JP5376573B2 - Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 - Google Patents
Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5376573B2 JP5376573B2 JP2008503191A JP2008503191A JP5376573B2 JP 5376573 B2 JP5376573 B2 JP 5376573B2 JP 2008503191 A JP2008503191 A JP 2008503191A JP 2008503191 A JP2008503191 A JP 2008503191A JP 5376573 B2 JP5376573 B2 JP 5376573B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- vegf
- fusion protein
- lyophilized
- sucrose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 title claims description 86
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 title claims description 86
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 85
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 55
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 32
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 32
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 32
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 21
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 claims description 3
- 101100111181 Mus musculus Banf1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 49
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012760 heat stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- -1 alcohol sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
- C07K2318/20—Antigen-binding scaffold molecules wherein the scaffold is not an immunoglobulin variable region or antibody mimetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、血管内皮増殖因子(VEGF)を阻害することが可能な物質を含む薬学的製剤、およびそのような製剤を作製し使用するための方法を対象とする。本発明は、増大した安定性を有する薬学的製剤を含む。
本発明は、血管内皮増殖因子(VEGF)を阻害することが可能な物質を含む薬学的製剤、およびそのような製剤を作製し使用するための方法を対象とする。本発明は、増大した安定性を有する薬学的製剤を含む。
関連技術の記載
血管内皮増殖因子(VEGF)発現は、腫瘍血管新生の重要な媒介物質としてのその役割と一致して、ヒト癌においてほぼ遍在する。VEGF機能の遮断は、分子またはそのVEGFR-2受容体への結合によって、複数の異なる異種移植モデルにおいて移植された腫瘍細胞の増殖を阻害する(例えばGerber et al. (2000) Cancer Res. 60:6253-6258を参照されたい)。可溶性VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストは、「VEGFトラップ」と称して記載されている(Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11393-8)。
血管内皮増殖因子(VEGF)発現は、腫瘍血管新生の重要な媒介物質としてのその役割と一致して、ヒト癌においてほぼ遍在する。VEGF機能の遮断は、分子またはそのVEGFR-2受容体への結合によって、複数の異なる異種移植モデルにおいて移植された腫瘍細胞の増殖を阻害する(例えばGerber et al. (2000) Cancer Res. 60:6253-6258を参照されたい)。可溶性VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストは、「VEGFトラップ」と称して記載されている(Kim et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11399-404; Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11393-8)。
凍結乾燥(管理された条件下でのフリーズドライ)は、タンパク質の長期保管のために一般に用いられる。凍結乾燥タンパク質は、フリーズドライの状態で、分解、凝集、酸化、および他の変性プロセスに対して実質的に耐性である(例えば、米国特許第6,436,897号を参照されたい)。
発明の簡単な概要
VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの安定な製剤が、本明細書において提供される。本発明の薬学的に許容される製剤は、VEGF「トラップ」アンタゴニストを薬学的に許容される担体と共に含む。特定の態様において、液体製剤およびフリーズドライ製剤、または凍結乾燥製剤が提供される。
VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの安定な製剤が、本明細書において提供される。本発明の薬学的に許容される製剤は、VEGF「トラップ」アンタゴニストを薬学的に許容される担体と共に含む。特定の態様において、液体製剤およびフリーズドライ製剤、または凍結乾燥製剤が提供される。
第一の局面において、本発明はVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの安定な液体製剤を特徴とし、これは第一のVEGF受容体の免疫グロブリン様(Ig)ドメイン2および第二のVEGF受容体のIgドメイン3から本質的に構成される受容体成分、ならびに多量体形成成分を含む融合タンパク質、1つまたは複数の緩衝液、ならびに1つまたは複数の熱安定剤を含んでいる。VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの特定の態様において、第一のVEGF受容体はFlt1であり、第二のVEGF受容体はFlt1またはFlt4である。より特定の態様において、融合タンパク質は、SEQ ID NO：2またはSEQ ID NO：4のアミノ酸配列を有する。一つの態様において、緩衝液は、リン酸緩衝液および/またはクエン酸塩(citrate)である。より好ましくは、緩衝液はリン酸塩(phosphate)およびクエン酸塩である。一つの態様において、熱安定剤は、NaClおよび/またはスクロースである。より好ましくは、熱安定剤は、NaClおよびスクロースの両方である。
特定の態様において、VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの安定な液体製剤は、pH約6〜6.5で、1〜10 mMリン酸緩衝液、1〜10 mMクエン酸塩、25〜150 mM NaCl、5〜30％スクロース、10〜50 mg/mlの融合タンパク質を含む。より特定の態様において、安定な液体製剤は、pH約6.0で、5 mMリン酸緩衝液、5 mMクエン酸緩衝液、100 mM NaCl、20％スクロース、25 mg/mlの融合タンパク質を含む。さらに、ポリソルベート、例えば0.05〜0.15％ポリソルベート20が存在してもよい。本発明のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの安定な液体製剤は、25mg/ml VEGF製剤を-80℃で約6ヵ月間保管した後、および5℃で6ヵ月間保管した後、ほとんどまたは全く沈降を示さない。
第二の局面において、本発明は、1〜50 mMヒスチジン、25〜150 mM NaCl、5〜30％スクロース、50〜100 mg/mlの融合タンパク質、および0.1〜0.5％ポリソルベートまたは1〜5％PEGのいずれかを含む、pH約6〜6.5の高濃度のVEGFアンタゴニストの安定な液体製剤を特徴とする。より特定の態様において、高濃度の安定な液体製剤は、pH約6.0〜6.5で10 mMヒスチジン、50 mM NaCl、5〜20％スクロース、50〜100 mg/mlの融合タンパク質を、0.1％ポリソルベート(例えばポリソルベート20)または3％PEG(例えばPEG 3350)のいずれかと共に含む。本発明のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの高濃度安定液体製剤は、5℃で15ヶ月間保管した後約3％未満の分解(75または100 mg/ml VEGFトラップタンパク質)、または24ヶ月後に1.5％未満の分解(50 mg/ml)を示した。
第三の局面において、本発明は血管内皮増殖因子(VEGF)特異的融合タンパク質アンタゴニストの凍結乾燥前の製剤を特徴とし、これは(i)第一のVEGF受容体の免疫グロブリン様(Ig)ドメイン2および第二のVEGF受容体のIgドメイン3から本質的に構成される受容体成分、ならびに多量体形成成分を含む融合タンパク質、(ii)緩衝液、(iii)有機共溶媒または充填剤、ならびに(iv)1つまたは複数のリオプロテクタント(lyoprotectant)を含んでいる。様々な態様において、緩衝液はヒスチジンであり、有機共溶媒または充填剤はPEGであり、リオプロテクタントはグリシンおよびスクロースの少なくとも一方である。一つの態様において、本発明の凍結乾燥前の製剤は、保存剤を含まない。
本発明の凍結乾燥前の製剤の一つの態様において、製剤はpH約6.0〜6.5で、5〜50 mMヒスチジン、0.1〜3.0％PEG、0.25〜3.0％グリシン、0.5〜6.0％スクロース、および 5〜75 mg/mlの融合タンパク質を含む。任意の態様において、凍結乾燥前の製剤は、最大0.05 mMクエン酸塩および/または0.003〜0.005％ポリソルベートをさらに含んでもよい。存在するポリソルベートは、例えばポリソルベート20であってもよい。
