BRPI0808034B1 - Método para produzir hidrocloreto de prasugrel - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA PRODUZIR HIDROCLORETO DE PRASUGREL, HIDROCLORETO DE PRASUGREL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM HIDROCLORETO DE PRASUGREL Um objeto de acordo com a presente invenção é o de prover o hidrocloreto de prasugrel com um conteúdo reduzido de CATP, e os similares: Nas fórmulas, R representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila. É provido um método para a produção do hidrocloreto de prasugrel, representado pela fórmula acima, caracterizado pelo fato de compreender, na etapa (i), controlar, em baixos valores, a temperatura durante a adição, de um modo opcional em gotas, de um agente de cloração e a temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração.

Description

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um método para produzir hidrocloreto de prasugrel tendo alta pureza.

Fundamentos da Técnica

O composto tendo a fórmula: é conhecido como prasugrel. Prasugrel e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são conhecidos como tendo uma atividade de inibição de agregação de plaqueta e são úteis como um ingrediente ativo de um medicamento (em particular, um agente antitrombótico ou antiembólico) (Documento de Patente 1 ou 2). No entanto, o uso de prasugrel ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um medicamento tem requerido uma técnica para a produção de prasugrel ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de uma alta pureza.

Hidrocloreto de prasugrel representado pela fórmula: pode ser produzido pelo método de produção que se segue. O Documento de Patente 3 expõe as etapas (i) a (iii), e o Documento de Patente 2 expõe a etapa Petição 870190093796, de 19/09/2019, pág. 9/144 (iv). No entanto, nenhum destes Documentos de Patente descreve o subproduto CATP. Nas fórmulas, R representa um grupo de proteção para o grupo hidroxila. Documento de Patente 1: Patente Japonesa Aberta ao Público N°Hei 6-41139. Documento de Patente 2: Patente Japonesa Aberta ao Público N° 2002-145883 Documento de Patente 3: Publicação Internacional N° WO 10 96/11203.

Descrição da Invenção Problemas a serem solucionados pela invenção:

A presente invenção verificou que a produção em larga escala de hidrocloreto de prasugrel pelo método acima causa com que o produto 15 final seja contaminado com o subproduto CATP, que não era ainda previamente conhecido. Um objeto da presente invenção é o de prover um método para produzir hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, com um conteúdo reduzido de subprodutos, tais que CATP.

Meios para Solucionar os Problemas

Como um resultado de estudos intensivos sobre um método para produzir hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, com um conteúdo reduzido de impurezas, tal que o subproduto CATP, os presentes inventores verificaram que a temperatura da reação pode ser controlada na etapa de cloração como a etapa (I) do método de produção cima, de um modo a reduzir o conteúdo do subproduto CTP no hidrocloreto de prasugrel como o composto desejado final. Deste modo, foi executada a presente invenção.

Para as condições de reação na etapa de cloração como a etapa (i), a Publicação Internacional N° WO96/11203 descreve os Exemplos de Referência 12-1 e 12-2, que um agente de cloração foi “adicionado” em gotas, enquanto a temperatura líquida era mantida em menos do que 5°C. Após a temperatura líquida ter sido gradualmente elevada à temperatura ambiente (20°C), a mistura foi deixada reagir, sob agitação, durante 1,5 horas”. Deste modo, temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração, foi previamente considerada como sendo, de um modo preferido, a temperatura ambiente, ou mais alta. Em contraste, a presente invenção permitiu uma redução do teor de subproduto CATP no composto hidrocloreto de prasugrel desejado final, através do controle, em baixos valores, da temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração, assim como da temperatura durante a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração.

A presente invenção provê um método para produzir hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo controle da temperatura da reação na etapa (i) das etapas de produção cima (i) a (iv); o hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, obtido através do método de produção; uma composição farmacêutica (em particular, um agente profilático ou terapêutico

para doenças causadas por trombo ou êmbolo) contendo o hidrocloreto de prasugrel com alta pureza como um ingrediente ativo; o uso de hidrocloreto de prasugrel com alta pureza com o propósito de produzir a composição farmacêutica acima; e um método profilático ou terapêutico para doenças (em particular, trombose ou embolia), que envolve administrar a animais de sangue quente (em particular, a seres humanos) a composição farmacêutica acima contendo uma quantidade farmacologicamente efetiva de hidrocloreto de prasugrel com alta pureza.

A presente invenção consiste em: (1) Um método para produzir hidrocloreto de prasugrel, que compreende as etapas de: (i) clorar o composto (III) através da adição de um agente de cloração, opcionalmente em gotas, a este, em um solvente; (ii) reagir o composto resultante (IV) com o composto (V) ou um sal do mesmo, em um solvente, na presença de um base: (iii) acetilar o composto resultante (II) através da reação de um agente de acetilação com este, em um solvente, na presença de uma base e de um catalisador de acilação; e (iv) adicionar [TY1] ácido clorídrico ao composto resultante (I) em um solvente, deste modo produzindo o hidrocloreto de prasugrel, em que, na etapa (i), a temperatura durante a adição, opcionalmente em gotas, do gente de cloração é de -20°C a 5°C e a temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do gente de cloração, é de -20°C a 5 °C; (2) Um método de produção, tal como descrito no item (1), caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a temperatura durante a adição, opcionalmente m gotas, do agente de cloração, é de -10°C a 5°C e a temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração, é de -10°C a 5°C; (3) Um método de produção como descrito no item (1), caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a temperatura durante adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração, é de - 5°C a 5°C e a temperatura da reação após adição, opcionalmente, em gotas, do agente de cloração é de -5°C a 5°C; (4) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) (3), caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós- tratamento pós o término da reação na etapa (i) é de - 20°C a 15°C; (5) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (3), caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós- tratamento após o término da etapa de reação na etapa (i) é de - 10°C a 15°C; (6) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) (3), caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós- tratamento, após o término da reação na etapa (i) é de 0°C a 15°C; (7) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (6), em que o agente de cloração é um gás de cloro; (8) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (7), em que R é um grupo representado pela fórmula geral: em que R1, R2 e R3 independentemente representam um grupo alquila tendo de 1 a 10 carbonos ou um grupo arila; (9) Um método de produção como descrito no item (8), em que R1, R2 e R3 representam independentemente um grupo alquila tendo de 1 a 5 carbonos ou um grupo fenila; (10) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (7), em que R é um grupo terc-butildimetilsilila; (11) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (10) caracterizado pelo fato de que o composto resultante (II) é recristalizado a partir de éteres ou nitrilas na etapa (ii); (12) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (10), caracterizado pelo fato de que o composto resultante (II) é recristalizado a partir de acetonitrila na etapa (ii); (13) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (12), em que o agente de acetilação é o anidrido acético; (14) Um método de produção como descrito em qualquer um dos itens (1) a (13), caracterizado pelo fato de que o composto resultante (I) obtido na etapa (iii) é usado no próxima etapa (iv), sem purificação; (15) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0, 3%, ou menos, de CATP, produzido através de um método de produção como descrito nos itens (TY2] (1) a (14); (16) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,1%, ou menos, de CATP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (TY3] (1) a (14); (17) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,04%, ou menos, de CATP, produzido através de um método de produção como descrito nos itens [TY4] (1) a (14); (18) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,03%, ou menos de CATP, produzido através de um método de produção como descrito nos itens [TY5] (1) a (14); (19) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,02%, ou menos, de CATP, produzido através de um método de produção como descrito nos itens [TY6] (1) a (14); (20) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,3%, ou menos, de CATP; (21) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,1 %, ou menos, de CATP; (22) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,04%, ou menos de CATP; (23) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,03%, ou menos, de CATP; (24) Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de conter 0,02%, ou menos, de CATP; (25) Uma composição farmacêutica, que compreende um hidrocloreto de prasugrel, como descrito nos itens [TY7] (15) a (24) como um ingrediente ativo; (26) Um agente profilático ou terapêutico para doenças causadas por trombo ou êmbolo para uso em animais de sangue quente, que compreende um hidrocloreto de prasugrel, descrito nos itens [TY8] (15) a (24) como um ingrediente ativo; ou (27) Um agente profilático ou terapêutico para uso em humanos para a trombose ou a embolia, que compreende um hidrocloreto de prasugrel como descrito nos itens [TY9] (15) a (24) como ingrediente ativo.

