称（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ、ＩＮＮ）を、エドキサバン（ｅｄｏｘａｂａｎ、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（Ｎ−（５−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−（５−ｍｅｔｈｙｌ−４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ［１，３］ｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］ｏｘａｍｉｄｅ））という。

化合物Ｉは、溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、薬学的に許容される塩または該塩の溶媒和物（水和物を含む）であってもよい。

化合物Ｉの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩またはマンデル酸塩等が挙げられる。

化合物Ｉの塩としては、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。

化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましいものとして、以下の化合物を挙げることができる。
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩；
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩；および
下記の式（Ｉａ）

で表されるＮ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物（化合物Ｉａ）。

化合物Ｉａは、日本の医薬品一般的名称（ＪＡＮ）をエドキサバントシル酸塩水和物といい、英名をＥｄｏｘａｂａｎ Ｔｏｓｉｌａｔｅ Ｈｙｄｒａｔｅという。

化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（例えば、化合物Ｉａ）は、特許文献１〜９のいずれかに記載の方法またはそれに準じる方法によって製造することができる。

錠剤やカプセル剤等の経口投与用の医薬組成物においては、薬効成分の溶出性が有効性および安全性に大きな影響を及ぼすことから、各国において溶出性に関する基準が定められている。例えば、日本、米国および欧州では、各国の薬局方に溶出試験の方法が記載され、該溶出試験においては、種々の溶出試験液（以下、試験液または溶出液ともいう）が用いられている。これらの溶出試験液は、ｐＨ１〜８の範囲に調整されている。例えば、各国の薬局方等に記載されている溶出試験液として、強酸性の溶出試験液（例えば、日本薬局方記載の第１液や、０．１Ｎ塩酸水溶液等）、ｐＨ３〜５の溶出試験液（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液等）およびｐＨ６．８の溶出試験液（例えば、日本薬局方記載の第２液や、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液等）および水等が示されている。経口投与用製剤は、これらの溶出試験液を用いた溶出試験において、溶出性が良好であることが求められている。

化合物Ｉは、塩基性化合物であり、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性が低下する。本発明の特徴のうちのひとつは、化合物Ｉ等、賦形剤、崩壊剤および結合剤を、造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下（好ましくは、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下）に制御しながら造粒することによって、当該造粒物を用いて得られる医薬組成物からの化合物Ｉ等の溶出率が劇的に向上し、かつ、各医薬組成物（例えば、各錠剤）の溶出のばらつきも改善するというものである。造粒物の最小水分値は特に限定されないが、例えば、０％、０．１％、０．５％、１％、２％または３％が挙げられる。

本明細書において、「造粒中の造粒物」とは、造粒工程開始時の化合物Ｉ等、賦形剤およびその他の適切な添加剤を混ぜた混合物、ならびに造粒工程開始から造粒工程終了までに得られる当該混合物および／または造粒物を意味する。

本明細書において、「造粒中の造粒物の最大水分値（％）」とは、主薬である化合物Ｉ等、賦形剤およびその他の適切な添加剤を混合してから造粒を終了するまでの間に得られる当該混合物および／または造粒物（造粒開始時の当該混合物を含む）の水分値（％）のうち、最も大きい値をいう。ここで、「造粒物の水分値（％）」とは、乾燥減量法により測定される値である。例えば、造粒物の水分値（％）は、採取した造粒物を加熱し、水分を蒸発させ、その加熱により蒸発した水分量を採取した造粒物１ｇに対する割合として算出することができる。例えば、採取した造粒物がｍ（ｇ）であり加熱によりｎ（ｇ）になった場合、水分はｍ−ｎ（ｇ）であり、当該造粒物の水分値（％）は（ｍ−ｎ）／ｍ×１００として計算することができる。

本明細書において、「造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程」とは、化合物Ｉ等、賦形剤およびその他の適切な添加剤を含む混合物を用いて造粒を開始してから造粒を終了するまでの間、当該混合物および／または造粒物の最大水分値が１０％以下に維持されるように造粒の条件を調節しながら、例えば、後述するように造粒装置からサンプリングを行い当該混合物および／または造粒物の水分値が１０％以下に維持されるよう造粒条件を調節しながら造粒を行うことをいう。造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持するための造粒装置の各パラメーター（例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧、給気風量など）は、造粒を行う装置および環境に依存して変動し得るが、後述するように、製剤分野の当業者は、「造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する」という条件が与えられれば、各造粒装置および造粒環境において、それぞれ、当該条件を達成し得るように造粒装置の各パラメーターの条件を容易に設定することができる。