より特定の態様において、凍結乾燥前の製剤は、pH約6.25で、約10 mMヒスチジン、約1.5％PEG 3350、約0.75％グリシン、約2.5％スクロース、および約12.5〜75 mg/ml VEGF特異的融合タンパク質を含む。特定の態様において、融合タンパク質は、多量体、例えば二量体として存在するSEQ ID NO：4のタンパク質配列を含む。別の態様において、再組成した製剤は、凍結乾燥前の製剤の2倍の濃度であり、例えば20 mg融合タンパク質/mlの凍結乾燥前の製剤は60 mg融合タンパク質/mlの最終製剤に再組成される。一般に、凍結乾燥製剤は、注射に適した滅菌水によって再組成される。一つの態様において、再組成液体は静菌水であってもよい。
好ましい態様において、凍結乾燥前の製剤は、pH約6.25で約10 mMヒスチジン、約1.5％PEG 3350、約0.75％グリシン、約2.5％スクロース、およびSEQ ID NO：4の配列を二量体として有する約50 mg/mlの融合タンパク質から本質的に構成される。クエン酸塩(約0.02 mM未満または約0.02 mMと等量)および/またはポリソルベート(約0.0005％未満または約0.0005％と等量)が存在してもよい。任意で、凍結乾燥前の製剤は、保存剤、リン酸緩衝液、および/またはごく少量のNaClを含まない。一つの態様において、凍結乾燥前の製剤は、pH 6.3で約10 mMヒスチジン、約1.5％PEG 3350、約0.75％グリシン、約2.5％スクロース、および約50 mg/mlのVEGFトラップタンパク質(SEQ ID NO：4)からなり、再組成において20 mM ヒスチジン、3％PEG、1.5％グリシン、約5％スクロース、および約100 mg/ml VEGFトラップタンパク質を含む。
第四の局面において、本発明はVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの凍結乾燥製剤の製造方法を特徴とし、これは本発明の凍結乾燥前の製剤を凍結乾燥に供し、凍結乾燥製剤を生成する段階を含む。凍結乾燥製剤は、液体を凍結乾燥するための当技術分野において公知の任意の方法によって凍結乾燥してもよい。
第五の関連する局面において、本発明はVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの再組成した凍結乾燥製剤の製造方法を特徴とし、これは本発明の凍結乾燥製剤を再組成製剤へ再組成する段階を含む。一つの態様において、再組成した製剤は、凍結乾燥前の製剤濃度の2倍であり、例えば本発明の方法は以下を含む：(a)VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストの凍結乾燥前の製剤を製造する段階、(b)段階(a)の凍結乾燥前の製剤を凍結乾燥に供する段階、および(c)段階(b)の凍結乾燥製剤を再組成する段階。
再組成した凍結乾燥製剤を製造する方法の特定の態様において、凍結乾燥前の溶液は、凍結乾燥前の製剤の溶液1mlに対して25 mg VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストとしてバイアル中に存在してもよく、それを凍結乾燥および再組成して50 mg/ml溶液とする。別の態様において、30 mg/mlの凍結乾燥前の溶液を、凍結乾燥および再組成して60 mg/ml溶液とする。別の態様において、40 mg/mlの凍結乾燥前の溶液を、凍結乾燥および再組成して80 mg/ml溶液とする。別の態様において、12.5 mg/mlの凍結乾燥前の溶液を、凍結乾燥および再組成して25 mg/ml溶液とする。別の態様において、50 mg/mlの凍結乾燥前の溶液を、凍結乾燥および再組成して100 mg/ml溶液とする。別の態様において、75 mg/mlの凍結乾燥前の溶液を、凍結乾燥および再組成して150 mg/ml溶液とする。好ましくは、再組成した凍結乾燥製剤は保存剤を含まない。
他の目的および利点は、以下の詳細な説明の検討から明白になると思われる。
発明の詳細な説明
本発明は、特定の方法および記載した実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変化してもよい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される専門用語は、単に特定の態様を説明することを目的とし、指示しない限り限定することを意図したものではないことが理解されるべきである。
本発明は、特定の方法および記載した実験条件に限定されず、そのような方法および条件は変化してもよい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される専門用語は、単に特定の態様を説明することを目的とし、指示しない限り限定することを意図したものではないことが理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」には、明確に特記しない限り複数形も含まれる。したがって、例えば「1つの方法」への言及は、1つもしくは複数の方法、ならびに/または本明細書に記載される種類の段階、および/もしくは本開示を読むことで当業者に明白となる段階を含む。
一般的な説明
タンパク質を含む製剤の安全な取り扱いおよび投与は、薬学的に製剤化する人にとって大きな挑戦を意味する。タンパク質は、安定性の問題を示す固有の化学的および物理的特性を備えている：タンパク質毎に様々な分解経路が存在し、それは化学的および物理的不安定性の両方を意味する。化学的不安定性は、脱アミノ化、凝集、ペプチド主鎖のクリッピング、およびメチオニン残基の酸化を含む。物理的不安定性は、例えば凝集を含む多くの現象を包含する。
タンパク質を含む製剤の安全な取り扱いおよび投与は、薬学的に製剤化する人にとって大きな挑戦を意味する。タンパク質は、安定性の問題を示す固有の化学的および物理的特性を備えている：タンパク質毎に様々な分解経路が存在し、それは化学的および物理的不安定性の両方を意味する。化学的不安定性は、脱アミノ化、凝集、ペプチド主鎖のクリッピング、およびメチオニン残基の酸化を含む。物理的不安定性は、例えば凝集を含む多くの現象を包含する。
化学的および物理的安定性は、タンパク質から水を除去することによって促進することができる。凍結乾燥(管理された条件下でのフリーズドライ)は、タンパク質の長期保管のために一般に用いられる。凍結乾燥タンパク質は、フリーズドライの状態で、分解、凝集、酸化、および他の変性プロセスに対して実質的に耐性である。凍結乾燥タンパク質は通常、投与前に、任意で静菌性保存剤(例えばベンジルアルコール)を含む水で再組成する。
定義
「担体」という用語は、それを用いて組成物を投与する、希釈剤、アジュバント、付形剤、または賦形剤を含む。担体は、例えば水、および例えばピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物起源、植物起源、もしくは合成起源の油を含む油のような、滅菌した液体を含むことができる。
「担体」という用語は、それを用いて組成物を投与する、希釈剤、アジュバント、付形剤、または賦形剤を含む。担体は、例えば水、および例えばピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物起源、植物起源、もしくは合成起源の油を含む油のような、滅菌した液体を含むことができる。
「付形剤」という用語は、 望ましい硬さまたは安定させる効果を提供するために薬学的組成物に添加される非治療剤を含む。適した薬学的付形剤には、例えばデンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。
「凍結乾燥」または「フリーズドライ」という用語は、凍結乾燥法などの乾燥手順に供した物質の状態を含み、水分の少なくとも50％が除去されている。
「充填剤」という用語は、薬学的に許容され、かつリオケーキ(lyo cake)に容積を追加する化合物を含む。一般に、当業者に公知の許容可能な充填剤は、例えば、デキストロース、リボース、フルクトースなどのような単糖を含む糖質、マンニトール、イノシトール、およびソルビトールのようなアルコール糖、トレハロース、スクロース、およびラクトースを含む二糖類、デンプン、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、タンパク質(例えばゼラチンおよび血清アルブミン)、グリコーゲンのような天然のポリマー、ならびに合成モノマーおよびポリマーを含む。本発明の製剤において、PEG 3350は有機共溶媒であり、撹拌する、混合する、または取り扱う場合、融合タンパク質を安定化するため、および充填剤として許容可能な容積を産生するのを補助するために用いられる。
「リオプロテクタント」という用語は、フリーズドライまたは凍結乾燥した場合、タンパク質構造を維持するのを補助するため、フリーズドライまたは凍結乾燥製剤に添加してもよい物質を含む。
「保存剤」は、製剤中の細菌もしくは他の混入微生物の増殖を遅らせるかまたは除去するために製剤に一般に添加される、静菌性、殺菌性、静真菌性、または殺真菌性の化合物を含む。保存剤は、例えばベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、m-クレゾール、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどを含む。薬学的に許容される保存剤の他の例は、USPにおいて見出すことができる。
VEGFアンタゴニスト
VEGFアンタゴニストは、血管内皮増殖因子(VEGF)の生物作用をブロックするかまたは阻害することが可能な化合物であり、かつVEGFをトラップすることが可能な融合タンパク質を含む。好ましい態様において、VEGFアンタゴニストはSEQ ID NO：2または4、より好ましくはSEQ ID NO：4の融合タンパク質である。特定の態様において、VEGFアンタゴニストはCHO細胞のような哺乳動物細胞株において発現し、かつ翻訳後に修飾され得る。特定の態様において、融合タンパク質はSEQ ID NO：4のアミノ酸27〜457を含み、かつAsn残基62、94、149、222、および308でグリコシル化される。
VEGFアンタゴニストは、血管内皮増殖因子(VEGF)の生物作用をブロックするかまたは阻害することが可能な化合物であり、かつVEGFをトラップすることが可能な融合タンパク質を含む。好ましい態様において、VEGFアンタゴニストはSEQ ID NO：2または4、より好ましくはSEQ ID NO：4の融合タンパク質である。特定の態様において、VEGFアンタゴニストはCHO細胞のような哺乳動物細胞株において発現し、かつ翻訳後に修飾され得る。特定の態様において、融合タンパク質はSEQ ID NO：4のアミノ酸27〜457を含み、かつAsn残基62、94、149、222、および308でグリコシル化される。