De acordo com a presente invenção, o “grupo de proteção para um grupo hidroxila” não está particularmente limitado, contanto que ele possa proteger, de um modo estável, o grupo hidroxila na reação, e refere-se especificamente a um grupo de proteção, capaz de ser clivado através de uma etapa químico, tal que hidrogenólise, hidrólise, eletrose, e fotólise. O grupo de proteção pode ser, por exemplo, um grupo acila alifático, que inclui um grupo alcanoíla, tal que um grupo formila, cetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, pivaloíla, valerila, isovalerila, octanoíla, nonanoíla, decanoíla, 3- metilnonanoíla, 8-metilnonanoíla, 3-etiloctanoíla, 3,7-dimetiloctanoíla, undecanoíla, dodecanoíla, tridecanoíla, tetradecanoíla, pentadecanoíla, hexadecanoíla, 1-metilpentadecanoíla, 14-metilpentadecanoíla, 13,13- dimetiltetradecanoíla, heptadecanoíla, 15-metilexadecanoíla, octadecanoíla, 1- metileptadecanoíla, nonadecanoíla, eicosanoíla, ou henaicosanoíla, um grupo alquilcarbonila substituído com um grupo carbóxi, tal que um grupo succinoíla, glutaroíla, ou adipoíla, um grupo alquilcarbonila substituído com um átomo(s) de halogênio, tal como um grupo cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila, um grupo hidrocarboneto-carbonila cíclico saturado, tal que ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-heptilcarbonila ou ciclooctilcarbonila, um grupo alquilcarbonila substituído com um grupo alcóxi inferior, tal que um grupo metoxiacetila, ou um grupo alquilcarbonila insaturado, tal que um grupo (E)-2-metil-2-butenoíla; um grupo acila aromático, que inclui um grupo arilcarbonila, tal que um grupo benzoíla, oc- naftoíla, β-naftoila, piridoíla, tienoíla ou furoíla, um grupo halocarbonila, tal que um grupo 2-bromobenzoíla ou um grupo 4-clorobenzoíla, um grupo arilcarbonila substituído com um grupo (s) alquila inferior, tal que um grupo 2, 4, 6-trimetilbenzoíla ou um grupo 4-toluoíla, um grupo arilcarbonila alcoxilado inferior, tal que um grupo 4-anisoíla, um grupo arilcarbonila substituído com um grupo carbóxi, tal que um grupo 2-carboxibenzoíla, 3- carboxibenzoíla ou 4-carboxibenzoíla, um grupo arilcarbonila nitrado, tal que um grupo 4-nitrobenzoíla ou 2-nitrobenzoíla, um grupo arilcarbonila substituído com alcoxicarbonila inferior, tal que um grupo 2- (metoxicarbonil)benzoíla, ou um grupo arilcarbonila substituído com arila, tal que um grupo 4-fenilbenzoíla; um grupo carboniloxialquila, que inclui um grupo oxodioxolenilmetila, tal que um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4- il) metila ou um grupo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il) metila; um resíduo do sal de semi-éster do ácido succínico; um resíduo do sal do éster do ácido fosfórico; um resíduo formador de éster, tal que um aminoácido; um grupo carbamoíla; um grupo carbamoíla substituído com um ou dois grupos alquila inferiores; um grupo carboniloxialquiloxicarbonila, tal que um grupo pivaloiloximetilooxicarbonila; ou um grupo silila, tal que trimetilsilila, trietilsiulila, tripropilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou terc- butildifenilsilila. Dentre estes grupos de proteção, os grupos silila são preferidos; é mais preferido um grupo representado pela fórmula geral: em que R1, R2 e R3 independentemente representam um grupo alquila tendo 1 a 10 carbonos ou um grupo arila e são preferivelmente independentemente um grupo alquila tendo de 1 a 5 carbonos ou um grupo fenila; e de um modo ainda mais preferido, um grupo terc-butildimetilsilila.

De acordo com a presente invenção, o “grupo alquila tendo de 1 a 10 carbonos” pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 10 carbonos, como tais, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila (que inclui um isômero do mesmo), um grupo butila (incluindo cada isômero do mesmo), um grupo pentila (que inclui cada isômero do mesmo), um grupo hexila (que inclui cada isômero do mesmo), um grupo heptila (que inclui cada isômero do mesmo), um grupo octila (que inclui cada isômero do mesmo), um grupo nonila (que inclui cada isômero do mesmo), ou um grupo decila (que inclui cada isômero do mesmo). De um modo preferido, ele é um grupo alquila tendo de 1 a 5 carbonos; de um modo mais preferido um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila (que inclui um isômero do mesmo), ou um grupo butila (que inclui cada isômero do mesmo); e de um modo ainda mais preferido, um grupo metila ou um grupo terc-butila.

De acordo com a presente invenção, o “grupo arila”, por exemplo, um grupo fenila, um grupo tolila, um grupo xilila, um grupo bifenila, um grupo naftila, um grupo antrila, ou um grupo fenantrila, e é, de um modo preferido, um grupo arila tendo 6 a 8 carbonos, de um modo mais preferido um grupo fenila.