造粒物の水分値（％）は、造粒開始時、造粒途中および造粒終了時のいずれの段階でも測定することができる。造粒途中に造粒物の水分値（％）を測定したい場合は、造粒作業を中断して造粒物を採取すればよく、例えば、造粒装置にサンプリング口がある場合は、当該サンプリング口を介して採取することができる。造粒のある段階で測定した造粒物の水分値（％）から、そのままの造粒条件で造粒を継続すると造粒物の水分値（％）が１０％を超えると予想される場合、当業者は、造粒物の水分値に影響を与える各条件（例えば、流動層造粒の場合は、給気温度、スプレー速度、スプレー圧、給気風量など、高速攪拌造粒の場合は、水添加量など）を調節することで、造粒物の最大水分値（％）が１０％を超えないように調節することができる。従って、当業者は、「造粒中の造粒物の最大水分値（％）を１０％以下に維持する条件」として造粒装置の各パラメーター（例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧または給気風量など）が与えられていなくても、造粒中の造粒物の最大水分値（％）を指標にすることで、用いる造粒装置に適した各パラメーター（例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧または給気風量など）を設定することができ、それにより本願発明を実施することができる。上記サンプリングによる造粒装置の各パラメーター（例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧または給気風量など）の設定は、造粒を実施する度に行われてもよく、少なくとも１度行われればよい。製剤分野の当業者は、使用する造粒装置において、造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持するような各パラメーター（例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧または給気風量など）を当該装置において一旦見出せば、次回の造粒のときにこの設定された値を用いてサンプリングを行うことなく造粒工程を実施することができることを理解する。

造粒方法としては、湿式造粒が挙げられ、例えば、流動層造粒または高速攪拌造粒が挙げられ、好ましくは、流動層造粒が挙げられる。

流動層造粒の場合、化合物Ｉ等、賦形剤、崩壊剤等を混合し、結合剤水溶液をスプレーして造粒することができる。造粒装置の各パラメーター、例えば、給気温度、スプレー速度、スプレー圧、給気風量等は、造粒中の造粒物の最大水分値（％）を指標にして、用いる造粒装置に依存して当業者によって適宜設定され得る。例えば、実験室レベル（例えば、５キログラムスケール）で造粒を行う場合（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ−ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ ＦＬＯ−５（フロイント産業株式会社製））、給気温度を約７０℃〜９０℃、スプレー速度を３０ｍＬ／分〜６０ｍＬ／分、スプレー圧を０．１５〜０．３０ＭＰａに設定すればよい。あるいは、実生産用レベル（例えば、１００キログラムスケール）で造粒を行う場合（ＷＳＧ−１２０（株式会社パウレック製））、給気温度を約７０℃〜９０℃、スプレー速度を６００ｍＬ／分〜８００ｍＬ／分、スプレーエア流量を６００〜８５０ＮＬ／分に設定すればよい。

高速攪拌造粒の場合、化合物Ｉ等、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を攪拌羽根により攪拌しながら、精製水を加えて錬合して造粒することができる。造粒装置の各パラメーター、例えば、精製水の添加速度等は、造粒中の造粒物の最大水分値（％）を指標にして、用いる造粒装置に依存して当業者によって適宜設定され得る。

このようにして得られた化合物Ｉ等を含有する造粒物は、次いで、必要に応じて乾燥工程に供される。乾燥条件は最終水分値（乾燥重量法）が１．０％〜５．０％になるまで乾燥させれば特に限定されないが、例えば、乾燥温度は、室温〜１００℃、好ましくは、８０℃〜９０℃であればよく、乾燥時間としては、数十分〜数時間、好ましくは１０分〜３０分程度であればよい。

得られた顆粒は、必要に応じて篩過した後、顆粒剤や散剤にすることもできるし、滑沢剤を混合して錠剤とすることやカプセルに入れカプセル剤とすることもできる。本発明の医薬組成物は、経口投与可能な製剤であればその剤形は特に制限されないが、固形製剤であることが好ましく、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）またはカプセル剤がより好まく、錠剤がさらにより好ましい。これら固形製剤の製造方法は、固形製剤の周知の製造方法を採用することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と、糖アルコール類および／または水膨潤性添加剤、さらに必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤および光沢化剤等を配合し、例えば、日本薬局方の製剤総則に記載されている固形製剤の製造法により製造することができる。

