JP5345518B2 - クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造方法 - Google Patents

Description

発明の記述
本発明の対象は、クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造方法である。

グアニジノ酢酸とクレアチンは、動物において、また人間にも存在する生体固有の物質であり、グアニジノ酢酸はクレアチンの直接の代謝前駆体である。クレアチンは、細胞のエネルギー物質交換において重要な役割を果たす。体内でクレアチンのリン酸化によりクレアチンリン酸が生成し、このクレアチンリン酸がアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とは別に筋肉の本質的なエネルギー貯蔵庫である。クレアチンとグアニジノ酢酸は、体内でも形成されることができ、また食物により摂取することもできる。そのためクレアチンは、長い間適切な栄養補完剤、および飼料として公知である。グアニジノ酢酸はまた、既に肥育の向上、および飼料活用の改善のために、飼育動物、および肥育動物のための飼料として有利に使用されていた（ＷＯ２００５／１２０２４６Ａ１）。激しい、および長時間にわたる持続的な筋肉稼働においては、もともと体内に存在するクレアチンストックは急速に消費されている。この理由からとりわけ、競争競技者においては適切なクレアチン投与が持久力、および競争能力に対して肯定的に作用した。

クレアチンおよびグアニジノ酢酸の製造のための合成は、既に１９世紀に開発された。Ｓｔｒｅｃｋｅｒにより、グリシンとシアナミドからのグアニジノ酢酸の合成が初めて記述された（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ、Ｍ．著 Ｊａｈｒｅｓｂｅｒ． Ｆｏｒｔｓｃｈｒ． Ｃｈｅｍ． Ｖｅｒｗ．、（１８６１年）、５３０ページ）。同様に続けて彼は、水溶液中でのサルコシンとシアナミドとの反応によりクレアチンも得ることができた（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ著、 Ｊａｈｒｅｓｂｅｒ． ｕｅｂｅｒ ｄｉｅ Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、（１８６８年）、６８６ページ）。

ＥＰ０７５４６７９Ｂ１には、シアナミドとナトリウムサルコシナートまたはカリウムサルコシナートとの反応による、クレアチンの製造方法が記載されている。この際、反応は水中、または水と有機溶剤とから成る混合物中で２０〜１５０℃の温度、および７．０〜１４．０のｐＨ値で実施される。ｐＨ値の調整のために、有機酸または無機酸、好適には塩酸、酢酸、または蟻酸が使用される。

ＵＳ６，３２６，５１３は、水中、または水とアルコールとの混合物中でのサルコシンまたはナトリウムサルコシナートと、Ｓ−メチルチオ尿素との、またはＳ−メチルチオ尿素硫酸塩との反応を記載している。反応温度としては１５〜１４０℃が意図されており、ｐＨ値は７．０〜１３．０である。

ＤＥ１９９２０９６２Ａ１は、双極性の電気透析によるサルコシンを含む溶液のｐＨ値の調整を対象としている。この際製造された溶液を、好適には９〜１０のｐＨ値に調整し、かつ以降シアナミドでクレアチンへ、またはクレアチン一水和物へと反応させることができる。

さらに特許ＣＮ１２４０２０７は、クロロ酢酸とメチルアミンとから成るサルコシナート溶液の製造を記載している。クレアチンの製造のために、得られるサルコシン塩酸塩を、水酸化ナトリウム溶液とアンモニアを用いて９〜１２のｐＨ値に調整し、シアナミドと反応させる。

Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成を介したナトリウムサルコシナートの製造は、以前より公知である。そこでＤＥ２５０３５８２Ａ１は、１８℃でのメチルアミン、ホルムアルデヒド、および青酸の反応、および水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液を用いた、形成されたサルコシンニトリルの５０〜５５℃での引き続いた鹸化を記載している。

相応するアミノアルコールのエタノールアミン、もしくはＮ−メチルエタノールアミンの触媒作用による脱水素反応による、アミノ酸のグリシンとサルコシンのナトリウム塩の水溶液の製造も公知である。従来技術によればアミノアルコールの脱水素は、アルカリ性水溶液中で銅含有触媒を用いて、高められた温度、および圧力下で実施される。この際、反応の間に形成された水素は、圧力を一定に保つために反応器から排出される。反応のために様々な触媒タイプが使用されるが、この際すべてに共通するのは、触媒が活性元素として銅を含むことである。そこでＵＳ特許出願２００２／００３８０５１は、ラネー−銅の使用、好適には他の金属、とりわけ貴金属でドープされている、ラネー−銅の使用を記載している。この方法によれば、Ｎａ−グリシナートが９８％超の収率で得られる。Ｎａ−サルコシナートの製造についても報告されている。