O composto da presente invenção pode ter um carbono assimétrico na molécula; podem haver isômeros ópticos (incluindo diastereômeros), com base nos mesmos, que são também abrangidos pelo composto da presente invenção.

De acordo com a presente invenção, um sal do composto (V) pode ser, por exemplo, um sal do ácido mineral, tal que um hidrocloreto ou sulfato; um sulfonato orgânico, tal que p-tolueno sulfonato ou metano sulfonato; ou um carboxilato orgânico, tal que um acetato ou propionato. Os sais de ácido mineral ou sulfonatos orgânicos são preferidos e um hidrocloreto ou um p-tolueno sulfonato é mais preferido.

De acordo com a presente invenção, “CATP” é 2-acetóxi-5-[5- cloro-l-(2-fluorofenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina, representado pela fórmula:

Existe um carbono assimétrico no CATP de acordo com a presente invenção e os isômeros ópticos podem estar presentes, com base nos mesmos; quaisquer dos isômeros e misturas dos mesmos estão também abrangidos pelo CATP de acordo com a presente invenção.

Efeito da Invenção

De acordo com a presente invenção, pode ser provido um hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, com um conteúdo reduzido de impurezas, tal que o subproduto CATP. De um modo particular, a presente invenção permite com que o subproduto CATP seja grandemente reduzido, comparado a outros subprodutos estruturalmente similares.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é uma cromatografia líquida do hidrocloreto de prasugrel, obtido no Exemplo 1;

A Figura 2 é uma cromatografia líquida do hidrocloreto de prasugrel, obtido no Exemplo 2;

A Figura 3 é uma cromatografia líquida do hidrocloreto de prasugrel, obtida no Exemplo de Referência 1.

Melhor Modo para Executar a Invenção

O Composto (III) usado como o material de partida na etapa (i) da presente invenção, pode ser produzido através do método descrito na Publicação Internacional N° WO 096/11203.

O Composto (V), usado como o material de partida na etapa (ii) da presente invenção, pode ser produzido pelo método descrito, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO 96/11203.

Um método, que concretiza a presente invenção, para produzir o hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, é o que se segue.

Etapa (i)

Esta etapa é uma etapa que envolve o composto de cloração (III) através da adição de um agente de cloração, opcionalmente em gotas, a este, em um solvente, de um modo a produzir o composto (IV). O agente de cloração usado nesta etapa pode ser, por exemplo, um gás de cloro ou cloreto de sulfurila e é, de um modo preferido, um gás de cloro.

O solvente usado nesta etapa não está, em particular, limitado, contanto que ele dissolva o material de partida em alguma extensão e não iniba a reação. O solvente pode, por exemplo, ser um solvente de éter, tal que tetraidrofurano, éter dietílico ou dioxano; um solvente halogenado, tal que diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um solvente hidrocarboneto aromático, tal que benzeno, tolueno ou xileno; um solvente nitrila, tal que acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila; ou um solvente amida, tal que dimetil formamida, dimetil acetamida ou dimetil imidazolidona. Solventes halogênio são preferidos e diclorometano é o mais preferido.

A quantidade de agente de cloração usada nesta etapa é, de um modo típico, de 0,5 a 3 moles, de um modo preferido de 0,8 a 2 moles, e de um modo mais preferido de 0,9 a 1, 5 moles, com base em 1 mol do composto (III).

Quando o agente de cloração é adicionado, opcionalmente em gotas, nesta etapa, a temperatura da solução da reação varia dependendo do reagente, solvente, ou dos similares; no entanto, ela é, de um modo típico, de - 20°C a 5°C, de um modo preferido de -10°C a 5°C, e de um modo mais preferido de -5°C a 5°C.

O período de tempo para adicionar o agente de cloração opcionalmente em gotas nesta etapa varia, dependendo do tipo e da quantidade de agente de cloração. No entanto, ele é, de um modo típico, de 30 minutos a 24 horas, de um modo preferido de 1 hora a 12 horas, e de um modo mais preferido de 1 hora a 6 horas.

A temperatura da reação após a adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração nesta etapa varia, dependendo do reagente, do solvente, ou dos similares. No entanto, ela é, de um modo típico, de -20°C a 5°C, de um modo preferido de -10 °C a 5°C, e de um modo mais preferido de - 5°C a 5°C.

O período de tempo após adição, opcionalmente em gotas, do agente de cloração nesta etapa, varia, dependendo do reagente, do solvente, da temperatura de reação, ou dos similares. No entanto, ele é, De um modo típico, de 30 minutos a 12 horas, de um modo preferido de 1 hora a 6 horas, e de um modo mais preferido de 1 hora a 3 horas.

Após esta reação ser completada nesta etapa, o composto (IV) pode ser isolado por meio de uma técnica comumente usada no campo da química sintética orgânica. O líquido da reação pode ser também usado diretamente no próxima etapa (ii), sem o isolamento do composto (IV).

A temperatura de pós-tratamento após o término da reação nesta etapa é, de um modo típico, de -20°C a 15°C, de um modo preferido de - 10°C a 15°C, e de um modo mais preferido de 0°C a 15°C.

Etapa (ii)

Esta etapa é uma etapa, que envolve produzir o composto (II) através da reação do composto (IV) com o composto (V), ou com um sal do mesmo, em um solvente, na presença de uma base.

A quantidade do composto (IV) nesta etapa é, de um modo típico, de 0,5 a 3 moles, de um modo preferido de 0,8 a 2 moles, e de um modo mais preferido de 0,9 a 1,2 moles, com base em 1 mol do composto (V).

O solvente usado nesta etapa não está, em particular, limitado, contanto que ele dissolva o material de partida em alguma extensão e que não iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um solvente éter, tal que tetraidrofurano, éter dietílico, ou dioxano; um solvente halogenado, tal que diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um solvente hidrocarboneto aromático, tal que benzeno, tolueno ou xileno; um solvente nitrila, tal que acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila; ou um solvente amida, tal que dimetil formamida, dimetil acetamida ou dimetil imidazolidona. Solventes éter, solventes halogenados, solventes nitrila, ou solventes amida são preferidos, e tetraidrofuranbo, diclorometano, acetonitrila ou dimetil acetamida são os mais preferidos.

A base usada nesta etapa não está, em particular, limitada. As aminas terciárias são preferidas, por exemplo, trialquil monoaminas, tais que trietilamina, tributilamina ou diisopropiletilamina; ou trialquil diaminas, tais que diazabiciclooctano, diazabicicloundeceno ou tetrametiletildiamina, de um modo mais preferido trialquil monoaminas, e de um modo ainda mias preferido trietilamina, tributilamina ou diisopropiletilamina.