本発明の方法および製剤のVEGFアンタゴニストは、当技術分野において公知のまたは知られてきている任意の適した方法によって調製することができる。VEGFアンタゴニストは、薬学的に許容される製剤を調製するのに用いられる時点で、好ましくは実質的にタンパク質混入していない。「実質的にタンパク質混入していない」とは、好ましくは、製剤を製造するのに用いられるVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニスト調製物のタンパク質重量の少なくとも90％がVEGF融合タンパク質アンタゴニストタンパク質であり、より好ましくは少なくとも95％、最も好ましくは少なくとも99％であることを意味する。融合タンパク質は好ましくは実質的に凝集体を含まない。「実質的に凝集体を含まない」とは、融合タンパク質が薬学的に有効な製剤を調製するのに用いられる時点で、融合タンパク質の重量の少なくとも90％が凝集体で存在しないことを意味する。本発明の方法および製剤の融合タンパク質は、精製プロセスの結果として少量または微量の化合物、例えば少量もしくは微量のクエン酸塩および/またはポリソルベートを含んでもよい。約50 mg融合タンパク質/mlを含む本発明の凍結乾燥前の製剤の一つの態様において、クエン酸塩は約0.02 mMの濃度で存在してもよく、および/またはポリソルベートは約0.0005％の濃度で存在してもよい。元の容量の半分まで凍結乾燥した後(例えば100 mg/ml融合タンパク質)、凍結乾燥前の製剤を再組成する場合、得られる濃度は0.04 mMクエン酸塩および/または0.001％ポリソルベートであり得る。
凍結乾燥法および凍結乾燥製剤
本発明の一つの局面において、VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストを含む薬学的に許容される製剤が提供され、製剤はフリーズドライまたは凍結乾燥製剤である。凍結乾燥製剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、または投与もしくは使用に適した任意の他の形状へと再組成することができる。凍結乾燥製剤は典型的に、まず液体として調製し、次いで凍結して凍結乾燥する。凍結乾燥前の総液体容量は、凍結乾燥製剤の最終的な再組成容量より少ないか、それに等しいか、またはそれを上回ることが可能である。凍結乾燥プロセスは当業者に周知であり、典型的に、管理された条件下で凍結した製剤から水を昇華することを含む。
本発明の一つの局面において、VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストを含む薬学的に許容される製剤が提供され、製剤はフリーズドライまたは凍結乾燥製剤である。凍結乾燥製剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、または投与もしくは使用に適した任意の他の形状へと再組成することができる。凍結乾燥製剤は典型的に、まず液体として調製し、次いで凍結して凍結乾燥する。凍結乾燥前の総液体容量は、凍結乾燥製剤の最終的な再組成容量より少ないか、それに等しいか、またはそれを上回ることが可能である。凍結乾燥プロセスは当業者に周知であり、典型的に、管理された条件下で凍結した製剤から水を昇華することを含む。
凍結乾燥製剤は、広い温度範囲で保管することができる。凍結乾燥製剤は、25℃を下回る温度で保管してもよく、例えば4℃で冷蔵してもよく、または室温(例えば約25℃)でもよい。好ましくは、凍結乾燥製剤は、約25℃を下回る温度、より好ましくは約4〜20℃；約4℃を下回る温度；約-20を下回る温度；約-40℃；約-70℃または-80℃で保管する。
凍結乾燥製剤は典型的に、水溶液を添加し、凍結乾燥製剤を溶解することによって、使用のために再組成される。様々な水溶液を、凍結乾燥製剤を再組成するのに用いることができる。好ましくは、凍結乾燥製剤は水を用いて再組成する。凍結乾燥製剤は好ましくは、水(例えばUSP WFIまたは注射用水)または静菌性水((例えば0.9％ベンジルアルコールを伴うUSP WFI)から本質的に構成される溶液によって再組成される。しかしながら、緩衝液および/または付形剤および/または1つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む溶液もまた、用いることができる。
フリーズドライまたは凍結乾燥製剤は典型的に、溶液、懸濁液、乳濁液など由来の液体から調製する。したがって、フリーズドライまたは凍結乾燥させた液体は、好ましくは最終的に再組成した液体製剤中の所望の全ての成分を含む。結果として、再組成した場合、フリーズドライまたは凍結乾燥製剤は、再組成の際に望ましい液体製剤を与える。フリーズドライまたは凍結乾燥製剤を生成するのに用いられる好ましい液体製剤は、薬学的有効量のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニスト、緩衝液、安定剤、および充填剤を含む。融合タンパク質を凍結乾燥する場合、リン酸塩と比較してヒスチジンは融合タンパク質を安定化するのにより有効であることから、フリーズドライまたは凍結乾燥製剤は好ましくはヒスチジンを含む。PEG 3350のような有機共溶媒を、撹拌する、混合する、または取り扱う場合、融合タンパク質を安定化するのに用いる。リオプロテクタントは好ましくは、フリーズドライまたは凍結乾燥製剤において用いる。リオプロテクタントは、フリーズドライまたは凍結乾燥する場合、タンパク質の二次構造を維持するのを補助する。二つの好ましいリオプロテクタントの例は、グリシンおよびスクロースであり、これらは好ましくは一緒に用いられる。
安定な液体製剤
一つの局面において、本発明は、VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、製剤は液体製剤である。好ましくは、液体製剤は薬学的有効量の融合タンパク質を含む。製剤は1つまたは複数の薬学的に許容される担体、緩衝液、充填剤、安定剤、保存剤、および/または付形剤もまた含むことができる。薬学的に許容される液体製剤の例には、薬学的有効量のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニスト、緩衝液、共溶媒、および1つまたは複数の安定剤が含まれる。
一つの局面において、本発明は、VEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストを含む安定な薬学的に許容される製剤を提供し、製剤は液体製剤である。好ましくは、液体製剤は薬学的有効量の融合タンパク質を含む。製剤は1つまたは複数の薬学的に許容される担体、緩衝液、充填剤、安定剤、保存剤、および/または付形剤もまた含むことができる。薬学的に許容される液体製剤の例には、薬学的有効量のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニスト、緩衝液、共溶媒、および1つまたは複数の安定剤が含まれる。
好ましい液体製剤は、保管の際に凝集体および低分子量の産物の形成を最小化するため、リン酸緩衝液、有機共溶媒、および1つまたは複数の熱安定剤を含み、かつ約10 mg/ml〜約50 mg/mlの融合タンパク質を含み、製剤はpH約6.0〜6.5からである。好ましい液体製剤は、約5 mMリン酸緩衝液、約5 mMクエン酸塩、約100 mM NaCl、約25％スクロース、および約10〜50 mg/mlの融合タンパク質を含み、製剤はpH約6.0であり、任意でポリソルベート(例えば0.1％ポリソルベート20)が存在してもよい。NaClまたはスクロースのいずれかを安定剤として用いることができるが、NaClおよびスクロースの組み合わせは、個々の安定剤のいずれか単独よりも効果的に融合タンパク質を安定化するよう確立されている。
安定性は、当技術分野で公知の方法、例えば紫外分光法、SDS-PAGE、サイズ排除HPLC、活性のバイオアッセイ測定、等電点電気泳動、およびイソアスパラギン酸定量による、pHの測定、色および出現の目視検査、総タンパク質含有量の測定を含む、特定の時点における多くの方法において測定する。VEGFアンタゴニスト活性を測定するのに有用なバイオアッセイの一つの例において、BAF/3 VEGFR1/EPOR細胞株を、本発明のVEGF特異的融合タンパク質アンタゴニストによるVEGF165結合を測定するのに用いる。
液体またはフリーズドライおよび凍結乾燥のいずれでも、製剤を酸素欠乏環境において保管することができる。酸素欠乏環境は、例えばアルゴン、窒素、またはヘリウムのような不活性ガス下で製剤を保管することによって生成することができる。
実施例
本発明の方法を記載する前に、本発明は、記載する特定の方法および実験条件に限定されるものではなく、方法および実験は変更できることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲にのみ限定されることから、本明細書で使用される専門用語は、単に特定の態様を説明することを目的としており、限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。
本発明の方法を記載する前に、本発明は、記載する特定の方法および実験条件に限定されるものではなく、方法および実験は変更できることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲にのみ限定されることから、本明細書で使用される専門用語は、単に特定の態様を説明することを目的としており、限定することを意図しないこともまた理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」には、明確に特記しない限り複数形も含まれる。したがって、例えば「1つの方法」への言及は、1つもしくは複数の方法、ならびに/または本明細書に記載される種類の段階、および/もしくは本開示を読むことで当業者に明白となる段階を含む。
特に定義していない限り、本明細書で用いた全ての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本発明の実施または検証においては、本明細書に記載のものと類似または同等のあらゆる方法および物質が使用可能であるが、以下に好ましい方法および物質を説明する。
実施例1．VEGFトラップの液体製剤50 mg/mlの安定性