また、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、上記のようにして得られた造粒物の顆粒を圧縮成型することにより製造すればよい。圧縮成型圧は、本発明の効果に影響を与えない範囲で、適宜決定することができ、好ましくは、５〜１５ｋＮである。また、錠剤の形状は、特に制限はないが、レンズ型、円盤型、円形、楕円形（例えば、キャプレット）、涙型、または三角形やひし形等の多角形のものが好ましい。さらに、パンコーティング機にて、得られた錠剤にコーティング剤の懸濁液／溶解液を噴霧してコーティングすることも可能である。

本発明の医薬組成物の剤形が顆粒剤の場合、例えば、上記のようにして得られた造粒物の顆粒をそのまま使用してもよいし、適切な方法で所望の粒状の顆粒にしてもよい。さらに、得られた顆粒に、コーティング剤の懸濁液／溶解液を噴霧してコーティングすることも可能である。

また、本発明の医薬組成物の剤形が散剤の場合、例えば、上記のようにして得られた造粒物の顆粒を適切な方法で所望の粉末または微粒状としてもよい。さらに、得られた粉末または微粒状のものに、コーティング剤の溶解液／懸濁液を噴霧してコーティングすることも可能である。

また、本発明の剤形がカプセル剤の場合は、前記顆粒剤または散剤を適当なカプセル剤皮に充填すればよい。

錠剤等の固形製剤の製造に使用される賦形剤としては、特に限定されず、当業者によって通常使用される賦形剤を用いることができる。

好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、水膨潤性添加剤またはこれら組み合わせが挙げられる。

本発明における水膨潤性添加剤とは、水を添加すると膨潤する医薬用添加物を意味する。本発明における水膨潤性添加剤としては、例えば、水膨潤性を有する賦形剤および基剤等が挙げられる。水膨潤性添加剤の具体例としては、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム）、大豆レシチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント末またはベントナイト等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。

水膨潤性添加剤としては、このうち、部分アルファー化デンプンおよび結晶セルロースが好ましく；部分アルファー化デンプンがより好ましい。結晶セルロースとしてはセオラス（旭化成社製）が特に好ましい。部分アルファー化デンプンとしては、ＰＣＳ（旭化成社製）、Ｓｔａｒｃｈ１５００（日本カラコン社製）が特に好ましい。

化合物Ｉ等の溶解性を改善することができる、糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトールまたはキシリトール等が好ましく；マンニトールが特に好ましい。

本発明には、糖アルコール類以外の水溶性賦形剤を配合することができ、該水溶性賦形剤としては、果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン等；糖類以外として、アミノエチルスルホン酸、アメ粉、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン４０、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムまたはリン酸二水素ナトリウム等を挙げることができる。

水溶性賦形剤としては、糖類が好ましく；具体的には、精製白糖、白糖、乳糖、乳糖造粒物、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖またはプルラン等がより好ましく；乳糖がより好ましい。

化合物Ｉ等を含有する固形製剤は、化合物Ｉ等の溶出性改善効果の点から、糖アルコール類を０．０１重量％〜９９．０重量％、好ましくは２０重量％〜８０重量％、さらに好ましくは４０重量％〜６０重量％含有していてもよい。また、化合物Ｉ等を含有する固形製剤は、水膨潤性添加剤を０．０１重量％〜９０重量％、好ましくは０．１重量％〜８０重量％、さらに好ましくは５重量％〜５０重量％含有していてもよい。

上記の水膨潤性添加剤および糖アルコール類を含有する製剤の場合、水膨潤性添加剤と糖アルコール類との配合比は、水膨潤性添加剤１重量部に対して、糖アルコール類が０．０５重量部〜５０重量部であることが好ましく、１重量部〜１０重量部であることがさらに好ましく、１．５重量部〜４重量部がさらになお好ましい。

上記の化合物Ｉ等を含有する医薬組成物には、上記糖アルコール類と水膨潤性添加剤との組合せに加え、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、水不溶性の賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。

水不溶性の賦形剤としては、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物またはリン酸二水素カルシウム等が挙げられ；水不溶性の賦形剤としては、結晶セルロースまたは粉末セルロースが好ましい。

崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、無水クエン酸、メチルセルロースまたはリン酸二水素カルシウム等が挙げられ；崩壊剤としては、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。

