JP5363307B2 - 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法に関する。
下記式
を有する化合物はプラスグレルとして公知であり、プラスグレル及びその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有することが知られており、医薬（特に、抗血栓剤又は抗塞栓剤）の有効成分として有用である（特許文献１又は２）。しかし、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を医薬として使用するためには、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を高濃度で製造する技術が必要であった。
下記式
で表されるプラスグレル塩酸塩は下記の製造方法にて製造できる。特許文献３には工程ｉ乃至ｉｉｉが開示されており、特許文献２には工程ｉｖが開示されている。しかしながら、副生成物ＣＡＴＰについては、いずれの公報にも記載されていない。
［式中、Ｒは水酸基の保護基を示す。］
特開平６−４１１３９号公報
特開２００２−１４５８８３号公報
国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレット
しかしながら、本発明者らは、上記の製造方法でプラスグレル塩酸塩を大量に製造すると、従来知られていなかった副生成物ＣＡＴＰが最終製品に混入することを見出した。
本発明の課題は、ＣＡＴＰのような副生成物の含量を低減し、高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法を提供することである。
本発明者らは、副生成物ＣＡＴＰ等の不純物含量を低減した高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、前記製造方法のうち工程ｉの塩素化工程における反応温度を制御することにより、最終目的物であるプラスグレル塩酸塩における副生成物ＣＡＴＰの含量を低減させることができることを見出し、本発明を完成した。
工程ｉの塩素化工程の反応条件については、国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレットの参考例１２−１及び１２−２には、「液温が５℃以上にならないように保ちながら」、塩素化剤を「滴下し、徐々に室温（２０℃）まで液温を上昇させた後、１．５時間攪拌して反応させた。」と記載されている。すなわち、従来は、塩素化剤を滴下又は添加した後の反応温度は室温以上が好ましいと考えられていた。これに対し、本発明は、塩素化剤を滴下又は添加するときの温度のみならず、塩素化剤を滴下又は添加した後の反応温度についても低温に制御することにより、最終目的物であるプラスグレル塩酸塩中の副生成物ＣＡＴＰの含量低減を可能とした。
本発明は、前記製造工程ｉ乃至ｉｖのうち工程ｉの反応温度を制御することを特徴とするプラスグレル塩酸塩の製造方法、当該製造方法により得られる高純度のプラスグレル塩酸塩、高純度のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物（特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬）、前記医薬組成物を製造するための高純度のプラスグレル塩酸塩の使用、高純度のプラスグレル塩酸塩の薬理学的に有効な量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。
本発明は、
（１） （工程ｉ）化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩素化剤を滴下若しくは添加することにより塩素化し、
（工程ｉｉ）得られた化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させ、
（工程ｉｉｉ）得られた化合物（ＩＩ）に、溶媒中、塩基及びアシル化触媒存在下、アセチル化剤を反応させることによりアセチル化し、
（工程ｉｖ）得られた化合物（Ｉ）に、溶媒中、塩酸を添加することによりプラスグレル塩酸塩を製造する方法において、
工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−２０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−２０℃乃至５℃であることを特徴とする、プラスグレル塩酸塩の製造方法、
（２） 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−１０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−１０℃乃至５℃であることを特徴とする（１）に記載の製造方法、
（３） 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−５℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−５℃乃至５℃であることを特徴とする（１）に記載の製造方法、
（４） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が−２０℃乃至１５℃であることを特徴とする、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（５） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が−１０℃乃至１５℃であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（６） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が０℃乃至１５℃であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（７） 塩素化剤が塩素ガスである、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１） （工程ｉ）化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩素化剤を滴下若しくは添加することにより塩素化し、
（工程ｉｉ）得られた化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させ、
（工程ｉｉｉ）得られた化合物（ＩＩ）に、溶媒中、塩基及びアシル化触媒存在下、アセチル化剤を反応させることによりアセチル化し、
（工程ｉｖ）得られた化合物（Ｉ）に、溶媒中、塩酸を添加することによりプラスグレル塩酸塩を製造する方法において、
工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−２０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−２０℃乃至５℃であることを特徴とする、プラスグレル塩酸塩の製造方法、
（２） 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−１０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−１０℃乃至５℃であることを特徴とする（１）に記載の製造方法、
（３） 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−５℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−５℃乃至５℃であることを特徴とする（１）に記載の製造方法、