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および50 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は3、6、9、12、18、および24ヶ月で試験した。安定性をSE-HPLCによって測定した。表1に示した結果は、12および24ヶ月で、それぞれ98.6％および98.3％のVEGFトラップタンパク質が無傷で(分解されずに)残っていることを示す。濁度はOD405 nmで測定し；サイズ排除HPLCにより、回収したタンパク質の割合を測定した。
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および50 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は3、6、9、12、18、および24ヶ月で試験した。安定性をSE-HPLCによって測定した。表1に示した結果は、12および24ヶ月で、それぞれ98.6％および98.3％のVEGFトラップタンパク質が無傷で(分解されずに)残っていることを示す。濁度はOD405 nmで測定し；サイズ排除HPLCにより、回収したタンパク質の割合を測定した。
（表１）5℃で保管した場合の50 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS065)
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、3％PEG 3350、20％スクロース、および50 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は3、6、9、12、18、および24ヶ月で試験した。安定性の結果を表2に示す。
（表２）5℃で保管した場合の50 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS065)
実施例2．VEGFトラップの液体製剤75 mg/mlの安定性
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および75 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表3に示す。
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および75 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表3に示す。
（表３）5℃で保管した場合の75 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS101)
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、3％PEG 3350、20％スクロース、および75 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表4に示す。
（表４）5℃で保管した場合の75 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS101)
実施例3．VEGFトラップの液体製剤100 mg/mlの安定性
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および100 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表5に示す。
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および100 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表5に示す。
（表５）5℃で保管した100 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS101)
10 mM リン酸塩、50 mM NaCl、3％PEG 3350、20％スクロース、および100 mg/ml VEGFトラップ(SEQ ID NO：4)を含む、pH 6.25の液体製剤を5℃で保管し、試料は0、1、2.3、3、9、12、および15ヶ月で試験した。安定性の結果を表6に示す。
（表６）5℃で保管した100 mg/ml VEGFトラップタンパク質の安定性(VGFT-SS101)
実施例4．安定なVEGFトラップ製剤のさらなる態様
一つの態様において、本発明は、5 mMリン酸塩、5 mMクエン酸塩、100 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、25 mg/mlのVEGFトラップタンパク質を含む、pH6.0の安定な液体VEGF結合融合タンパク質(VEGFトラップ)製剤を提供する。製剤は、皮下に送達するか、または希釈して、静脈内注入により送達するかのいずれかが可能である。本製剤の高い重量オスモル濃度のため、製剤を3倍に希釈して、静脈内投与のための等浸透圧溶液を達成する。安定性の研究は、2〜8℃で3年間保管した後、約1％を下回る分解が検出されたことを示した。
一つの態様において、本発明は、5 mMリン酸塩、5 mMクエン酸塩、100 mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、25 mg/mlのVEGFトラップタンパク質を含む、pH6.0の安定な液体VEGF結合融合タンパク質(VEGFトラップ)製剤を提供する。製剤は、皮下に送達するか、または希釈して、静脈内注入により送達するかのいずれかが可能である。本製剤の高い重量オスモル濃度のため、製剤を3倍に希釈して、静脈内投与のための等浸透圧溶液を達成する。安定性の研究は、2〜8℃で3年間保管した後、約1％を下回る分解が検出されたことを示した。
一つの態様において、本発明は、好ましくは凍結乾燥前の製剤から凍結乾燥後の製剤へと2倍濃縮した凍結乾燥製剤を特徴とし、例えば50〜100 mg/ml；75〜150 mg/ml、または100〜200 mg/ml VEGFトラップタンパク質である。一つの特定の態様において、凍結乾燥前の製剤は、pH 6.3で10 mMヒスチジン、1.5％PEG 3350、0.75％グリシン、2.5％スクロース、50 mg/mlのVEGFトラップタンパク質を含み、再組成されてpH 6.3で20 mM ヒスチジン、3％PEG 3350、1.5％グリシン、5％スクロース、100 mg/ml VEGFトラップタンパク質を含む製剤となる。安定性の研究は、2〜8℃で6ヶ月保管した後、VEGFトラップの分解が検出されなかったことを示した。
液体製剤の一つの態様において、製剤は10 mM ヒスチジン、50 mM NaCl、5〜20％スクロース、50〜100 mg/ml VEGFトラップ、および0.1％ポリソルベート20または3％PEG 3350の一方を含む。本液体製剤の一つの利点は、凍結乾燥産物の製造を必要とせずにVEGFトラップの高い濃度を提供することである。したがって、例えばIV注入による送達よりも高い濃度で、予め液体で充填したシリンジを提供することを可能にすることによって、本製剤は、皮下送達を容易にする。また、本製剤を有利に用いて、より少ない注入容量およびより短い注入時間を提供することができる。SE-HPLC後に5℃で最大15または24ヶ月インキュベートすることにより測定される分解量は、表7に要約される。
（表７）50〜100 mg/ml VEGFトラップを伴う液体製剤の安定性(VGFT-SS101)
実施例5．凍結乾燥および液体の安定性ならびに活性
再組成した凍結乾燥製剤の安定性は、6ヵ月の期間にわたって測定された。凍結乾燥前の製剤は、10 mMヒスチジン、1.5％PEG 3350、2.5％スクロース、0.75％グリシン、および50 mg/mlVEGFトラップタンパク質を含んだ。凍結乾燥後、再組成した製剤は、20 mMヒスチジン、3％PEG 3350、5％スクロース、1.5％グリシン、および100 mg/ml VEGFトラップタンパク質(SEQ ID NO：4)を含んだ。結果を表8に示す。活性は、マウスBaf/3 VEGFR1/EpoR細胞株に対するヒトVEGFの生物学的効果を阻害するVEGFトラップの能力を直接測定する、細胞に基づくバイオアッセイにおいて測定した。したがって、本バイオアッセイは、タンパク質の生物活性を直接測定する。結果は、相対効力の割合として表す(試験試料IC50/参照VEGF IC50標準×100)。VEGFトラップへのVEGFの結合親和性は、VEGFおよび様々な濃度のVEGFトラップを含む平衡混合物中の遊離VEGFを特異的に測定する高感度ELISAを用いて測定する。結果は、相対結合の割合として表す(試験試料のIC50/参照のIC50×100)。測定したpHは、6.3〜6.5の範囲であった。全ての溶液は、視覚的に透明であった。回収したVEGFトラップの濃度は、紫外分光光度計によりmg/mlとしてA280 nmで測定した。天然の立体構造における回収したVEGFトラップの割合(主要ピーク純度)を、SE-HPLCによって測定した。
再組成した凍結乾燥製剤の安定性は、6ヵ月の期間にわたって測定された。凍結乾燥前の製剤は、10 mMヒスチジン、1.5％PEG 3350、2.5％スクロース、0.75％グリシン、および50 mg/mlVEGFトラップタンパク質を含んだ。凍結乾燥後、再組成した製剤は、20 mMヒスチジン、3％PEG 3350、5％スクロース、1.5％グリシン、および100 mg/ml VEGFトラップタンパク質(SEQ ID NO：4)を含んだ。結果を表8に示す。活性は、マウスBaf/3 VEGFR1/EpoR細胞株に対するヒトVEGFの生物学的効果を阻害するVEGFトラップの能力を直接測定する、細胞に基づくバイオアッセイにおいて測定した。したがって、本バイオアッセイは、タンパク質の生物活性を直接測定する。結果は、相対効力の割合として表す(試験試料IC50/参照VEGF IC50標準×100)。VEGFトラップへのVEGFの結合親和性は、VEGFおよび様々な濃度のVEGFトラップを含む平衡混合物中の遊離VEGFを特異的に測定する高感度ELISAを用いて測定する。結果は、相対結合の割合として表す(試験試料のIC50/参照のIC50×100)。測定したpHは、6.3〜6.5の範囲であった。全ての溶液は、視覚的に透明であった。回収したVEGFトラップの濃度は、紫外分光光度計によりmg/mlとしてA280 nmで測定した。天然の立体構造における回収したVEGFトラップの割合(主要ピーク純度)を、SE-HPLCによって測定した。
（表８）5℃で保管したVEGFトラップ凍結乾燥製剤の安定性(VGT-RS475)
約5 mMリン酸塩、5 mMクエン酸塩、100mM NaCl、0.1％ポリソルベート20、20％スクロース、および25 mg/ml VEGFトラップタンパク質を含む製剤を、5℃で保管した場合、36ヶ月にわたって安定性および活性について試験した。結果を表9に示す。全ての試料は、目視検査によって判定されるように透明で無色であった。pHは、6.0〜6.1の範囲であった。*2つの測定に対する結合アッセイ結果(1および2ヶ月)は、直接表され、標準の割合としてではない。