結合剤としては、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、高分子ポリビニルピロリドン、コポリドン、小麦粉、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、常水、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、精製白糖、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、乳糖、濃グリセリン、白糖、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸、フマル酸ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０混合物、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール（完全ケン化物）、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）、ポリリン酸ナトリウム、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、Ｄ−マンニトールまたはメチルセルロース等が挙げられる。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプンまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。

滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール６００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム等が挙げられる。

着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β−カロチン、黒酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号等を挙げることができる。

光沢化剤としては、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリンまたはロジン等が挙げられ；光沢化剤としては、このうち、特にカルナウバロウ、酸化チタンまたはタルクが好ましい。

本発明はまた、上記のようにして造粒された化合物Ｉ等を含有する経口投与用のコーティング医薬組成物に関する。

本発明の、上記のようにして造粒された化合物Ｉ等とコーティング剤を含有した経口投与用医薬組成物とは、錠剤等の固形製剤をコーティングしたものに限られず、コーティング剤を配合した種々の固形製剤を含む。例えば、化合物Ｉ等を含有する固形製剤において、コーティング剤が、該固形製剤中にマトリックス状に配合される固形製剤等も含まれる。

この経口投与用医薬組成物において、化合物Ｉ等の溶出性を促進させるために使用されるコーティング剤としては、製剤分野で錠剤や顆粒をコーティングする際に用いられる一般的なコーティング剤を挙げることができ、腸内のｐＨ環境下で溶解しにくいものが好ましく、より具体的には一般的に腸溶性コーティング剤として用いられているものよりも、腸内のｐＨ環境下で溶解しにくいコーティング剤が好ましい。

好ましいコーティング剤の具体例としては、（１）セルロース誘導体：ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースまたはメチルセルロース等；（２）ポリビニル化合物：ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたは酢酸ビニル樹脂等；（３）アクリル酸誘導体：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳまたはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等；および（４）糖類（糖アルコール類を含む。）：糖衣コーティングに用いられる白糖またはマンニトール等；を挙げることができる。これらのコーティング剤は、１種のみを用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。ここで、ヒプロメロースあるいはヒプロメロース系としては、例えば、ヒプロメロース２２０８、ヒプロメロース２９０６またはヒプロメロース２９１０等の粘度（ミリパスカル秒，ｍＰａ・ｓ）の異なるものを包含し、これら粘度の異なるものを１種で用いてもよく、または２種以上を混合して用いてもよい。

これらの、コーティング剤のうち、セルロース誘導体としてヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；ポリビニル化合物としてポリビニルアルコール、ポビドン、酢酸ビニル樹脂またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；アクリル酸誘導体としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳまたはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液；および糖類（糖アルコール類を含む。）として白糖またはマンニトール；からなる群より選択される１種または２種以上が好ましい。

これらのコーティング剤のうち、セルロース誘導体およびポリビニル化合物から選ばれる１種または２種以上がより好ましく；ヒプロメロース、エチルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種または２種以上がさらに好ましく；ヒプロメロースが特に好ましい。

本発明においては、上記のコーティング剤と、コーティング液を調製するために必要な可塑剤等を組み合わせて配合することができる。コーティング液を調製するために必要な可塑剤等としては、例えば、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール（平均分子量１０００〜３５０００のポリエチレングリコール）；グリセリン脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；トリアセチン；またはタルク等を挙げることができる。さらに、上記に挙げたコーティング剤に、後述する着色剤を添加して、本発明の医薬組成物に配合してもよい。

本発明の医薬組成物は、化合物Ｉ等の溶出促進効果の点からコーティング剤を０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは１．５〜１０重量％を含有する。

本発明において、上記のコーティング剤を用いて、化合物Ｉ等を含有する固形製剤をコーティングするには、周知の固形製剤のコーティング方法を採用することができる。例えば、化合物Ｉ等を含有する固形製剤に、流動層コーティング機や、パンコーティング機を用いてコーティング剤の溶解液／分散液を噴霧してコーティングする方法や、化合物Ｉ等を含有する固形製剤をコーティング液に浸漬する方法、さらには、気流衝撃を利用した乾式コーティング法等を挙げることができるが、コーティング方法はこれらに限定されるものではない。また、コーティングする前の化合物Ｉ等を含有する固形製剤の製造においても、従来から知られている方法を用いればよい。

従って、本発明の医薬組成物は、薬効成分である化合物Ｉ等を含有する固形製剤を、周知の方法で製造し、次いで、得られた固形製剤を、コーティング剤によりコーティングすることにより製造することができる。