特許ＵＳ６１５９８９４は、アミノアルコールからアミノカルボン酸を製造するために、銅とジルコニウムベースの、場合によっては他の金属でドープされている触媒の使用を権利主張している。

特許出願公報ＷＯ９８／５０１５０Ａ１は、不活性担体、例えば活性炭上の銅ベースの触媒を用いた、とりわけエタノールアミンの脱水素に関する。

クレアチンもしくはグアニジノ酢酸の製造のための、従来技術により得られる、脱水素工程からのＮａ−サルコシナートの、またはＮａ−グリシナートの反応溶液の使用は、これまで公知ではない。

クレアチン、クレアチン一水和物、およびグアニジノ酢酸の製造のための、従来技術により使用されるナトリウムサルコシナート溶液またはサルコシン溶液、もしくはナトリウムグリシナート溶液およびグリシン溶液は、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ法に従って、またはクロロ酢酸とメチルアミン、もしくはアンモニアから製造され、かつ通常特徴的な不純物、例えば青酸、ホルムアルデヒド、クロロ酢酸、イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、アンモニア、およびメチルアミンを含む。しかしながらこの化合物の多様性は、クレアチン、クレアチン一水和物、およびグアニジノ酢酸の製造工程において問題につながる。と言うのも、これらの化合物または副産物、例えばジヒドロトリアジンは不純物として最終生成物中に残留する可能性があり、かつ毒性的観点から懸念されるからである。

従って本発明の根底には、従来技術に相応する前述の欠点を有することなく、クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造を、非常に高収率かつ非常に高純度で可能にする、新規の方法を開発するという課題が存在していた。

この課題は本発明によれば、ａ₁）Ｎ−メチルエタノールアミンをアルカリ性溶液中で触媒を用いてナトリウムサルコシナート溶液へと脱水素するか、またはａ₂）エタノールアミンをアルカリ性溶液中で触媒を用いてナトリウムグリシナートへと脱水素し、引き続きｂ）こうしてａ₁）から得られるナトリウムサルコシナートの溶液、もしくはａ₂）から得られるナトリウムグリシナートの溶液を、酸、または双極性の電気透析によって７．０〜１３．０のｐＨ値に調整し、かつこうして得られるサルコシンもしくはグリシンをグアニル化剤と反応させることによって解決された。

意外なことに、メチルエタノールアミン、もしくはエタノールアミンの触媒作用による脱水素により製造されたナトリウムサルコシナート、もしくはナトリウムグリシナートを用いて、従来技術による先述の問題を避けることができることが判明した。青酸、ホルムアルデヒド、クロロ酢酸、およびアンモニアまたはメチルアミンの形成は、完全に回避される。驚いたことに、触媒作用により製造されたナトリウムサルコシナートを使用すれば、クレアチンの製造におけるジヒドロトリアジンの形成が観察されなくなることも判明した。さらには、イミノ二酢酸、またはメチルイミノ二酢酸による最終生成物の汚染が明らかに低減される。これらの利点をその総体でこのように予期することはできなかった。

本発明はとりわけ、まずＮ−メチルエタノールアミン、またはエタノールアミンをその都度アルカリ性溶液中で触媒作用により脱水素し、かつ最終的にこうして得られるサルコシナートの溶液もしくはグリシナートの溶液を酸性条件下、グアニジル化剤、例えばＯ−アルキルイソ尿素、またはシアナミドと反応させる、クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造方法に関する。この方法で生成物が高収率、かつ非常に良好な純度で得られ、この際従来技術と比較して青酸、ホルムアルデヒド、クロロ酢酸、またはアンモニアの痕跡が含まれていない。毒性的に懸念されるジヒドロトリアジンの形成もまた避けられる。

相応するアミノアルコールのエタノールアミン、もしくはＮ−メチルエタノールアミンの触媒作用による脱水素反応による、アミノ酸のグリシンとサルコシンのナトリウム塩の水溶液の製造も公知である。従来技術によればアミノアルコールの脱水素は、アルカリ性水溶液中で銅含有触媒を用いて、高められた温度、および圧力下で実施される。この際、反応の間に形成された水素は、圧力を一定に保つために反応器から排出される。反応のために様々な触媒タイプが使用されるが、この際すべてに共通するのは、触媒が活性元素として銅を含むことである。そこでＵＳ特許出願２００２／０３８，０５１は、ラネー−銅の使用、好適には他の金属、とりわけ貴金属でドープされている、ラネー−銅の使用を記載している。この方法によれば、Ｎａ−グリシナートが９８％超の収率で得られる。Ｎａ−サルコシナートの製造についても報告されている。

触媒を以降の反応工程ｂ）の前に分離することは有利である。と言うのも、グアニル化剤との最終的な反応は、記載される濃度範囲においては形成された生成物の沈殿につながるからである。