A quantidade de base usada nesta etapa é, de um modo típico, de 0,6 a 3 moles, de um modo preferido de 0,5 a 2 moles, e de um modo ainda mais preferido de 0,7 a 1,5 moles, com base em 1 mol do composto (V).

Nesta etapa, um efeito de promoção de reação é esperado, permitindo-se que um sal de amônio ou um sal de amônio quaternário esteja presente no sistema de reação.

O aditivo de promoção de adesão pode ser, por exemplo, sais de amónio quaternário, que incluem halogenetos de tetra-alquil amónio tendo grupos alquila tendo de 1 a 20 carbonos, tais que cloreto de tetrametil amónio, brometo de tetrametil amónio, cloreto de tetraetil amónio, brometo de tetraetil amónio, cloreto de tetrabutil amónio ou brometo de tetrabutil amónio, ou halogenetos de trialquil monobenzil amónio, tendo grupos alquila de 1 a 20 carbonos, tais que cloreto de trimetil benzil amónio ou cloreto de trietil benzil amónio; brometos de metal alcalino, que incluem brometo de lítio, brometo de sódio, brometo de potássio, ou brometo de césio; ou iodetos de metal alcalino, que incluem iodeto de lítio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, ou iodeto de césio. Brometo de tetraetil amónio, brometo de tetrabutil amónio, ou iodeto de sódio são os preferidos.

A quantidade de aditivo de promoção de adesão, usada nesta etapa, é, de um modo típico, de 0,01 a 5 moles, de um modo preferido de 0,1 a 2 moles, com base em 1 mol do composto (VI) para os sais de amónio quaternários e, de um modo típico, de 0,001 a 0,6 moles, de um modo preferido de 0,01 0,5 moles, com base em 1 mol do composto (VI) para os brometos de metal alcalino ou iodetos de metal alcalino.

A temperatura da reação esta etapa varia dependendo do reagente, do solvente, ou dos similares. No entanto, ela é, de um modo típico, de -20°C a 100°C, de um modo preferido de -10°C a 70°C, e de um modo mais preferido de 0°C a 60°C.

O período de tempo da reação nesta etapa varia dependendo do reagente, do solvente, da temperatura de reação, ou dos similares. No entanto, ela é, de um modo típico, de 30 minutos a 24 horas, de um modo preferido de 1 hora a 12 horas, e de um modo mais preferido de 1 hora a 10 horas.

Após ser completada a reação nesta etapa, o composto (II) pode ser isolado através de uma técnica comumente usada no campo da química sintética orgânica. O líquido da reação pode ser também usado diretamente na etapa seguinte (iii), sem o isolamento do composto (II). No entanto, é preferido que o composto (II) seja isolado e purificado através de recristalização. Isto reduz, ainda mais o conteúdo do subproduto CATP no hidrocloreto de prasugrel como o produto final da presente invenção, o que pode ser esperado como provendo um hidrocloreto de prasugrel com uma pureza mais alta.

O solvente, usado para a recristalização do composto (II), não está, de um modo particular, limitado, contanto que ele dissolva o composto (II) em alguma extensão e que não reaja com o composto (II). O solvente pode, por exemplo, ser um solvente éter, tal que tetraidrofurano, éter dietílico ou dioxano; um solvente halogenado, tal que diclorometano ou 1,2- dicloroetano; um solvente hidrocarboneto aromático, tal que benzeno, tolueno ou xileno; um solvente nitrila, tal que acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila; ou um solvente amida, tal que dimetil formamida, dimetil acetamida ou dimetil imidazolidona. Os solventes éter ou os solventes nitrila são preferidos e acetonitrila são ainda mais preferidos.

A temperatura durante a recristalização é, de um modo típico, de 30°C a 80°C, de um modo preferido de 40°C a 70°C, e de um modo ainda mias preferido de 40°C a 60 °C. Após a dissolução, a solução é gradualmente resfriada. E preferido que um solvente fraco (preferivelmente a água) seja adicionado a este a 30°C, o qual é então resfriado a -5°C a 10°C e agitado, durante de 1 hora a 6 horas. Um cristal de semente pode ser também adicionado, conforme requerido.

Etapa (iii)

Esta etapa é uma etapa que envolve acetilar o composto (II) através da reação de um agente de acetilação com o mesmo, em um solvente, na presença de uma base e de um catalisador de acilação, de um modo a produzir o composto (I).

O catalisador de acilação usado nesta etapa pode ser, por exemplo, uma 4-dialquilaminopiridina, tal que 4-dimetilaminopiridina, 4- dietilaminopiridina ou 4-dipropilaminopiridina, e é, de um modo preferido, 4- dimetilaminopiridina.

A quantidade de catalisador de acilação usada nesta etapa é, de um modo típico, de 0,1 a 10 mol%, com base em 1 mol do composto (II) e pode ser usada em uma quantidade em excesso.

O agente de acetilação, usado nesta etapa, pode ser, por exemplo, anidrido acético ou cloreto de acetila, e é, de um modo preferido, o anidrido acético.

A quantidade de anidrido acético, usada nesta etapa é, de um modo típico, de 1 a 10 moles, de um modo preferido de 1 a 5 moles, com base em 1 mol do composto (II).

O solvente usado nesta etapa não está, em particular, limitado, contato que ele se dissolva no material de partida em alguma extensão e que não iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um solvente éter, tal que tetraidrofiirano, éter dietílico ou dioxano; um solvente halogenado, tal que diclorometano ou 1,2-dicloroetano; um solvente hidrocarboneto aromático, tal que benzeno, tolueno ou xileno; um solvente nitrila, tal que acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila; ou um solvente amida, tal que dimetil formamida, dimetil cetamida ou dimetil imidazolidona. Solventes éter, solventes halogenados, solvente nitrila, ou solventes amida são preferidos e tetraidrofurano, diclorometano, acetonitrila ou dimetilacetamida são os mais preferidos.

A base usada nesta etapa não está, de um modo particular, limitada. Aminas terciárias são preferidas, por exemplo, uma trialquil monoamina, tal que trietilamina, tributilamina ou diisopropiletil amina, ou trialquil dimanas, tais que diazabiciclooctano, diazabicicloundeceno ou tetrametiletildiamina, de um modo mais preferido uma trialquil monoamina, e de um modo ainda mais preferido trietil amina. A quantidade de base usada nesta etapa é, de um modo típico, de 1 a 10 moles, de um modo preferido de 1 a 5 moles, com base em 1 mol do composto (II).