（４） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が−２０℃乃至１５℃であることを特徴とする、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（５） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が−１０℃乃至１５℃であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（６） 工程ｉにおける反応終了後の後処理の温度が０℃乃至１５℃であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（７） 塩素化剤が塩素ガスである、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の製造方法。
（８） Ｒが、一般式
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１乃至１０のアルキル基又はアリール基を示す。］
で表される基である（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（９） Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、炭素数１乃至５のアルキル基又はフェニル基である（８）に記載の製造方法、
（１０） Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１１） 工程ｉｉにおいて、得られた化合物（ＩＩ）をエーテル類又はニトリル類より再結晶することを特徴とする（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１２） 工程ｉｉにおいて、得られた化合物（ＩＩ）をアセトニトリルより再結晶することを特徴とする（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１３） アセチル化剤が無水酢酸である、（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１４） 工程ｉｉｉにおいて、得られた化合物（Ｉ）を精製せずに、次の工程ｉｖに使用することを特徴とする（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１５） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１６） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．１％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１７） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０４％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１８） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１９） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０２％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２０） ０．３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２１） ０．１％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２２） ０．０４％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２３） ０．０３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２４） ０．０２％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２５） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２６） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
（２７） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬である。
で表される基である（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（９） Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、炭素数１乃至５のアルキル基又はフェニル基である（８）に記載の製造方法、
（１０） Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１１） 工程ｉｉにおいて、得られた化合物（ＩＩ）をエーテル類又はニトリル類より再結晶することを特徴とする（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１２） 工程ｉｉにおいて、得られた化合物（ＩＩ）をアセトニトリルより再結晶することを特徴とする（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１３） アセチル化剤が無水酢酸である、（１）乃至（１２）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１４） 工程ｉｉｉにおいて、得られた化合物（Ｉ）を精製せずに、次の工程ｉｖに使用することを特徴とする（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の製造方法、
（１５） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１６） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．１％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１７） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０４％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１８） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（１９） （１）乃至（１４）に記載の製造方法で製造された、０．０２％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２０） ０．３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２１） ０．１％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２２） ０．０４％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２３） ０．０３％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２４） ０．０２％以下のＣＡＴＰを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
（２５） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２６） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
（２７） （１５）乃至（２４）に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬である。