得られるナトリウムサルコシナートの溶液、またはナトリウムグリシナートの溶液を、７〜１３の間の値へと、その後ｐＨ調整するために適しているのは、硝酸、リン酸、酢酸、塩酸、硫酸、および／または二酸化炭素である。代替的にはｐＨ値を、双極性の電気透析によって調整することができる。この際生成する塩基を、すなわち最初の方法工程に返送することができ、このことは本発明により同様に考慮される。

工程ａ₁）から得られるサルコシンの溶液、もしくはａ₂）から得られるグリシンの溶液のグアニル化のために、有利にはＯ−アルキルイソ尿素、およびＳ−アルキルチオ尿素、またはそれらの塩を使用する。さらには、グアニル化剤としてシアナミドもまた使用することができる。グアニル化は、本発明によれば１０〜１２０℃の温度範囲、好適には２０〜８０℃で、および０．１〜１０ｂａｒ、好適には１．０〜５．０ｂａｒの圧力下で実施することができる。本発明の範囲において、ナトリウムサルコシナートもしくはサルコシンの、またはナトリウムグリシナートもしくはグリシンの、グアニル化剤に対する比は、１：０．１〜２．０の間で選択することが好ましいと見なされる。好ましくはこの比は、１：１〜１．１である。

記載される方法を、形成される中間生成物を単離せずに実施することもできる。この方法は連続的工程実施にも適している。

クレアチンまたはグアニジノ酢酸の形態で形成された生成物を懸濁液として析出させ、かつあらゆる慣用の手法で液相から分離することができる。得られる結晶を引き続き好適には水性媒体で洗浄し、かつ乾燥させる。乾燥における処置に従って、クレアチンまたはクレアチン一水和物が得られる。グアニジノ酢酸はこれとは逆に安定的な一水和物を形成しない。

本発明による方法によって、所望の反応生成物を課題設定に従って高い収率、および非常に良好な純度で得られるだけでなく、とりわけ空時収率が極めて良好でもあり、このことが本方法を簡便化された工程実施を有すると同時に、非常に経済的にすることが、総体的に明らかになった。

以下の実施例は本発明の範囲を明らかにする。

実施例
実施例１：Ｎａ−サルコシナートの溶液の製造
攪拌機、圧力制御弁、およびジャケット式加熱器を有する、６００ｍｌのオートクレーブ内で、１０ｇ（乾燥物質で計算）のＣｕ／Ｎｉベースのラネー触媒（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ、ＢＯＯ １１１）を水中の懸濁液として装入し、かつ７５ｇのＮ−メチルエタノールアミン、ならびに２０４ｇの２０質量％の水酸化ナトリウム溶液を添加した。オートクレーブを閉鎖し、そして内容物をジャケット式加熱器を用いて１６０℃の温度に加熱した。この際、増加する水素圧が生じ、この圧力を制御された圧力弁の開口部により１０ｂａｒ（絶対圧力）に保った。４時間後にガス放出が完全に終了し、そして反応器を９０℃に冷却した。攪拌機の停止後、触媒は一時間以内に沈殿し、そして上澄みの透明なＮａ−サルコシナート溶液の一部を浸漬管（Ｔａｕｃｈｒｏｈｒ）を介してオートクレーブから取り除いた。触媒は反応器内に留まり、そしてさらなるバッチにおいて新たに使用することができた。

あらゆるさらなるサイクルのために、反応器内に残留する触媒の懸濁液を前述の量のＮ−メチルエタノールアミンおよび水酸化ナトリウム溶液と混合し、加熱によって反応を開始した。

開始バッチは除外して、１サイクルあたり２７０ｇの、含有率４０．０質量％を有する無色のＮａ−サルコシナート溶液が得られた（理論量の９７．２％の収率に相応する）。

実施例２：Ｎａ−グリシナートの溶液の製造
実施例１と同様に、オートクレーブ内で活性炭上に析出され、Ｐｄでドープされた１０ｇ（乾燥物質で計算）の銅触媒（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ、ＣＥ １０１５ ＯＹ／Ｗ）を懸濁させて水中に装入し、かつ６１ｇのエタノールアミン、ならびに２７２ｇの水酸化ナトリウム溶液（１５質量％）を添加した。オートクレーブを閉鎖し、そして内容物を１６０℃に加熱した。圧力を１２ｂａｒ（絶対圧力）に保ち、かつ発生する水素を圧力弁を介して連続的に放出した。反応終了後（ガス放出の減衰で認識可能）、９０℃に冷却し、そして触媒を生成物溶液から濾別する。２９．８質量％のＮａ−グリシナートを含む、３１５ｇの濾液が得られた（理論量の９６．７％の収率に相応する）。