A temperatura da reação nesta etapa varia, dependendo do reagente, do solvente, ou dos similares. No entanto, ela é, de um modo típico, de -50°C a 50°C, de um modo preferido de -30°C a 30°C, e de um modo mais preferido de -20°C a 20°C.

O período de tempo da reação nesta etapa varia, dependendo do reagente, do solvente, da temperatura da reação, ou dos similares. No entanto, ele é, de um modo típico, de 30 minutos a 24 horas, de um modo preferido de 1 hora a 12 horas, e de um modo mais preferido de 1 hora a 6 horas.

Após a reação ser completada nesta etapa, o composto (I) pode ser isolado através de uma técnica comumente usada no campo da química sintética orgânica. O líquido da reação pode ser diretamente usado no próxima etapa (iv), sem o isolamento do composto (I).

Etapa (iv)

Esta etapa é uma etapa, que envolve a produção de hidrocloreto de prasugrel através da adição de ácido clorídrico, opcionalmente em gotas, a um composto (I), em um solvente.

Nesta etapa, a adição do ácido clorídrico, opcionalmente em gotas, pode ser executada através da adição do ácido em gotas ou de sua adição, de uma só vez, ou em duas ou em várias porções divididas.

O solvente, usado nesta etapa, não está em particular limitado, contanto que ele se dissolva no material de partida em alguma extensão, e que não iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, tal que hexano, ciclo-hexano, heptano ou ligroína, ou um éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático, tal que benzeno, tolueno ou xileno; um hidrocarboneto halogenado, tal que diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter, tal que éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietileno glicol; uma cetona, tal que cetona, metil etil cetona ou dietil cetona; um éster, tal que acetato de etila, acetato de propila, ou acetato de butila; um ácido carboxílico, tal que o ácido acético ou o ácido propiônico; ou uma nitrila, tal que acetonitrila ou propionitrila. Éteres, cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos, ou nitrilas são preferidos; tetraidrofurano, dioxano, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, ácido acético, ou acetonitrila são os mais preferidos; tetraidrofurano, dioxano, ácido acético ou acetona são ainda os mais preferidos; e acetona é o mais preferido.

A temperatura de reação nesta etapa varia dependendo do reagente, do solvente, ou dos similares. No entanto, ela é, de um modo típico, de - 20°C a 100°C, de um modo preferido de 0°C a 70 °C, de um modo mais preferido de 30°C a 60 °C, e de um modo mais preferido de 40°C a 55°C.

O período de tempo de reação nesta etapa varia dependendo do reagente, do solvente, da temperatura de reação, ou dos similares. No entanto, ele é, de um modo típico, de 5 minutos a 10 horas, e de um modo preferido de 10 minutos a 5 horas.

Uma modalidade preferida da etapa consiste em um método, que envolve dissolver o composto (I) em acetona, a adição, em gotas, de metade da quantidade necessária (de um modo típico, a quantidade necessária é equimolar para a forma tienopiridina) do ácido clorídrico concentrado para a solução em de 0°C a 70 °C (de um modo preferido, de 35°C a 60°C) durante um período de 2 minutos a 10 minutos, adição de um cristal de semente como requerido, seguido pela reação, na mesma temperatura, durante de 30 minutos a 2 horas, e além disso, a adição, em gotas, da quantidade necessária remanescente de ácido clorídrico concentrado durante um período de 30 minutos a 2 horas, seguido pela reação a de 0°C a 70°C (de um modo preferido de 25°C a 55°C) durante de 1 hora a 3 horas.

Após ser completada a reação nesta etapa, o hidrocloreto de prasugrel da presente invenção é coletado a partir da mistura da reação, de acordo com um método convencional. Por exemplo, o composto desejado é obtido pela coleta do cristal precipitado através de filtração, após ser completada a reação ou após o solvente ser destilado, após a reação ser completada. O composto desejado obtido pode ser, se necessário, adicionalmente purificado através de um método convencional, por exemplo, recristalização, reprecipitação, ou cromatografia.

O hidrocloreto de prasugrel da presente invenção pode ser deixado repousar em ar ou ser recristalizado de um modo a absorver água, deste modo tendo uma quantidade de água adsorvida ou se tomando um hidrato; o composto contendo a água é também abrangido por um hidrocloreto de prasugrel da presente invenção. Em adição, um solvato do mesmo contendo qualquer quantidade de um solvente é também abrangido por um hidrocloreto de prasugrel da presente invenção.

O teor de CATP no hidrocloreto de prasugrel é medido através de cromatografia líquida e expressão em percentual por área (%) em termos do teor de CATP no prasugrel livre.

O teor de CATP no hidrocloreto de prasugrel com alta pureza da presente invenção é, de um modo típico, de 0,3% ou menos, de um modo preferido de 0,1% ou menos, e de um modo mais preferido de 0,04% ou menos, de um modo ainda mais preferido de 0,03%, ou menos, e de um modo particularmente preferido de 0,02%, ou menos.

A pureza do hidrocloreto de prasugrel, ou seja, o teor de prasugrel, pode ser medido como descrito para o teor de CATP.

A pureza do hidrocloreto de prasugrel com alta pureza de acordo com a presente invenção é, de um modo típico, de 95% ou mais, de um modo preferido de 97% ou mais, e de um modo ainda mais preferido de 99% ou mais.

O hidrocloreto de prasugrel com alta pureza, obtido na presente invenção, é excelente em capacidade de absorção oral e para a ativação do metabolismo e para a atividade de inibição de agregação de plaqueta e baixa toxicidade e, além disso, apresenta uma boa estabilidade em armazenamento e de manipulação, e, portanto, é útil em medicina (de um modo preferido, um agente terapêutico ou profilático para doenças causadas por trombo ou por êmbolo (de um modo particular, um agente terapêutico), mais preferivelmente um agente profilático ou terapêutico para a trombose ou embolia (em particular, um agente terapêutico). Em adição, o medicamento destina-se, de um modo preferido, ao uso em animais de sangue quente, de um modo mais preferido para uso em seres humanos.

Quando usado como o agente terapêutico ou profilático para as doenças, um hidrocloreto de prasugrel com alta pureza da presente invenção pode ser administrado per se ou em uma mistura apropriada com um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente, ou os similares, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou os similares, ou por via parenteral, sob a forma de injeções, supositórios, ou os similares.