本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。

１単位の医薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）中に含まれる化合物Ｉの量は、化合物Ｉのフリー体換算で、通常、１〜１００ｍｇであり、５〜７５ｍｇが好ましく、５〜６０ｍｇがより好ましい。

本発明医薬組成物における、上記化合物Ｉ等の溶出性は、例えば、日本薬局方、米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方に記載されている溶出試験法によって評価することができる。これらの溶出試験において用いられる溶出試験液を以下に例示する。

強酸性の溶出試験液としては、例えば、日本薬局方記載の第１液や、米国薬局方に記載のＵＳＰ ０．１Ｎ ＨＣｌ、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｅｎｚｙｍｅ等を挙げることができる。ただし、強酸性の溶出試験液は、これらに限られるものではない。

例えば、ｐＨ６．８の溶出試験液としては、日本薬局方記載の第２液やリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８、米国薬局方記載のＵＳＰ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８）、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｅｎｚｙｍｅ、欧州薬局方記載のＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ６．８等を挙げることができる。ただし、ｐＨ６．８の溶出試験液は、これらに限られるものではない。

また、ｐＨ３〜５の溶出試験液としては、例えば、ｐＨ４．０やｐＨ４．５の溶出試験液のことであり、具体的には、日本薬局方記載の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液や米国薬局方記載のＵＳＰ Ａｃｅｔａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ、欧州薬局方記載のＡｃｅｔａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ４．５等を挙げることができる。また、ｐＨ４．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液も用いられる。ただし、ｐＨ３〜５の溶出試験液は、これらに限られるものではない。

これらの溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のｐＨは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたｐＨの±０．０５以内となることが好ましい。

本願発明の方法を用いて造粒した化合物Ｉ等を含有する錠剤は、パドル法毎分５０回転で溶出試験をおこなうとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中における平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で６０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で７０％以上であり、さらに錠剤間で溶出挙動のばらつきもなかった。

日本薬局方溶出試験法に記載の方法（パドル法；毎分５０回転）で行なうとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中における化合物Ｉ等の平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で６０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で７０％以上であるのが好ましく；溶出試験開始後３０分で７０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で８０％以上であるものがより好ましい。

また、日本薬局方溶出試験法に記載の方法（パドル法；毎分５０回転）で行なうとき、ｐＨ４．５の溶出試験液中における化合物Ｉ等の平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で８５％以上であることが好ましい。

なお、上記「平均溶出率」とは、１種の固形製剤について、少なくとも３個、好ましくは６個、さらに好ましくは１２個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めたものである。

本発明の医薬組成物は、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘａ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防剤および／または治療剤、血栓性疾患の予防薬および／または治療薬、例えば、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、肺梗塞、肺塞栓、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓塞栓症もしくは発作、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および再閉塞、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、バージャー病、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）に伴う血栓塞栓症または多臓器不全（ＭＯＤＳ）に伴う血栓塞栓症の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤として有用である。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。

造粒中の造粒物の最大水分値および／または造粒後の乾燥条件が異なるＮ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物（以下、化合物Ｉａ）を含有する造粒物を調製し、当該造粒物を用いて化合物Ｉａを含有する錠剤を製造した。得られた各錠剤は、日本薬局方に記載の溶出試験第２法（パドル法）、５０ｒｐｍにより溶出性を検討した。溶出率は、錠剤６個の平均溶出率を算出した。溶出試験液としては、９００ｍＬのｐＨ６．８ リン酸塩緩衝液（ＵＳＰ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８））を用いた。

（実施例１）
（造粒）
表１に記載の条件下、１０１０ｇの化合物Ｉａ、２４８０ｇの篩過したマンニトール（マンニットＰ、東和化成工業製）、１０５０ｇの部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ社製）、および２６７．５ｇのクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０、ＩＳＰ社製）を、７ｗ／ｖ％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）水溶液２１７９ｍＬを用い流動層造粒した。流動層造粒には、Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ−ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（ＦＬＯ−５、フロイント産業株式会社製）を用いた。

（乾燥）
次に、上述したように造粒した造粒物を、それぞれ、乾燥後の造粒物の水分値が４．０％以上（表２のＡ−１、Ｂ−１）、２．０％以上４．０％未満（表２のＡ−２、Ｂ−２）または２．０％未満（表２のＡ−３、Ｂ−３）になるように、乾燥させた。