（表９）液体製剤の安定性および活性(VGT-FS405)
Claims (2)
- pH6.0で、5 mMリン酸緩衝液、5 mMクエン酸緩衝液、100 mM NaCl、20％スクロース、0.1％ポリソルベート20および25 mg/mlのSEQ ID NO：4の27〜457位のアミノ酸配列からなる融合タンパク質である血管内皮増殖因子(VEGF)特異的アンタゴニストを含み、2〜8℃の保存において、該融合タンパク質が少なくとも75％の生物活性を保持する、安定な液体製剤：
ここで、該融合タンパク質の生物活性は、マウスBaf/3 VEGFR1/EpoR細胞株に対するヒトVEGFの生物学的効果を阻害する該融合タンパク質の能力を測定することにより決定される。 - 5℃の保存において、該融合タンパク質が少なくとも75％の生物活性を保持する、請求項1記載の安定な液体製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66512505P | 2005-03-25 | 2005-03-25 | |
| US60/665,125 | 2005-03-25 | ||
| PCT/US2006/010600 WO2006104852A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-03-22 | Vegf antagonist formulations |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012282406A Division JP5752671B2 (ja) | 2005-03-25 | 2012-12-26 | Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008535819A JP2008535819A (ja) | 2008-09-04 |
| JP2008535819A5 JP2008535819A5 (ja) | 2013-02-21 |
| JP5376573B2 true JP5376573B2 (ja) | 2013-12-25 |
Family
ID=36678320
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008503191A Active JP5376573B2 (ja) | 2005-03-25 | 2006-03-22 | Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 |
| JP2012282406A Active JP5752671B2 (ja) | 2005-03-25 | 2012-12-26 | Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012282406A Active JP5752671B2 (ja) | 2005-03-25 | 2012-12-26 | Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (16) | US20060217311A1 (ja) |
| EP (3) | EP1861116B1 (ja) |
| JP (2) | JP5376573B2 (ja) |
| KR (1) | KR101327270B1 (ja) |
| CN (2) | CN101141975B (ja) |
| AU (1) | AU2006229930C1 (ja) |
| CA (3) | CA2598711C (ja) |
| CY (2) | CY1116980T1 (ja) |
| DK (2) | DK1861116T3 (ja) |
| ES (2) | ES2633574T3 (ja) |
| HK (1) | HK1116050A1 (ja) |
| HU (2) | HUE027096T2 (ja) |
| IL (2) | IL185606A (ja) |
| LT (1) | LT2586459T (ja) |
| NZ (1) | NZ560713A (ja) |
| PL (2) | PL1861116T3 (ja) |
| PT (2) | PT1861116E (ja) |
| SI (2) | SI2586459T1 (ja) |
| WO (1) | WO2006104852A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200708845B (ja) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7572893B2 (en) * | 2004-08-17 | 2009-08-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 antagonist formulations |
| US7655758B2 (en) | 2004-08-17 | 2010-02-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid IL-1 antagonist formulations |
| HUE027096T2 (en) | 2005-03-25 | 2016-08-29 | Regeneron Pharma | VEGF antagonist formulations |
| WO2007149334A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| KR101383476B1 (ko) | 2007-11-01 | 2014-04-11 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 면역억제 폴리펩티드 및 핵산 |
| CN102272148A (zh) * | 2008-11-03 | 2011-12-07 | 分子组合公司 | 抑制vegf-a受体相互作用的结合蛋白 |
| BR112013008366B1 (pt) | 2010-10-06 | 2022-02-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Formulações farmacêuticas líquidas estáveis contendo anticorpos anti-receptor de interleucina-4 humana alfa, e recipiente contendo as referidas formulações |
| CN102552875B (zh) * | 2010-12-09 | 2015-05-20 | 上海国健生物技术研究院 | 一种双功能vegf受体融合蛋白制剂 |
| JP2014503555A (ja) | 2011-01-13 | 2014-02-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 血管新生眼疾患を処置するためのｖｅｇｆアンタゴニストの使用 |
| AU2012242766B2 (en) * | 2011-04-14 | 2017-02-02 | The Regents Of The University Of California | Multilayer thin film drug delivery device and methods of making and using the same |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| CA3076725A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Polymer protein microparticles |
| BR112014017882A2 (pt) | 2012-01-23 | 2017-06-27 | Regeneron Pharma | formulações estabilizadas contendo anticorpos anti-ang-2 |
| KR102345232B1 (ko) * | 2012-03-16 | 2021-12-30 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | pH-민감성 면역글로불린 서열을 발현하는 비-사람 동물 |
| AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
| WO2014006113A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Sanofi | Method of treating cancer by effective amounts of aflibercept |
| CN104853763A (zh) * | 2012-08-02 | 2015-08-19 | 赛诺菲 | 包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的制品 |
| UA115789C2 (uk) | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
| CN103110105A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-05-22 | 江苏江山制药有限公司 | 食品添加剂无糖维生素c钠盐颗粒的生产方法 |
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| EP3170005B1 (en) | 2014-07-18 | 2019-04-10 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer |
| CN105435222B (zh) * | 2014-09-25 | 2018-05-29 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 重组融合蛋白制剂 |
| CN104940926B (zh) * | 2014-09-25 | 2017-09-22 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 重组融合蛋白制剂 |
| WO2016080367A1 (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたペプチド組成物 |