Estas formulações são produzidas através de métodos bem conhecidos, usando aditivos que incluem cargas (que podem ser, por exemplo, cargas orgânicas (por exemplo, derivados de açúcar, tais que lactose, sacarose, glicose, manitol, ou sorbitol; derivados de amido, tais que amido de milho, amido de batata, a-amido, ou dextrina; derivados de celulose, tais que celulose microcristalina; goma Arábica; dextrano; ou pululano); ou cargas inorgânicas (por exemplo, derivados de silicato, tais que ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio, lubrificantes (que podem ser, por exemplo, o ácido esteárico; sais metálicos do ácido esteárico, tais que estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; ceras, tais que cera de abelhas ou espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, tais que sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; D, L-leucina; lauril sulfatos, tais que lauril sulfato de sódio ou lauril sulfato de magnésio; silicatos, tais que o anidrido silícico ou o silicato hidratado; ou um dervado de amido, tal como acima definido), aglutinantes (que podem ser, por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, polivinil pirrolidona, macrogol, ou compostos similares a um excipiente, tal como acima definido), agentes de desintegração (que podem ser, por exemplo, derivados de celulose, tais que hidroxipropil celulose com baixa substituição, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, ou carboximetil celulose sódica intemamente reticulada; amidos/celuloses quimicamente modificados, tais que carboximetil amido, carboximetil amido de sódio, ou polivinil pirrolidona reticulada; ou um derivado de amido como acima definido), agentes de emulsificação (que podem ser, por exemplo, argilas coloidais, tais que bentonita ou veegum; hidróxidos metálicos, tais que hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos, tais que lauril sulfato de sódio ou estearato de cálcio; tensoativos catiônicos, tais que cloreto de benzalcônio; ou tensoativos não-iônicos, tais que éter alquílico de polioxietileno, éster do ácido graxo de sorbitano polioxietileno, ou um éster de ácido graxo de sacarose), estabilizadores (que podem ser, por exemplo, ésteres para-hidroxibenzóicos, tais que metil parabeno ou propil parabeno; álcoois, tais que clorobutanol, álcool benzílico, ou álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis, tais que fenol, ou cresol; timerosal; ácido deidroacético; ou ácido sórbico), agentes de correção (que podem ser, por exemplo, adoçantes comumente usados, acidulantes ou aromatizantes), e diluentes.

A quantidade de uso dos mesmos pode variar dependendo dos sintomas, da idade, e dos similares, e ele pode ser administrado a um adulto humano de uma a sete vezes por dia, por via oral em um limite inferior de 0,1 mg (preferivelmente 1 mg) por dose e em um limite superior de 1.000 mg (preferivelmente 500 mg) por dose ou, por via intravenosa, em um limite inferior de 0,01 mg (preferivelmente de 0,1 mg) por dose e em um limite superior de 500 mg (preferivelmente 250 mg) por dose, dependendo dos sintomas. Deste modo, a quantidade usada por dose em uma pessoa de 600 kg de peso é de 0,0017 mg/kg (preferivelmente de 0,017 mg/kg) como um limite inferior e de 17 mg/kg (preferivelmente de 8,3 mg/kg) como um limite superior para a administração oral e de 0,00017 mg/kg (preferivelmente de 0,0017 mg/kg) como um limite inferior e de 8,3 mg/kg (preferivelmente de 4,2 mg/kg) como um limite superior para a administração intravenosa.

Exemplos

A presente invenção é descrita abaixo em maiores detalhes com referência aos Exemplos, Exemplos de Referência, e a um Exemplo de Teste. No entanto, a invenção não tem a intenção de estar limitada a estes.

Exemplo 1 (1) Cloreto de 2-fluoro-oc-ciclopropilcarbonilbenzila (Etapa (i))

Uma mistura de 100 g de ciclopropil 2-fluorobenzil cetona e 886 g de diclorometano foi agitada enquanto sob resfriamento com gelo, de um modo a prover uma solução mista. Ao interior da solução mista resultante, foram soprados 3,98 g (0,1 equivalente) de gás de cloro durante um período de 20 minutos, enquanto a temperatura da solução era mantida como não sendo superior a 5°C, que foi então agitada durante 0,5 hora, na mesma temperatura. Além disso, 39,8 g (1 equivalente) de gás de cloro foram soprados ao interior da mesma, durante um período de 220 minutos na mesma temperatura, a qual foi reagida, através de agitação durante uma hora, na mesma temperatura.

Após a reação ser completada, 236 g de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 3% foi adicionada, em gotas, à solução da reação resultante, sob agitação, ao mesmo tempo em que a temperatura da reação foi mantida como não superior a 15°C. Após a adição, em gotas, a solução foi agitada durante 10 minutos e então submetida a uma operação de separação de líquido. A camada orgânica resultante foi lavada, de um modo sequencial, com 589 g de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 8%, previamente resfriada, e 168 g de água previamente resfriada, e então concentrada, sob pressão reduzida, de um modo a prover 145 g do composto do título (conteúdo puro: 95,4 g, rendimento: 80%) em uma forma oleosa. Durante estas operações, a temperatura da solução foi mantida em de 0°C a 15°C.

(2) 2-(terc-Butildimetilsililóxi)-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)- 4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina (etapa (ii))

A uma mistura de 115 g de p-tolueno sulfonato de 5, 6,7, 7a- tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona, 60,7 g de terc-butildimetilclorossilano, e 277 g de diclorometano, foram adicionados 40,7 g de trietilamina, que foi então agitada a 25°C, durante uma hora, de um modo a prover uma solução mista. A solução mista, foram adicionados 78,1 g do cloreto de 2-fluoro-oc- ciclopropilcarbonilbenzila, obtido em (1), 70,8 g de trietilamina, e 1,57 g de iodeto de sódio, que foram então reagidos, através de agitação, a 45°C durante uma hora, e além disso, a 52°C durante 5 horas.

Após a reação ser completada, à solução resultante foi adicionada uma quantidade total da solução de tampão de fosfato, preparada através da adição de água destilada a 9,50 g de KH2PO4 e 0, 95 g de Na2HPO4. 12H2O em um peso total de 358 g, que foi então submetida a uma operação de separação de líquido, após o que, a camada aquosa foi submetida a uma retro-extração com 116 g de diclorometano. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas, sob pressão reduzida, até que o resíduo alcançasse um volume de 218 mol. A este, foram adicionados 476 g de acetonitrila, e a mistura resultante foi então concentrada, sob pressão reduzida, até que o resíduo alcançasse um volume de 517 ml. Ao resíduo resultante, foram adicionados 238 g de acetonitrila, que foi então agitada a 30°C, durante 30 minutos. Subsequentemente, 122 g de água foram adicionados a este, que foi então agitado a 0°C, durante 3 horas. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com 69,0 g de acetonitrila previamente resfriada, e secado, sob pressão reduzida, de um modo a prover 131 g do composto do título.

(3) 2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4, 5, 6,7- tetraidrotieno[3,2-c] piridina (Etapa (iii))

A uma mistura de 15,0 g de 2-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(oc- ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c] piridina obtido em (2), foram adicionados 5,10 g de trietilamina, 41,3 mg de 4- dimetilaminopiridina, e 75 g de acetonitrila foram adicionados, em gotas, a 3, 90 g de uma solução de acetonitrila, na qual 4, 13 g de anidrido acético foram dissolvidos, e a mistura resultante foi reagida, com agitação a 0°C, durante uma hora.

Após a reação ser completada, 50, 6 g de água fria foram adicionados à solução da reação resultante, que foi então agitada a -15°C durante 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado através de filtração; lavado com uma solução mista de 15,1 g de acetonitrila e 11,9 g de água, e então secado sob pressão reduzida, de um modo a prover 10,8 g do composto do título. Ponto de fusão: 122 a 124°C.

(4) Hidrocloreto de 2-acetóxi-5-(oc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina (etapa (iv))

A 8,00 g de 2-acetóxi-5-(oc-ciclopropilcarbonil-2- fluorobenzil)-4, 5, 6,7-tetraidrotieno[3,2-c] piridina, obtido em (3) e 398 mg de argila ativada, foram adicionados 43 g de acetona, e a mistura resultante foi então agitada a 32 °C. A solução da reação foi filtrada, o resíduo foi lavado com 4,41 g de acetona, e então 1,12 g de ácido clorídrico concentrado a 36% foram adicionados, em gotas, à solução a 52°C, durante um período de um minuto. A esta foram adicionados, como um cristal de semente, 238 mg do cristal B2 obtido pelo método descrito na Patente Japonesa Aberta ao Público N° 2002 - 145883, que foi então agitada, na mesma temperatura, durante uma hora. Em adição, 1,07 g de ácido clorídrico concentrado a 36% foi adicionado, em gotas, a este, durante um período de uma hora, que foi então agitado a 40°C, durante 2 horas, e adicionalmente a 30°C durante 1 hora. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com 15,8 g de acetona, e secado, sob pressão reduzida a 50°C, durante 5 horas, de um modo a prover 8,03 g do composto do título. Ponto de fusão: 194 a 197°C.

Exemplo 2 (1) 2-(terc-Butildimetilsililóxi)-5-(oc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)- 4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina (etapa (ii))

A 40,0 g do composto (II) não submetido a uma operação de recristalização, obtido no Exemplo l-(2), foram adicionados 252 g de acetonitrila, que foram então agitados a 50°C, durante 10 minutos, e resfriados a 30°C. Subsequentemente, 40 g de água foram adicionados a este, em gotas, na mesma temperatura, durante um período de 30 minutos, e foram então resfriados a 0°C e agitados, na mesma temperatura, durante 3 horas. O cristal precipitado foi coletado através de filtração, lavado com 30 g de acetonitrila previamente resfriados, e secados sob pressão reduzida, de um modo a prover 37, 6 g do composto do título.

(2) 2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4, 5, 6,7-

Usando 22, 5 g de 2-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(a- ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c] piridina obtido em (1), foram executados a reação e o pós-tratamento de acordo com o Exemplo 1 (3), de um modo a prover 16,4 g do composto do título. Ponto de fusão: 122 a 124°C.

(3)Hidrocloreto de 2-acetóxi-5-(oc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetraidrotieno[3,2-c] piridina (etapa (iv)).

Usando 8,00 g de 2-acetóxi-5-(a-cicloproipilcarbonil-2- fluorobenzil)-4, 5, 6,7-tetraidrotieno[3,2-c] piridina obtido em (2), a reação e o pós-tratamento foram executados de acordo com o Exemplo 12 (4), de um modo a prover 8,01 g do composto do título. Ponto de fusão: 192 a 196° C.

Exemplo de Referência 1 (1) Cloreto de 2-Fluoro-oc-ciclopropilcarbonilbenzila (etapa (i))

Uma mistura de 100 g de ciclopropil 2-fluorobenzil cetona e 886 g de diclorometano foi agitada, enquanto sob resfriamento com gelo, de um modo a prover uma solução mista. Ao interior da solução mista resultante, foram soprados 3,98 g (0,1 equivalente) de gás de cloro durante um período de 20 minutos, enquanto que a temperatura da solução foi mantida como não sendo mais alta do que 5°C, a qual foi então agitada, durante 0, 5 hora, na mesma temperatura. Em adição, 39,8 g (1 equivalente) de gás de cloro foram soprados ao interior da mesma, em uma mesma temperatura, durante um período de 220 minutos, e a temperatura da solução foi então aumentada, de um modo gradual, para 20°C, seguido por agitação durante uma hora para a reação.

Após a reação ser completada, 500 ml de água previamente resfriada foram adicionados, em gotas, à solução da reação resultante, enquanto sob agitação, a qual foi então agitada, durante 10 minutos, e submetida a uma operação de separação de líquido. A camada orgânica resultante foi lavada de um modo sequencial com 833 ml de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada e 33 ml de água e então concentrada, sob pressão reduzida, de um modo prover 129 g do composto do título (conteúdo puro: 96,1 g, rendimento: 81%) em uma forma oleosa.

(2) Hidrocloreto de 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4, 5, 6,7-tetridrotieno [3,2-c]piridina

Usando 105 g (conteúdo puro: 78,3 g) de cloreto de 2-fluoro- oc-ciclopropilcarbonilbenzila obtidos em (1), a reação e o pós-tratamento foram executados de acordo com cada um dos Exemplos 1 (2) a (4), de um modo a prover 8,10 g do composto do título. Ponto de fusão: 194 a 196°C.

Exemplo de Referência 2: (Produção de Impureza CATP Padrão) (1) 5-Cloro-l-(2-fluorofenil) pentan-2-ona

A 5,00 g de ciclopropil 2-fluorobenzil cetona, foram adicionados 25 ml de ácido clorídrico concentrado a 36%, que foi então agitado a 100°C durante 2,5 horas. Após a reação ser completada, a solução da reação foi resfriada, à qual foram então adicionados 50 ml de água e 50 ml de diclorometano para a operação de separação de líquido. A camada orgânica resultante foi lavada com 50 ml de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, sob pressão reduzida, de um modo a fornecer 6,70 g do composto do título, em uma forma oleosa.

(2) l,5-Dicloro-l-(2-fluorofenil) pentan-2-ona

A 9, 44 g de 5-cloro-l-(2-fluorofenil) pentan-2-ona, obtido como descrito em (1), foram adicionados 63 ml de diclorometano, ao interior do qual 119 ml de gás de cloro foram então soprados durante um período de um minuto, ao mesmo tempo em que a temperatura da solução era mantida a 15°C, seguido por agitação, na mesma temperatura, durante 0,5 hora. Em adição, 1,19 1 de gás de cloro foram soprados ao interior da mesma, na mesma temperatura, durante um período de 10 minutos, a qual foi então agitada, na mesma temperatura, durante 1,5 horas, para a reação.

Após a reação ser completada, 22 ml de uma solução aquosa de sulfito de sódio a 3% foram adicionados à solução da reação resultante para a operação de separação de líquido. Camada orgânica resultante foi lavada, de um modo sequencial, com 56 ml de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 8% e 16 ml de água, secada com sulfato de magnésio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à destilação sob pressão reduzida, de um modo a prover 3,80 g de um fração contendo o composto desejado (100°C a 105°C/48 Pa). Em adição, a fração foi purificada através de cromatografia de coluna em sílica gel (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila =19/1 (V/V) de um modo a prover 1,21 g do composto do título.

(3) 2-Acetóxi-5-(5-cloro-l-(2-fluorofenil)-2-oxopentil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c] piridina

Usando 1, 21 g de l,5-dicloro-l-(2-fluorofenil) pentan-2-ona obtido em (2), a reação e o pós-tratamento foram executados de acordo com os Exemplos 1 (2) e (30, de um modo a prover 1, 71 g de um material bruto contendo o composto do título. Em adição, o material foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 5/1 —> 3/1 (V/V)) de um modo a prover 0,77 g do composto do título em uma forma oleosa.

Espectro de Massa (Cl, m/z): 410 [M + H]+.

Espectro de RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1,97 -2,05 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2, 66 -2,76 (m, 3 H), 2, 79 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2, 85 - 2,90 (m, 1 H), 3,43 - 3, 59 (m, 4 H), 4,74 (s, 1 H), 6, 25 (s, 1 H), 7,10 - 7, 20 (m, 2 H), 7, 31-7, 36 (m, 1 H), 7,42 - 7,47 (m, 1 H).

Exemplo de Teste 1 (Método para Medir o Teor de Prasugrel e de CATP em Hidrocloreto de Prasugrel)

Os conteúdos de prasugrel e de CATP em hidrocloreto de prasugrel foram medidos, tal como abaixo descrito.

Em uma solução mista de acetonitrila -água (7:3) foram dissolvidos 150 mg de hidrocloreto de prasugrel a 100 ml. Sob as condições que se seguem, 10 μl da solução foram submetidos à cromatografia líquida para a medição. Condições de Medição (Cromatografia Líquida) Detector: Absorciômetro (comprimento de onda de detecção: 240 nm) Coluna Analítica: Cadenza CD-C18, diâmetro interno, 4, 6 mm, comprimento; 15 cm, tamanho de partícula; 3 μm. Coluna de proteção: nenhuma Temperatura da coluna: 40 °C Fase móvel: 0,01 mol/L de solução aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio: tetraidrofurano: acetonitrila = 13:5:1 (V/V/V) Vazão: 1,0 ml/minuto. Tabela 1 (Teor de CATP em Hidrocloreto de Prasugrel)

O teor de prasugrel e de CATP são expressos em percentual em área (%), medidos usando a cromatografia líquida acima. Os resultados da cromatografia líquida do hidrocloreto de prasugrel obtido nos Exemplos 1 e 2 e no Exemplo 1 são apresentados nas Figuras 1, 2 e 3, respectivamente.

O teor de CATP no produto final hidrocloreto de prasugrel foi distintamente inferior nos Exemplos 1 e 2, nos quais a adição de gás de cloro e a reação depois disso na etapa (i) foram executados em uma temperatura mais baixa do que no Exemplo de Referência 1, no qual a reação após a adição de gás de cloro foi executada em temperatura ambiente. O teor de CATP no produto final hidrocloreto de prasugrel foi também mais reduzido no Exemplo 2, no qual 2-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(a-ciclopropilcarbonil-2- fluorobenzil)-4, 5, 6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina obtido na etapa (ii) foi purificado através de recristalização, do que o Exemplo 1, no qual a recristalização não foi executada.

Aplicabilidade Industrial

De acordo com a presente invenção, o hidrocloreto de 5 prasugrel com alta pureza, com um conteúdo reduzido de impurezas, tal que o subproduto CATP e um método para a produção do mesmo, são obtidos.

Claims (16)

1. Método para produzir hidrocloreto de prasugrel, compreendendo as etapas de: (i) clorar um composto representado pela fórmula: através da adição de um agente de cloração a este em um solvente; (ii) reagir o composto resultante representado pela fórmula: com um composto representado pela fórmula geral: em que R representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila, ou um sal do mesmo em um solvente, na presença de uma base; (iii) acetilar o composto resultante, representado pela fórmula geral: em que R possui o mesmo significado que acima, através da reação de um agente de acetilação com o mesmo em um solvente na presença de uma base e de um catalisador de acilação, e (iv) adicionar o ácido clorídrico ao composto resultante representado pela fórmula: em um solvente, deste modo produzindo o hidrocloreto de prasugrel representado pela fórmula: caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a temperatura durante a adição do agente de cloração é de -20ºC a 5ºC e a temperatura da reação após a adição 5 do agente de cloração é de -20ºC a 5ºC, e em que o agente de cloração é gás de cloro ou cloreto de sulfurila.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a temperatura durante a adição do agente de cloração é de -10°C a 5°C e a temperatura da reação após a adição do agente de 10 cloração é de -10°C a 5°C.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a temperatura durante a adição do agente de cloração é de -5°C a 5°C e a temperatura da reação após a adição do agente de cloração é de -5°C a 5°C.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração é adicionado em gotas.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ácido clorídrico é adicionado em gotas.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós-tratamento após o final da reação na etapa (i) é de -20°C a 15°C.

7. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós-tratamento após o final da reação na etapa (i) é de -10°C a 15°C.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de pós tratamento após o término da reação na etapa (i) é de 0°C a 15°C.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração é um gás de cloro.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R é um grupo representado pela fórmula geral: em que R1, R2 e R3 representam independentemente um grupo alquila tendo 1 a 10 carbonos ou um grupo arila.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 representam independentemente um grupo alquila tendo de 1 a 5 carbonos ou um grupo fenila.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R é um grupo terc-butil dimetil silila.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto resultante representado pela fórmula geral (II) é recristalizado a partir de éteres ou nitrilas na etapa (ii).

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto resultante representado pela fórmula geral (II) é recristalizado a partir de acetonitrila na etapa (ii).

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o agente de acetilação é o anidrido acético.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto resultante representado pela fórmula (I) obtido na etapa (iii) é usado na etapa que se segue (iv) sem purificação.