本発明において、「水酸基の保護基」は、反応の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、「ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル若しくはヘナイコサノイルのようなアルカノイル基」、「スクシノイル、グルタロイル若しくはアジポイルのようなカルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基」、「クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル若しくはトリフルオロアセチルのようなハロゲン原子で置換されたアルキルカルボニル基」、「シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル若しくはシクロオクチルカルボニルのような飽和環状炭化水素−カルボニル基」、「メトキシアセチルのような低級アルコキシ基で置換されたアルキルカルボニル基」、又は、「（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基」等の脂肪族アシル基；「ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、ピリドイル、チエノイル若しくはフロイルのようなアリールカルボニル基」、「２−ブロモベンゾイル若しくは４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基」、「２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル基で置換されたアリールカルボニル基」、「４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基」、「２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル若しくは４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ基で置換されたアリールカルボニル基」、「４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールカルボニル基」又は、「４−フェニルベンゾイルのようなアリールで置換されたアリールカルボニル基」等の芳香族アシル基；「（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル若しくは（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基」等のカルボニルオキシアルキル基；コハク酸のハーフエステル塩残基；燐酸エステル塩残基；アミノ酸等のエステル形成残基；カルバモイル基；１又は２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのようなカルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基；或いは、「トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル若しくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル基」等であり得る。これらのうち好適には、シリル基であり、より好適には、一般式
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１乃至１０のアルキル基又はアリール基を示し、好適には、独立して、炭素数１乃至５のアルキル基又はフェニル基である。］で表される基であり、更により好適には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
本発明において、「炭素数１乃至１０のアルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）若しくはデシル基（各異性体を含む）のような、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適には、炭素数１乃至５のアルキル基であり、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）又はブチル基（各異性体を含む）であり、更により好適には、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
本発明において、「アリール基」は、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基であり、好適には、炭素数６乃至８のアリール基であり、より好適には、フェニル基である。
本発明の化合物は分子内に不斉炭素を有している場合があり、それに基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）が存在する場合があるが、これらの各異性体も本発明の化合物に含まれる。
本発明において、化合物（Ｖ）の塩としては、例えば、塩酸若しくは硫酸などの鉱酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸若しくはメタンスルホン酸などの有機スルホン酸塩；又は、酢酸若しくはプロピオン酸などの有機カルボン酸塩であり得、好適には、鉱酸塩又は有機スルホン酸塩であり、より好適には、塩酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩である。
本発明において、「ＣＡＴＰ」は、式
で表される、２−アセトキシ−５−［５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソペンチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである。本発明におけるＣＡＴＰには不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体が存在し得るが、その異性体及びそれらの混合物も本発明におけるＣＡＴＰに包含される。
本発明によれば、副生成物ＣＡＴＰ等の不純物含量を低減した高純度プラスグレル塩酸塩を提供することが可能となる。特に、本発明により副生成物ＣＡＴＰを、構造類似の他の副生成物に比べて大いに低減することが可能となる。
本発明の工程ｉに使用する出発原料である化合物（ＩＩＩ）は、国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の工程ｉｉに使用する出発原料である化合物（Ｖ）は、例えば、国際公開番号ＷＯ９６／１１２０３号パンフレット等に記載の方法により製造することができる。
本発明を実施して高純度のプラスグレル塩酸塩を製造する方法は下記の通りである。
（工程ｉ）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）に、溶媒中、塩素化剤を滴下若しくは添加することにより塩素化し、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
本工程は、化合物（ＩＩＩ）に、溶媒中、塩素化剤を滴下若しくは添加することにより塩素化し、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
本工程に使用される塩素化剤は、例えば、塩素ガス又は塩化スルフリルであり得、好適には、塩素ガスである。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒であり得、好適には、ハロゲン系溶媒であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程に使用される塩素化剤の量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、０．５乃至３モルであり、好適には、０．８乃至２モルであり、より好適には、０．９乃至１．５モルである。
本工程において塩素化剤を滴下若しくは添加するときの反応液の温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−２０℃乃至５℃であり、好適には、−１０℃乃至５℃であり、より好適には−５℃乃至５℃である。
本工程において塩素化剤を滴下若しくは添加する時間は、塩素化剤の種類や量により変わり得るが、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間であり、より好適には、１時間乃至６時間である。