（打錠）
上述したように造粒し、乾燥させた各造粒物１９８.４ｇずつを１．６ｇのステアリン酸マグネシウム（ＨｙＱｕａｌ Ｃｏｄｅ ５７１２、タイコヘルスケア社製）と混合し、これらを単発打錠機で打錠（８．５ｍｍφ、７Ｒ、錠厚４．２ｍｍ、２００ｍｇ／錠）することにより、製錠を行なった。続いてこれらの各錠剤をパンコーティング機（ハイコーターミニ、フロイント社製）にてヒプロメロースを主成分としたコーティング剤（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）０３Ｆ４２１３２）を１２ｗ／ｖ％の懸濁液としてそれぞれコート量が１０ｍｇとなるようフィルムコーティングした。１錠当たりの各成分の量を以下の表３に示す。

（結果）
造粒条件および乾燥条件を変化させたときの、各顆粒および各錠剤の物性を表４に示す。

造粒物の最大水分値は造粒条件Ａで１７．０％、造粒条件Ｂで６．６％であった。造粒物の粒度は、造粒条件Ｂ群（Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３）のほうが造粒条件Ａ群（Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３）と比較して細かく、例えば、１４０メッシュ下の割合は、造粒条件Ａ群では２７．９〜２８．８％であったのに対し、造粒条件Ｂ群では３９．５〜４１．９％であった。フィルムコート錠の硬度は、造粒条件Ｂ群のほうが造粒条件Ａ群と比較してやや高い値を示し、例えば、造粒条件Ａ群では１１．５〜１３．３ｋｐであったのに対し、造粒条件Ｂ群では１２．３〜１５．１ｋｐであった。なお、同一造粒条件内ではこれらの造粒物の物性および錠剤物性のいずれにも大きな差は認められなかった。

ｐＨ ６．８リン酸塩緩衝液における各錠剤からの化合物Ｉの溶出をそれぞれ図１および図２に示す。図１および図２中の各グラフは、それぞれ、ｐＨ ６．８リン酸塩緩衝液に溶出した化合物Ｉの量を測定し、化合物Ｉの溶出率を縦軸とし、横軸に時間（分）を示す。

その結果、造粒条件Ｂ群（図２）では、溶出率の低下も溶出速度の低下も溶出挙動のばらつきも認められなかったのに対し、造粒条件Ａ群（図１）では、溶出率および溶出速度の低下と溶出挙動のばらつきが認められた。一方、造粒条件Ａ群の造粒物を篩過または粉砕により造粒条件Ｂ群と同等の粒度に揃えてから打錠した錠剤は、依然として溶出率の低下と溶出挙動のばらつきが認められ、造粒物の粒度は溶出に影響がないということが示唆された。また、造粒条件Ｂ群についても粒度の影響がないことを確認した。

造粒条件Ａおよび造粒条件Ｂのそれぞれで、乾燥後の造粒物の水分値の違いが錠剤からの化合物Ｉの溶出に及ぼす影響を検討したところ（図１のＡ−１、Ａ−２およびＡ−３を比較、または、図２のＢ−１、Ｂ−２およびＢ−３を比較）、同一造粒条件内で大きな差は認められなかった。

（実施例２）
造粒中の造粒物の最大水分値を変化させたときの、ｐＨ ６．８リン酸塩緩衝液における各錠剤からの化合物Ｉの溶出性を試験した。

７．２７４ｋｇの化合物Ｉａ、１７．８５ｋｇの篩過したマンニトール（マンニットＰ、東和化成工業製）、７．５６ｋｇの部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ社製）、および１．９２６ｋｇのクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０、ISP社製）を、７ｗ／ｖ％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）水溶液１５．５Ｌを用い、流動層造粒した。流動層造粒には、ＦＬＯ−３０またはＦＬＯ−３０ＳＪ (フロイント産業製)を用いた。吸気温度設定、スプレー液速およびスプレー圧力を、それぞれ、９０℃、２５０ｍＬ／分、０．２５ＭＰａに設定したところ、造粒中の造粒物の最大水分値が９．６%で製造することができた。さらに、処方比率は上記と変えないまま、吸気温度設定、スプレー液速およびスプレー圧力を適宜変えることで、造粒工程中の造粒物の最大水分値がそれぞれ、１０．６%または１１．６％の造粒物を得た。このようにして得られた３種類の各造粒物をそれぞれ用いて、実施例１と同様にして３種類のフィルムコート錠を作製した。