濾別された触媒を、１０ｇの水中に懸濁させ、そしてさらなる以後のバッチに返送した。

実施例３：クレアチン一水和物の製造
４６２５ｇ（１６．７ｍｏｌ）の、実施例１に従って製造された４０質量％のナトリウムサルコシナート溶液を装入した。冷水を用いた外部冷却下、および強力な撹拌下、濃縮された塩酸でｐＨ値を９．６（２０℃）に調整した。引き続き７５℃に加熱した。１４０３ｇ（１６．７ｍｏｌ）の５０質量％のシアナミド水溶液（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ ５００）を、９０分間強力な撹拌下で均等に７５〜８０℃の内部温度で加えた。シアナミドの添加の終了後、反応混合物をさらに２時間、７５℃の内部温度で撹拌した。５℃に冷却後、結晶質の、良好に濾過可能な反応生成物を吸引濾過し、その都度１２５０ｍｌの水で塩化物不含になるよう三回洗浄し、かつ真空乾燥棚で４０℃、および２０ｍｂａｒで乾燥した。収量はクレアチン一水和物１８９７ｇだった（理論量の７６．２％の収率に相応する）。

Claims (22)

1. クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造方法において、
   ａ₁）Ｎ−メチルエタノールアミンをアルカリ性溶液中で触媒を用いてナトリウムサルコシナートに、
   または
   ａ₂）エタノールアミンをアルカリ性溶液中で触媒を用いてナトリウムグリシナートに
   脱水素し、
   引き続き
   ｂ）ａ₁）から得られるナトリウムサルコシナートの溶液、もしくはａ₂）から得られるナトリウムグリシナートの溶液を、酸、または双極性の電気透析によって７．０〜１３．０のｐＨ値に調整し、かつこうして得られるサルコシンもしくはグリシンをグアニル化剤と反応させ、その際、それぞれの工程を、中間生成物を単離せずに実施することを特徴とする、クレアチン、クレアチン一水和物、またはグアニジノ酢酸の製造方法。
2. 触媒作用による脱水素を、０．０１〜３０ｂａｒの圧力下で、および１２０℃〜２２０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 触媒作用による脱水素を、０．１〜２０ｂａｒの圧力下で実施する、請求項２に記載の方法。
4. 触媒作用による脱水素を、１．０〜１０ｂａｒの圧力下で実施する、請求項２記載の方法。
5. 方法工程ａ）を、銅、ニッケル、パラジウム、または白金の群の少なくとも１の触媒の存在下、実施することを特徴とする、請求項１から４いずれかに記載の方法。
6. 触媒の各々が担持された形態である、請求項５記載の方法。
7. 触媒の各々がドープされた形態である、請求項５記載の方法。
8. 方法工程ａ₁）から得られるナトリウムサルコシナートの溶液、もしくは工程ａ₂）から得られるナトリウムグリシナートの溶液が、２０〜６０質量％の濃度を有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 方法工程ａ ₁ ）から得られるナトリウムサルコシナートの溶液、もしくは工程ａ ₂ ）から得られるナトリウムグリシナートの溶液が、３０〜４５質量％の濃度を有する請求項８記載の方法。
10. 触媒成分を方法工程ｂ）の前に反応系から除去することを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
11. 方法工程ｂ）において酸として、硝酸、リン酸、酢酸、塩酸、硫酸、および／または二酸化炭素を使用することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 前記双極性の電気透析において得られる塩基を、ｐＨ値の調整のために方法工程ａ）に返送することを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. グアニル化を０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力下、および１０〜１２０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
14. グアニル化を２０〜８０℃の温度で実施する、請求項１３記載の方法。
15. グアニル化を１．０〜５．０ｂａｒの圧力下で実施する、請求項１３記載の方法。
16. グアニル化を１．０〜５．０ｂａｒの圧力下、および２０〜８０℃の温度で実施する請求項１３記載の方法。
17. グアニル化剤として、Ｏ−アルキルイソ尿素、および／またはＯ−アルキルイソ尿素の１の塩、Ｓ−アルキルチオ尿素、および／またはＳ−アルキルチオ尿素の１の塩、またはシアナミドを使用することを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の方法。
18. ナトリウムサルコシナートもしくはサルコシンの、またはナトリウムグリシナートもしくはグリシンのグアニル化剤に対するモル比が、１：０．１〜２．０であることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
19. ナトリウムサルコシナートもしくはサルコシンの、またはナトリウムグリシナートもしくはグリシンのグアニル化剤に対するモル比が、１：１．０〜１．１であることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
20. 連続的に実施することを特徴とする、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の方法。
21. 得られる生成物を最終的に洗浄することを特徴とする、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の方法。
22. 得られる生成物を最終的に水性媒体で洗浄する、請求項２１記載の方法。