| US10894083B2 (en) | 2015-01-28 | 2021-01-19 | Pfizer Inc. | Stable aqueous anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody formulation |
| KR101808234B1 (ko) * | 2015-06-23 | 2017-12-12 | (주)알테오젠 | IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제 |
| FI3384049T3 (fi) | 2015-12-03 | 2023-09-25 | Regeneron Pharma | Menetelmiä geenimuunnosten liittämiseksi kliiniseen tulokseen potilailla, jotka kärsivät silmänpohjan ikärappeumasta ja joita on hoidettu anti-VEGF:llä |
| EP3397276A4 (en) | 2015-12-30 | 2019-12-18 | Kodiak Sciences Inc. | ANTIBODIES AND CONJUGATES THEREOF |
| US10576128B2 (en) * | 2016-01-26 | 2020-03-03 | Formycon Ag | Liquid formulation of a VEGF antagonist |
| KR101685532B1 (ko) * | 2016-04-26 | 2016-12-13 | 한국프라임제약주식회사 | 혈관내피성장인자 수용체 융합단백질 |
| KR102605317B1 (ko) | 2016-10-07 | 2023-11-24 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 실온 안정성 동결건조된 단백질 |
| JP7116059B2 (ja) * | 2016-11-21 | 2022-08-09 | ジャスト－エヴォテック バイオロジックス、インコーポレイテッド | アフリベルセプト製剤及びその使用 |
| USD849856S1 (en) | 2017-06-28 | 2019-05-28 | Jumpsport, Inc. | Standing platform |
| TWI810196B (zh) * | 2017-07-25 | 2023-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種il-15蛋白質複合物醫藥組成物及其用途 |
| WO2019020777A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Formycon Ag | LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST |
| EP3713591A1 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Just-Evotec Biologics, Inc. | Aflibercept formulations containing a lysine salt as tonicifying agent and uses thereof |
| AU2018388301B2 (en) * | 2017-12-22 | 2022-02-17 | Samsung Bioepis Co., Ltd. | Liquid composition comprising VEGF antagonist |
| US11524053B2 (en) | 2018-01-26 | 2022-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treatment of angiogenic disorders using anti-VEGF agents |
| AU2019227997A1 (en) | 2018-03-02 | 2020-09-24 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof |
| US11667702B2 (en) | 2018-03-08 | 2023-06-06 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| US11426446B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-08-30 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| CN108671229B (zh) * | 2018-05-08 | 2022-03-25 | 华博生物医药技术（上海）有限公司 | 一种重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白的药物组合制剂 |
| BR112020022610A2 (pt) * | 2018-05-10 | 2021-02-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | proteína de fusão de receptor de vegf de alta concentração que contém formulações |
| US11519020B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-12-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF |
| WO2021050687A1 (en) | 2019-09-10 | 2021-03-18 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| WO2021072265A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
| IL293131A (en) | 2019-11-25 | 2022-07-01 | Univ California | Long-acting vegf inhibitors for intraocular neovascularization |
| JP2022550930A (ja) | 2019-12-06 | 2022-12-06 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗ｖｅｇｆタンパク質組成物及びその製造方法 |
| KR102337471B1 (ko) * | 2019-12-23 | 2021-12-09 | 한국프라임제약주식회사 | 혈관내피성장인자 수용체 융합단백질을 포함하는 약제학적 제형 |
| AU2021268026A1 (en) | 2020-05-08 | 2023-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF traps and mini-traps and methods for treating ocular disorders and cancer |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
| WO1993022336A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor viii complex |
| US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
| GB9410534D0 (en) * | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | Improvements in or relating to growth factor inhibitors |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| WO1997004801A1 (en) * | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Genentech, Inc. | Stabile isotonic lyophilized protein formulation |
| US6685940B2 (en) * | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| JPH09154588A (ja) * | 1995-10-07 | 1997-06-17 | Toagosei Co Ltd | Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド |
| US6100071A (en) * | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
| US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| JPH10273450A (ja) | 1997-03-27 | 1998-10-13 | Toagosei Co Ltd | 眼内血管新生性疾患治療薬 |
| WO1998045331A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| JPH1180024A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Toagosei Co Ltd | 角膜血管新生阻害剤 |
| US6436897B2 (en) * | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
| US6472179B2 (en) * | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
| ATE329024T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-06-15 | Genentech Inc | Vaskuläre endothelzellen wachstumsfaktor (vegf) varianten und dessen verwendungen |
| DE60011612T2 (de) | 1999-04-28 | 2005-07-07 | Board of Regents, The University of Texas System, Austin | Zusammensetzungen und Verfahren zur Krebsbehandlung durch die selektive Hemmung von VEGF |