本工程において塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−２０℃乃至５℃であり、好適には、−１０℃乃至５℃であり、より好適には−５℃乃至５℃である。
本工程において塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常、３０分間乃至１２時間であり、好適には、１時間乃至６時間であり、より好適には、１時間乃至３時間である。
本工程の反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離せず、反応液をそのまま次の工程ｉｉに使用することもできる。
本工程において反応終了後の後処理のときの温度は、通常、−２０℃乃至１５℃であり、好適には、−１０℃乃至１５℃であり、より好適には０℃乃至１５℃である。
（工程ｉｉ）
本工程は、化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
本工程は、化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
本工程における化合物（ＩＶ）の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常、０．５乃至３モルであり、好適には、０．８乃至２モルであり、より好適には、０．９乃至１．２モルである。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒であり得、好適には、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒又はアミド系溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルアセトアミドである。
本工程に使用される塩基は、特に限定はないが、好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類；又は、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセン若しくはテトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類のような三級アミン類であり、更に好適には、トリアルキルモノアミン類であり、より好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミ又はジイソプロピルエチルアミンである。
本工程に使用される塩基の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常、０．５乃至３モルであり、好適には、０．５乃至２モルであり、より好適には、０．７乃至１．５モルである。
本工程においては、反応系内にアンモニウム塩や四級アンモニウム塩等を存在させることにより、反応促進作用が期待される。
このような反応促進添加剤としては、例えば、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド若しくはテトラブチルアンモニウムブロマイドのような炭素数１乃至２０のアルキル基をもつテトラアルキルアンモニウムハライド、又は、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド若しくはトリエチルベンジルアンモニウムクロライドのような炭素数１乃至２０のアルキル基をもつトリアルキルモノベンジルアンモニウムハライドなどの四級アンモニウム塩；臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム若しくは臭化セシウムなどのアルカリ金属臭化物；或いは、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム若しくはヨウ化セシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物であり得、好適には、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド又はヨウ化ナトリウムである。
本工程に使用される反応促進添加剤の量は、四級アンモニウム塩の場合は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、０．０１乃至５モルであり、好適には、０．１乃至２モルであり、アルカリ金属臭化物又はアルカリ金属ヨウ化物の場合は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、０．００１乃至０．６モルであり、好適には、０．０１乃至０．５モルである。
本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至７０℃であり、より好適には０℃乃至６０℃である。
本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間であり、より好適には、１時間乃至１０時間である。
本工程の反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、化合物（ＩＩ）を単離することができる。単離せず、反応液をそのまま次の工程ｉｉｉに使用することもできるが、好適には、再結晶により化合物（ＩＩ）を単離精製することが好ましい。これにより、本発明の最終生成物であるプラスグレル塩酸塩における副生成物ＣＡＴＰ含量がより低下し、より高純度のプラスグレル塩酸塩が得られることが期待できる。
化合物（ＩＩ）の再結晶に用いられる溶媒は、化合物（ＩＩ）をある程度溶解し化合物（ＩＩ）と反応しないものであれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒であり得、好適には、エーテル系溶媒又はニトリル系溶媒であり、より好適には、アセトニトリルである。
再結晶時の温度は、通常、３０℃乃至８０℃であり、好適には、４０℃乃至７０℃であり、より好適には４０℃乃至６０℃である。溶解後、溶液を徐々に冷却するが、３０℃で貧溶媒（好適には、水）を添加し、更に−５℃乃至１０℃まで冷却して、１時間乃至６時間攪拌することが好ましい。また、必要に応じて種晶を添加してもよい。
（工程ｉｉｉ）
本工程は、化合物（ＩＩ）に、溶媒中、塩基及びアシル化触媒存在下、アセチル化剤を反応させることによりアセチル化し、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
本工程は、化合物（ＩＩ）に、溶媒中、塩基及びアシル化触媒存在下、アセチル化剤を反応させることによりアセチル化し、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
本工程に使用されるアシル化触媒は、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン若しくは４−ジプロピルアミノピリジン等の４−ジアルキルアミノピリジン類であり得、好適には、４−ジメチルアミノピリジンである。
本工程に使用されるアシル化触媒の量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、０．１乃至１０モル％であり、過剰に使用してもよい。
本工程に使用されるアセチル化剤は、例えば、無水酢酸又は塩化アセチルであり得、好適には、無水酢酸である。
本工程に使用される無水酢酸の量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１乃至１０モルであり、好適には、１乃至５モルである。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；又は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒であり得、好適には、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒又はアミド系溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルアセトアミドである。
本工程に使用される塩基は、特に限定はないが、好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、又は、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセン若しくはテトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類のような三級アミン類であり得、更に好適には、トリアルキルモノアミン類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程に使用される塩基の量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１乃至１０モルであり、好適には、１乃至５モルである。
本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至５０℃であり、好適には、−３０℃乃至３０℃であり、より好適には−２０℃乃至２０℃である。
本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間であり、より好適には、１時間乃至６時間である。
本工程の反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、化合物（Ｉ）を単離することができる。単離せず、反応液をそのまま次の工程ｉｖに使用することもできる。
（工程ｉｖ）
本工程は、化合物（Ｉ）に、溶媒中、塩酸を滴下若しくは添加することによりプラスグレル塩酸塩を製造する工程である。
本工程は、化合物（Ｉ）に、溶媒中、塩酸を滴下若しくは添加することによりプラスグレル塩酸塩を製造する工程である。
本工程における塩酸の滴下若しくは添加は、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加することができる。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはリグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン若しくはジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル若しくは酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸類；又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。
本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至７０℃であり、更に好適には、３０℃乃至６０℃であり、最も好適には、４０℃乃至５５℃である。
本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至５時間である。
本工程における好適な態様は、化合物（Ｉ）をアセトンに溶解させ、０℃乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間乃至２時間反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を３０分間乃至２時間かけて滴下し、０℃乃至７０℃（好適には、２５℃乃至５５℃）で、１時間乃至３時間反応させる方法である。
本工程の反応終了後、本発明のプラスグレル塩酸塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって、更に精製することができる。
本発明のプラスグレル塩酸塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む化合物も本発明のプラスグレル塩酸塩に包含される。更に任意の量の溶媒を含有する溶媒和物も本発明のプラスグレル塩酸塩に包含される。
プラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量は、プラスグレルフリー体中のＣＡＴＰ含量に換算して液体クロマトグラフ法の測定による面積百分率（％）で表される。
本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量は、通常、０．３％以下であり、好適には、０．１％以下であり、より好適には、０．０４％以下であり、更により好適には、０．０３％以下であり、特に好適には、０．０２％以下である。
プラスグレル塩酸塩の純度、すなわちプラスグレル含量は、ＣＡＴＰ含量と同様に測定することができる。
本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩の純度は、通常、９５％以上であり、好適には、９７％以上であり、より好適には、９９％以上である。
本発明で得られた高純度プラスグレル塩酸塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
本発明の高純度プラスグレル塩酸塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。）、乳化剤（例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等であり得る。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．０１ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至７回症状に応じて投与することができる。すなわち、体重６０ｋｇのヒトに対する１回当りの使用量は、経口投与の場合には、下限０．００１７ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０１７ｍｇ／ｋｇ）、上限１７ｍｇ／ｋｇ（好適には、８．３ｍｇ／ｋｇ）であり、静脈内投与の場合には、下限０．０００１７ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．００１７ｍｇ／ｋｇ）、上限８．３ｍｇ／ｋｇ（好適には、４．２ｍｇ／ｋｇ）である。
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
実施例１
（１）２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（工程（ｉ））
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン１００ｇとジクロロメタン８８６ｇとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を５℃を超えないように保ちながら、塩素ガス３．９８ｇ（０．１当量）を２０分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で、塩素ガス３９．８ｇ（１当量）を２２０分間かけて吹き込み、同温度で１時間攪拌して反応させた。
（１）２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（工程（ｉ））
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン１００ｇとジクロロメタン８８６ｇとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を５℃を超えないように保ちながら、塩素ガス３．９８ｇ（０．１当量）を２０分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で、塩素ガス３９．８ｇ（１当量）を２２０分間かけて吹き込み、同温度で１時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応液に、攪拌しながら、３％チオ硫酸ナトリウム水溶液２３６ｇを液温が１５℃を超えないように保ちながら滴下した。滴下後１０分間撹拌した後、分液操作を行った。得られた有機層を、予め冷却した８％炭酸水素ナトリウム水溶液５８９ｇ及び予め冷却した水１６８ｇで順次洗浄した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物１４５ｇ（純分９５．４ｇ、収率８０％）を得た。これらの操作の間は、液温を０℃乃至１５℃に保った。
（２）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（工程（ｉｉ））
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩１１５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン６０．７ｇ及びジクロロメタン２７７ｇの混合物にトリエチルアミン４０．７ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、（１）で得られた２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド７８．１ｇ、トリエチルアミン７０．８ｇ及びヨウ化ナトリウム１．５７ｇを加えて、４５℃で１時間攪拌し、さらに５２℃で５時間攪拌して反応させた。
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩１１５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン６０．７ｇ及びジクロロメタン２７７ｇの混合物にトリエチルアミン４０．７ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、（１）で得られた２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド７８．１ｇ、トリエチルアミン７０．８ｇ及びヨウ化ナトリウム１．５７ｇを加えて、４５℃で１時間攪拌し、さらに５２℃で５時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液に、ＫＨ２ＰＯ４９．５０ｇ及びＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ０．９５ｇに総重量が３５８ｇになるよう蒸留水を加えて調製したリン酸緩衝液全量を加えた後、分液操作を行い、水層をジクロロメタン１１６ｇで逆抽出した。得られた有機層を併せ、残渣が２１８ｍＬになるまで減圧濃縮し、４７６ｇのアセトニトリルを加えて、残渣が５１７ｍＬになるまで減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル２３８ｇを加え、３０℃で３０分間攪拌し、次いで水１２２ｇを加え、０℃で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル６９．０ｇで洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物１３１ｇを得た。
（３）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（工程（ｉｉｉ））
（２）で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１５．０ｇ、トリエチルアミン５．１０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４１．３ｍｇ及びアセトニトリル７５ｇの混合物に、無水酢酸４．１３ｇを溶解したアセトニトリル溶液３．９０ｇを滴下し、０℃で１時間攪拌して反応させた。
（２）で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１５．０ｇ、トリエチルアミン５．１０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４１．３ｍｇ及びアセトニトリル７５ｇの混合物に、無水酢酸４．１３ｇを溶解したアセトニトリル溶液３．９０ｇを滴下し、０℃で１時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液に冷水５０．６ｇを加え、−１５℃で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル１５．１ｇ及び水１１．９ｇの混合液で洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物１０．８ｇを得た。
融点：１２２−１２４℃。
融点：１２２−１２４℃。
（４）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（工程（ｉｖ））
（３）で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．００ｇ及び活性白土３９８ｍｇにアセトン４３ｇを加え、３２℃で攪拌した。反応溶液を濾過し、アセトン４．４１ｇで洗浄後、５２℃で３６％濃塩酸１．１２ｇを１分間かけて滴下し、特開２００２−１４５８８３公報に記載の方法で得られたＢ２結晶２３８ｍｇを種晶として加え、同温度で１時間攪拌した。更に３６％濃塩酸１．０７ｇを１時間かけて滴下し、４０℃で２時間、さらに３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン１５．８ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で５時間乾燥させ、標記化合物８．０３ｇを得た。
融点：１９４−１９７℃。
（３）で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．００ｇ及び活性白土３９８ｍｇにアセトン４３ｇを加え、３２℃で攪拌した。反応溶液を濾過し、アセトン４．４１ｇで洗浄後、５２℃で３６％濃塩酸１．１２ｇを１分間かけて滴下し、特開２００２−１４５８８３公報に記載の方法で得られたＢ２結晶２３８ｍｇを種晶として加え、同温度で１時間攪拌した。更に３６％濃塩酸１．０７ｇを１時間かけて滴下し、４０℃で２時間、さらに３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン１５．８ｇで洗浄した後、減圧下、５０℃で５時間乾燥させ、標記化合物８．０３ｇを得た。
融点：１９４−１９７℃。
実施例２
（１）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（工程（ｉｉ））
実施例１−（２）で得られた再結晶操作をしていない化合物（ＩＩ）４０．０ｇに、アセトニトリル２５２ｇを加えて５０℃で１０分間攪拌した後、３０℃に冷却した。次いで、同温度で水４０ｇを３０分間かけて滴下した後、０℃に冷却し、同温度で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル３０ｇで洗浄した後、減圧乾燥を行って、標記化合物３７．６ｇを得た。
（１）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（工程（ｉｉ））
実施例１−（２）で得られた再結晶操作をしていない化合物（ＩＩ）４０．０ｇに、アセトニトリル２５２ｇを加えて５０℃で１０分間攪拌した後、３０℃に冷却した。次いで、同温度で水４０ｇを３０分間かけて滴下した後、０℃に冷却し、同温度で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル３０ｇで洗浄した後、減圧乾燥を行って、標記化合物３７．６ｇを得た。
（２）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（工程（ｉｉｉ））
（１）で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２２．５ｇを用い、実施例１（３）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物１６．４ｇを得た。
融点：１２２−１２４℃。
（１）で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２２．５ｇを用い、実施例１（３）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物１６．４ｇを得た。
融点：１２２−１２４℃。
（３）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（工程（ｉｖ））
（２）で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．００ｇを用いて、実施例１（４）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物８．０１ｇを得た。
融点：１９２−１９６℃。
（２）で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．００ｇを用いて、実施例１（４）に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物８．０１ｇを得た。
融点：１９２−１９６℃。
参考例１
（１）２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（工程（ｉ））
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン１００ｇとジクロロメタン８８６ｇとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を５℃を超えないように保ちながら、塩素ガス３．９８ｇ（０．１当量）を２０分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で塩素ガス３９．８ｇ（１当量）を２２０分間かけて吹き込み、次いで、徐々に液温を２０℃に昇温し、１時間攪拌して反応させた。
（１）２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（工程（ｉ））
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン１００ｇとジクロロメタン８８６ｇとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を５℃を超えないように保ちながら、塩素ガス３．９８ｇ（０．１当量）を２０分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で塩素ガス３９．８ｇ（１当量）を２２０分間かけて吹き込み、次いで、徐々に液温を２０℃に昇温し、１時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応液に、攪拌しながら、予め冷却した水５００ｍＬを滴下し、滴下後１０分間撹拌した後、分液操作を行った。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８３３ｍＬ及び水３３３ｍＬで順次洗浄した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物１２９ｇ（純分９６．１ｇ、収率８１％）を得た。
（２）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（工程（ｉｉ）乃至（ｉｖ））
（１）で得られた２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド１０５ｇ（純分７８．３ｇ）を用い、実施例１（２）乃至（４）に準じて反応及び後処理をそれぞれ行うことにより、標記化合物８．１０ｇを得た。
融点：１９４−１９６℃。
（１）で得られた２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド１０５ｇ（純分７８．３ｇ）を用い、実施例１（２）乃至（４）に準じて反応及び後処理をそれぞれ行うことにより、標記化合物８．１０ｇを得た。
融点：１９４−１９６℃。
参考例２：（不純物ＣＡＴＰ標品の製造）
（１）５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン５．００ｇに３６％濃塩酸２５ｍＬを加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物６．７０ｇを得た。
（１）５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン５．００ｇに３６％濃塩酸２５ｍＬを加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物６．７０ｇを得た。
（２）１，５−ジクロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン
（１）と同様の方法で得られた５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン９．４４ｇにジクロロメタン６３ｍＬを加え、液温を１５℃に保ちながら、塩素ガス１１９ｍＬを１分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で塩素ガス１．１９Ｌを１０分間かけて吹き込み、ついで、同温度で１．５時間攪拌して反応させた。
（１）と同様の方法で得られた５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン９．４４ｇにジクロロメタン６３ｍＬを加え、液温を１５℃に保ちながら、塩素ガス１１９ｍＬを１分間かけて吹き込み、同温度で０．５時間攪拌した。更に、同温度で塩素ガス１．１９Ｌを１０分間かけて吹き込み、ついで、同温度で１．５時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液に、３％亜硫酸ナトリウム水溶液２２ｍＬを加え、分液操作を行った。得られた有機層を８％炭酸水素ナトリウム水溶液５６ｍＬ及び水１６ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣を減圧蒸留し、目的物を含む画分（１００℃−１０５℃／４８Ｐａ）３．８０ｇを得た。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、標記化合物１．２１ｇを得た。
（３）２−アセトキシ−５−（５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソペンチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（２）で得られた１，５−ジクロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン１．２１ｇを用い、実施例１（２）及び（３）に準じて反応及び後処理をそれぞれ行うことにより、標記化合物を含む粗体１．７１ｇを得た。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、オイル状の標記化合物０．７７ｇを得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
（２）で得られた１，５−ジクロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オン１．２１ｇを用い、実施例１（２）及び（３）に準じて反応及び後処理をそれぞれ行うことにより、標記化合物を含む粗体１．７１ｇを得た。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、オイル状の標記化合物０．７７ｇを得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
試験例１
（プラスグレル塩酸塩中のプラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量の測定方法）
プラスグレル塩酸塩中のプラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量は次のようにして測定した。
（プラスグレル塩酸塩中のプラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量の測定方法）
プラスグレル塩酸塩中のプラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量は次のようにして測定した。
プラスグレル塩酸塩１５０ｍｇをアセトニトリル−水混合液（７：３）に溶かし１００ｍＬとした。この溶液１０μＬにつき以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２４０ｎｍ）
分析カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８、内径；４．６ｍｍ、長さ；１５ｃｍ、粒径；３μｍ
ガードカラム：なし
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液：テトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１３：５：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定条件（液体クロマトグラフ法）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長；２４０ｎｍ）
分析カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８、内径；４．６ｍｍ、長さ；１５ｃｍ、粒径；３μｍ
ガードカラム：なし
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液：テトラヒドロフラン：アセトニトリル＝１３：５：２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
表１
（プラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ０．０３１
実施例２ ０．０１４
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
参考例１ ０．０４２
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率（％）で表される。実施例１及び２並びに参考例１で得られたプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を、それぞれ図１、２及び３に示す。
（プラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰ含量（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ０．０３１
実施例２ ０．０１４
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
参考例１ ０．０４２
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル含量及びＣＡＴＰ含量は前記の液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率（％）で表される。実施例１及び２並びに参考例１で得られたプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を、それぞれ図１、２及び３に示す。
工程ｉの塩素ガスの添加及び添加後の反応を低温で行った実施例１及び２は、塩素ガスの添加後の反応を室温で行った参考例１に比較して、最終生成物であるプラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰの含有量が明らかに低減された。また、工程ｉｉにおいて得られた２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを再結晶にて精製した実施例２は、再結晶を行わなかった実施例１に比較して、最終生成物であるプラスグレル塩酸塩中のＣＡＴＰの含量がより低減された。
本発明により、副生成物ＣＡＴＰ等の不純物含量を低減した高純度プラスグレル塩酸塩及びその製造方法が得られる。
Claims (14)
- （工程ｉ）式
で表される化合物を、溶媒中、塩素化剤を滴下若しくは添加することにより塩素化し、
（工程ｉｉ）得られた式
で表される化合物を、溶媒中、塩基存在下、一般式
［式中、Ｒは水酸基の保護基を示す。］
で表される化合物又はその塩と反応させ、
（工程ｉｉｉ）得られた一般式
［式中、Ｒは前記と同意義を示す。］
で表される化合物に、溶媒中、塩基及びアシル化触媒存在下、アセチル化剤を反応させることによりアセチル化し、
（工程ｉｖ）得られた式
で表される化合物に、溶媒中、塩酸を滴下若しくは添加することにより式
で表されるプラスグレル塩酸塩を製造する方法において、
工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−２０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−２０℃乃至５℃であることを特徴とする、プラスグレル塩酸塩の製造方法。 - 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−１０℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−１０℃乃至５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
- 工程ｉにおける塩素化剤を滴下若しくは添加するときの温度が−５℃乃至５℃であり、塩素化剤を滴下若しくは添加した後の反応温度が−５℃乃至５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
- 工程ｉにおける反応終了後の後処理のときの温度が−２０℃乃至１５℃であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程ｉにおける反応終了後の後処理のときの温度が−１０℃乃至１５℃であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程ｉにおける反応終了後の後処理のときの温度が０℃乃至１５℃であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 塩素化剤が塩素ガスである、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製造方法。
- Ｒが、一般式
で表される基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製造方法。 - Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、炭素数１乃至５のアルキル基又はフェニル基である請求項８に記載の製造方法。
- Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程ｉｉにおいて、得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物をエーテル類又はニトリル類より再結晶することを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程ｉｉにおいて、得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物をアセトニトリルより再結晶することを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
- アセチル化剤が無水酢酸である、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の製造方法。
- 工程ｉｉｉにおいて、得られた式（Ｉ）で表される化合物を精製せずに、次の工程ｉｖに使用することを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の製造方法。
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