これら３種類の錠剤と、実施例１の造粒条件Ａ−２およびＢ−２で得られた２種類の錠剤をｐＨ６．８リン酸塩緩衝液の溶出試験に供した。溶出試験開始６０分後の溶出試験開始６０分後の各溶出率（各造粒条件につき、６個の錠剤の平均溶出率）と溶出試験開始６０分後の溶出率の相対標準偏差（各造粒条件につき、６個の錠剤）をプロットした（図３）。

（実施例３）
２０．２ｋｇの化合物Ｉａ、４９．６ｋｇの篩過したマンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ ５０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製）、２１ｋｇの部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ社製）、および５．３５ｋｇのクロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０、ISP社製）を、７ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）水溶液４３．５７ｋｇを用い、流動層造粒した。流動層造粒には、ＷＳＧ−１２０ (（株）パウレック社製)を用いた。吸気温度、スプレー液速およびスプレーエア流量は、それぞれ、造粒中の造粒物の最大水分値(%)が１０％以下となるように、９０℃、７００ｇ／分、７５０ＮＬ／分に設定した。

得られた造粒物４バッチ分を実施例１と同様に、乾燥させ、フィルムコート錠とした。得られたフィルムコート錠を、実施例１と同様に、ｐＨ ６．８リン酸塩緩衝液における溶出試験に供した。

その結果、実生産スケールにおいても、造粒中の造粒物の最大水分値（％）を１０％以下に維持して造粒した造粒物を用いて製造したフィルムコート錠は、ｐＨ ６．８リン酸塩緩衝液において、高い溶出性（溶出試験開始後３０分で７０％以上、かつ溶出試験開始後６０分で８０％以上）を示し、錠剤間で溶出挙動のばらつきもみられなかった。

本発明により、中性領域において良好な溶出挙動を示す、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用な医薬組成物およびその製造方法が提供される。

Claims (31)

1. （Ａ）下記の式（Ｉ）
   
   で表される、Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
   （Ｂ）糖アルコール類および水膨潤性添加剤からなる群から選択される１以上の賦形剤、
   （Ｃ）崩壊剤、および
   （Ｄ）結合剤を、
   造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程
   を包含する、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する造粒物の製造方法。
2. 造粒中の造粒物の最大水分値が８％以下である、請求項１に記載の方法。
3. 賦形剤として、少なくとも１以上の糖アルコール類および少なくとも１以上の水膨潤性添加剤を用いる、請求項１または２に記載の方法。
4. 糖アルコール類が、マンニトール、キシリトールまたはエリスリトールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 糖アルコール類がマンニトールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンまたは結晶セルロースである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 糖アルコール類がマンニトールであり、水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである、請求項５または７のいずれか１項に記載の方法。
9. 崩壊剤が、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 造粒が、流動層造粒である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. （Ａ）の成分が、下記の式（Ｉａ）
    
    で表されるＮ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. （Ａ）下記の式（Ｉ）
    
    で表される、Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
    （Ｂ）糖アルコール類および水膨潤性添加剤からなる群から選択される１以上の賦形剤、
    （Ｃ）崩壊剤、および
    （Ｄ）結合剤を、
    造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持する条件下で造粒する工程、
    を包含する、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の製造方法。
15. 造粒中の造粒物の最大水分値が８％以下である、請求項１４に記載の方法。
16. 賦形剤として、糖アルコール類および水膨潤性添加剤を用いる、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 糖アルコール類が、マンニトール、キシリトールまたはエリスリトールである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 糖アルコール類がマンニトールである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンまたは結晶セルロースである、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 水膨潤性添加剤が、部分アルファー化デンプンである、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 糖アルコール類がマンニトールであり、水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである、請求項１８または２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 崩壊剤が、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムである、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 造粒が、流動層造粒である、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
26. （Ａ）の成分が、下記の式（Ｉａ）
    
    で表されるＮ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ−トルエンスルホン酸塩 １水和物である、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 得られた造粒物を乾燥させる工程を含む、請求項１４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 得られた造粒物を打錠する工程を含む、請求項１４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 造粒工程の後にコーティング工程を含む、請求項１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
30. コーティング剤が、セルロース誘導体およびポリビニル化合物からなる群から選択される１種以上のコーティング剤である、請求項２９に記載の方法。
31. コーティング剤が、ヒプロメロース、エチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上のコーティング剤である、請求項２９に記載の方法。