| US7070959B1 (en) | 1999-06-08 | 2006-07-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties |
| DE60041159D1 (de) | 1999-06-08 | 2009-01-29 | Regeneron Pharma | VEGF-Rezeptorchimären zur behandlung von Augenkrankheiten, welche durch vaskuläre Permeabilität charakterisiert sind. |
| US6833349B2 (en) * | 1999-06-08 | 2004-12-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory skin diseases |
| US7396664B2 (en) * | 1999-06-08 | 2008-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
| US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
| US7001892B1 (en) * | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| JP4340062B2 (ja) * | 2000-10-12 | 2009-10-07 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 粘度の減少した濃縮タンパク質製剤 |
| WO2003009817A2 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Protein Design Labs, Inc. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies |
| EP1441589B1 (en) | 2001-11-08 | 2012-05-09 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
| WO2003072060A2 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Immunex Corporation | Polypeptide formulation |
| MXPA05008972A (es) | 2003-03-28 | 2005-11-04 | Regeneron Pharma | Metodos de tratamiento de diabetes por bloqueo de la actividad mediada por factor de crecimiento endotelial vascular. |
| CA2519408C (en) | 2003-04-04 | 2011-01-18 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
| US20040266688A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-30 | Nayak Nihar R | Methods for modulating endometrium |
| MXPA05008973A (es) | 2003-05-28 | 2006-02-22 | Regeneron Pharma | Metodo de tratamiento de rechazo de trasplante de cornea. |
| WO2004110490A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of vegf inhibitors for tumor regression |
| ITMI20031261A1 (it) | 2003-06-20 | 2004-12-21 | Messersi Packaging Srl | Macchina reggiatrice con gruppo perfezionato di movimentazione della reggia. |
| AR046510A1 (es) | 2003-07-25 | 2005-12-14 | Regeneron Pharma | Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo |
| AU2004264891A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy |
| CA2876822C (en) | 2003-08-27 | 2015-11-17 | David Shima | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
| WO2005072772A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical compositions |
| ATE507240T1 (de) | 2004-03-05 | 2011-05-15 | Vegenics Pty Ltd | Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte |
| WO2005102303A2 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Advanced Ocular Systems Limited | Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies |
| CN100361710C (zh) | 2004-06-07 | 2008-01-16 | 成都康弘生物科技有限公司 | 肿瘤细胞专一表达免疫调节因子gm-csf的溶瘤性腺病毒重组体的构建及其应用 |
| CN1304427C (zh) | 2004-06-08 | 2007-03-14 | 成都康弘生物科技有限公司 | 抑制血管新生的融合蛋白质及其用途 |
| ATE548384T1 (de) | 2004-06-08 | 2012-03-15 | Chengdu Kanghong Biotechnologies Co Ltd | Ein die angiogenese inhibierendes chimäres protein und dessen verwendung |
| US7354580B2 (en) | 2004-06-10 | 2008-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering and using VEGF inhibitors for the treatment of human cancer |
| CN1968709A (zh) | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗恶性胸腔积液的vegf抑制剂 |
| US7378095B2 (en) | 2004-07-30 | 2008-05-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating type I diabetes by blocking VEGF-mediated activity |
| DK1802334T3 (da) | 2004-10-21 | 2012-10-15 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til behandling af intraokulære, neovaskulære sygdomme |
| US7303748B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor |
| HUE027096T2 (en) | 2005-03-25 | 2016-08-29 | Regeneron Pharma | VEGF antagonist formulations |
| MX2007015476A (es) | 2005-06-14 | 2008-02-25 | Amgen Inc | Formulaciones de proteina autoamortiguadoras. |
| CN100502945C (zh) | 2006-03-31 | 2009-06-24 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白在治疗眼睛疾病中的应用 |
| CN100567325C (zh) | 2006-03-31 | 2009-12-09 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白及其在制备治疗眼睛疾病的药物中的应用 |
| US8216575B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-10 | Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. | Inhibition of neovascularization with a soluble chimeric protein comprising VEGF FLT-1 and KDR domains |
| WO2007149334A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| CN102233132B (zh) | 2010-04-28 | 2013-10-23 | 成都康弘生物科技有限公司 | Vegf受体融合蛋白在制备抑制眼表新生血管生长的药物中的应用 |
| CN102380096B (zh) | 2010-08-31 | 2014-04-30 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有抑制血管增生的融合蛋白的药物组合物及用途 |
| CN103212075B (zh) | 2012-01-19 | 2017-06-27 | 成都康弘生物科技有限公司 | 一种含有vegf拮抗剂的滴眼液 |
| JOP20200175A1 (ar) | 2012-07-03 | 2017-06-16 | Novartis Ag | حقنة |
| EP3098241B1 (en) | 2014-01-25 | 2017-10-25 | Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd. | Fusion protein inhibiting angiogenesis or growth and use thereof |
| US20160144025A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and formulations for treating vascular eye diseases |
-
2006
- 2006-03-22 HU HUE06748594A patent/HUE027096T2/en unknown
- 2006-03-22 AU AU2006229930A patent/AU2006229930C1/en active Active
- 2006-03-22 DK DK06748594.6T patent/DK1861116T3/en active
- 2006-03-22 SI SI200632195T patent/SI2586459T1/sl unknown
- 2006-03-22 PT PT67485946T patent/PT1861116E/pt unknown
- 2006-03-22 CA CA2598711A patent/CA2598711C/en active Active
- 2006-03-22 CA CA2995971A patent/CA2995971A1/en active Pending
- 2006-03-22 NZ NZ560713A patent/NZ560713A/en unknown
- 2006-03-22 ES ES13152402.7T patent/ES2633574T3/es active Active
- 2006-03-22 EP EP06748594.6A patent/EP1861116B1/en active Active
- 2006-03-22 US US11/387,256 patent/US20060217311A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 CN CN2006800085696A patent/CN101141975B/zh active Active
- 2006-03-22 CN CN201210090068.4A patent/CN102614134B/zh active Active
- 2006-03-22 PL PL06748594T patent/PL1861116T3/pl unknown
- 2006-03-22 ZA ZA200708845A patent/ZA200708845B/xx unknown
- 2006-03-22 LT LTEP13152402.7T patent/LT2586459T/lt unknown
- 2006-03-22 ES ES06748594.6T patent/ES2548238T3/es active Active
- 2006-03-22 WO PCT/US2006/010600 patent/WO2006104852A2/en active Application Filing
- 2006-03-22 DK DK13152402.7T patent/DK2586459T3/en active
- 2006-03-22 KR KR1020077024202A patent/KR101327270B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-22 EP EP17159239.7A patent/EP3195874A1/en not_active Ceased
- 2006-03-22 EP EP13152402.7A patent/EP2586459B1/en active Active
- 2006-03-22 PL PL13152402T patent/PL2586459T3/pl unknown
- 2006-03-22 PT PT131524027T patent/PT2586459T/pt unknown
- 2006-03-22 HU HUE13152402A patent/HUE034109T2/en unknown
- 2006-03-22 SI SI200631996T patent/SI1861116T1/sl unknown
- 2006-03-22 JP JP2008503191A patent/JP5376573B2/ja active Active
- 2006-03-22 CA CA3142945A patent/CA3142945A1/en active Pending
-
2007
- 2007-08-30 IL IL185606A patent/IL185606A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-05-16 HK HK08105425.6A patent/HK1116050A1/xx unknown
-
2010
- 2010-07-13 US US12/835,065 patent/US8110546B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-04 US US13/343,214 patent/US8404638B2/en active Active
- 2012-03-23 US US13/428,510 patent/US8710004B2/en active Active
- 2012-12-26 JP JP2012282406A patent/JP5752671B2/ja active Active
-
2013
- 2013-06-04 US US13/909,745 patent/US8921316B2/en active Active
- 2013-06-27 IL IL227215A patent/IL227215A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-21 US US14/550,385 patent/US9416167B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-26 CY CY20151101068T patent/CY1116980T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-08 US US15/064,343 patent/US9511140B2/en active Active
- 2016-05-10 US US15/150,840 patent/US9636400B2/en active Active
- 2016-11-03 US US15/342,989 patent/US20170073407A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-02 CY CY20171100827T patent/CY1119243T1/el unknown
- 2017-08-31 US US15/692,893 patent/US10406226B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,610 patent/US10857231B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-17 US US16/950,584 patent/US11806398B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-04 US US17/307,240 patent/US20210252147A1/en not_active Abandoned
- 2021-05-05 US US17/308,801 patent/US20210252105A1/en not_active Abandoned
- 2021-05-06 US US17/313,627 patent/US20210393778A1/en not_active Abandoned
- 2021-05-07 US US17/314,992 patent/US20210393530A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5376573B2 (ja) | Ｖｅｇｆアンタゴニスト製剤 | |
| US8802107B2 (en) | VEGF antagonist formulations for intravitreal administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090319 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110908 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111205 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111212 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120307 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120905 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121226 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20121226 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130125 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130306 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130530 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130606 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130918 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130919 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5376573 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |