JP5075622B2 - 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤に関する。
ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有するため、湿布剤やプラスター剤等の貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等の各種形態の外用経皮製剤に薬効成分として含有されている。しかし、非ステロイド系消炎鎮痛剤の外用経皮製剤には光感受性のものがあり、極稀にではあるが、過度の光暴露時に非免疫学的または免疫学的機序による皮膚症状を発現する可能性を有することが報告されている。
光感受性薬剤由来の皮膚症状を抑制する試みとして、これまで、ケトプロフェン含有外用製剤に紫外線吸収剤を配合し、ケトプロフェンの光分解を防止することで、光分解物の生成を抑制しようとした例(特許文献1参照)や、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤の支持体に紫外線遮蔽加工を施した例(特許文献2参照)、また、抗炎症皮膚外用剤に酸化チタンを配合した例(特許文献3参照)が報告されているが、より一層の皮膚症状の発現防止を目指した製剤的改善が望まれている。
特開昭60−155111号公報 国際公開第01/68061号パンフレット 特開平9−169658号公報 特開昭53−99316号公報 特開昭56−22711号公報 特開2000−136122号公報 日本皮膚科学会雑誌、113(4), 405-411 (2003) Photochemistry and photobiology, 73(2), 119-27 (2001)
本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、光照射を受けた同剤由来の皮膚症状をより確実に防止することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行う中で、光感受性薬剤由来の皮膚症状には、薬剤が日光照射を受けた際に発生した活性酸素が組織・細胞に傷害をもたらす、非免疫学的機序により生ずるものと、過度の日光への曝露によりハプテン化した薬剤が、免疫学的機序を介し組織・細胞に障害をもたらすものとがあり、前者は、個体の素因とは無関係に、多量の紫外線照射を受けることにより発症する可能性があるのに対し、後者は、ハプテン化した薬剤に免疫学的に感作された一部の個体のみに発症するものの、一旦感作された場合には、その薬剤を使用できなくなる可能性があるため、前記皮膚症状を確実に防止するにはこの両方の機序を抑制する必要があることに着目した。
光感受性薬剤由来の皮膚症状が、紫外線のうち、とくに長波長紫外線(UVA:波長320〜400nm)により惹起されるとの知見(例えば、非特許文献1および2参照)をもとに種々のUVA遮断剤を製剤に配合する試みを行ったところ、すべてのUVA遮断剤が前記皮膚症状の防止に有効なわけではなく、中には症状を逆に悪化させてしまうものも存在することが分かった。そこで、さらに研究を進めた結果、驚くべきことに、UVA遮断剤およびUVB遮断剤を包含するUV遮断剤の中で、良好な皮膚移行性を有するものが、前記皮膚症状を構成すると考えられる非免疫性の症状と免疫性の症状の両方の抑制に特に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。UV遮断剤の皮膚移行性が前記皮膚症状の抑制に関与することはこれまで全く知られておらず、本発明のかかる効果は当業者の予想をはるかに超えるものである。
すなわち、本発明は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いUV遮断剤とを含有する外用経皮製剤に関する。
また、本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。
さらに、本発明は、UV遮断剤が、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体およびアミノ安息香酸誘導体からなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。
さらにまた、本発明は、UV遮断剤が、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン、2−(4−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸n−ヘキシルエステル、4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸、4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−メチル−6−[2−メチル−3−[1,3,3,3−テトラメチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]ジシロキサニール]プロピル]フェノール、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−1,3−ペンタンジオン、2−(2’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)−ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、4−アミノ安息香酸エチルエステル、4−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される、上記外用経皮製剤に関する。
本発明の外用経皮製剤においては、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による光誘導性の皮膚症状の発現が顕著に抑制される。すなわち、本発明では、皮膚移行性の高いUV遮断剤により、前記皮膚症状の原因とされる、光感受性薬剤からの活性酸素やフリーラジカルの発生、該薬剤のハプテン化などが効果的に抑制される。
本発明の外用経皮製剤においてかかる皮膚症状が抑制される機序は必ずしも明らかではないが、UV遮断剤が光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に皮膚に移行することによって、該消炎鎮痛剤の光化学反応等を、製剤中のみならず皮膚中においても抑制することにより、上記症状が有効に抑制されるものと思われる。
これまで、紫外線吸収剤を配合した外用剤は知られていたが(特許文献1、3〜6参照)、これらはいずれも製剤中における紫外線の悪影響の低減(特許文献1、3〜5)や、日焼けの防止(特許文献6)を目的としたものであり、UV遮断剤の皮膚移行性に着目した例は皆無であった。例えば、特許文献6にはパラメトキシケイ皮酸−2−エチルヘキシルなどの紫外線防御剤と、インドメタシンなどの抗炎症剤と、金属キレート剤とを含む皮膚外用剤が記載されているが、本発明に用いる光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含んだ例は記載されておらず、発明の効果についても、紫外線暴露による紅斑や色素沈着などの非免疫学的皮膚症状を検討するに止まり、免疫学的な皮膚症状については何ら言及されていないため、光感受性消炎鎮痛剤由来の免疫学的機序による皮膚症状の存在自体も、これをいかに抑制するかについても何ら教示するところはない。したがって、皮膚移行性の高いUV遮断剤を配合することにより、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤による皮膚症状を防止する外用経皮製剤は、本発明において初めて実現されたものである。
本発明の外用経皮製剤は、非免疫学的または免疫学的機序により生じる、光感受性薬剤由来の皮膚症状の発現を十分に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することができるものであり、安全性が極めて高い医薬品としての応用が期待されるものである。
以下、本発明の外用経皮製剤の好適な実施について詳細に説明する。
本発明の外用経皮製剤は、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いUV遮断剤とを含有することを特徴とするものである。
本発明の外用経皮製剤に用いられるUV遮断剤は、皮膚移行性の高いものが好ましく、皮膚、特に角質層への貯留性の高いものがより好ましい。したがって、本発明の製剤に用いられるUV遮断剤は、かかる特性を有するジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体、アミノ安息香酸誘導体等の有機系UV遮断剤であってもよい。本発明の外用経皮製剤において、ジベンゾイルメタン誘導体としては、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン誘導体としては、2−(4−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸n−ヘキシルエステルおよびオキシベンゾン、ケイ皮酸誘導体およびそのエステルとしては、4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸、4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸イソステアリル等の4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、および4−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシルエステル、カンファー誘導体としては、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸、ベンゾトリアゾール誘導体としては、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−メチル−6−[2−メチル−3−[1,3,3,3−テトラメチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]ジシロキサニール]プロピル]フェノールおよび2−(2’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)−ベンゾトリアゾール、アミノ酸系化合物としては、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル、ベンゾイルピナコロン誘導体としては、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−1,3−ペンタンジオン、アミノ安息香酸誘導体としては、4−アミノ安息香酸エチルエステルが、それぞれ好ましい。
本発明の外用経皮製剤において、特に好ましいUV遮断剤は4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタンである。
UV遮断剤の皮膚移行量(貯留量)は、例えば、ヘアレスマウスなどから採取した皮膚片を生理食塩水などの生理溶液で湿らせた濾紙上に広げ、同皮膚片に被験物質を適用し、所定時間、例えば4〜8時間、典型的には6時間程度放置した後、被験物質適用部分を中心に皮膚片の所定面積をくり抜き、皮膚表面の残余の被験物質を除去してから、皮膚中の被験物質量を定量することで測定できる。
本発明の外用経皮製剤における上記UV遮断剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として0.01〜20重量%であることが好ましく、1〜10重量%であることがさらに好ましく、2〜5重量%であることが特に好ましい。UV遮断剤の配合量が前記下限以上であれば前記皮膚症状が効果的に抑制され、他方、前記上限以下であれば不所望な反応を回避することができる。なお、ここで「抑制する」とは、UV遮断剤を含有することにより、耳介光照射試験(実験例1参照)等で評価された非免疫学的機序による皮膚症状に関する数値、および、局所リンパ節試験(実験例2および4参照)、皮膚光感作試験(実験例3参照)等で評価された免疫学的機序による皮膚症状に関する数値が、上記UV遮断剤を含有しない場合に比べそれぞれ減少していることを意味する。減少の程度(抑制率)は、好ましくは4%以上、より好ましくは30%以上、さらに好ましくは50%以上、最も好ましくは60%以上である。
本発明は、前述のとおり、薬効成分として光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、非免疫学的または免疫学的機序により生じる皮膚症状をより確実に防止するものである。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、光感受性を有するもの、より典型的には光照射時に上記皮膚症状を生じさせる可能性があるものであれば特に制限されず、例えば、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アセトアミノフェン、メフェナム酸、クロフェゾン、スルピリン、アルミノプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、メピリゾール、オキサプロジン、テノキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムおよび/またはそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ、中でも構造中にベンゾフェノン類似骨格を有するケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチンが好ましく、ベンゾフェノン骨格を有するケトプロフェンが特に好ましい。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の外用経皮製剤における上記非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として0.1〜10重量%であることが好ましい。非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量が前記下限以上であれば、良好な消炎鎮痛効果が得られる。
UV遮断剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤との好ましい組み合わせとしては、限定することなく、例えば、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン、2−(2’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)−ベンゾトリアゾール、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸、オキシベンゾン、4−アミノ安息香酸エチルエステルおよび4−メトキシケイ皮酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上のUV遮断剤と、ケトプロフェンとの組み合わせなどが挙げられる。このうち、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸、オキシベンゾンおよび4−アミノ安息香酸エチルエステルからなる群から選択される1種または2種以上のUV遮断剤と、ケトプロフェンとの組み合わせがより好ましく、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタンと、ケトプロフェンとの組み合わせが特に好ましい。一方、特許文献6にも記載されたUV遮断剤である2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、4−アミノ安息香酸およびエチレングリコールモノサリチル酸エステルは、上記皮膚症状を増悪させる可能性があるため、本発明においてケトプロフェンと組み合わせることは好ましくない。
本発明の外用経皮製剤においては、上述の必須成分(前記本発明にかかる非ステロイド系消炎鎮痛剤、UV遮断剤)に加えて、その製剤の剤型に応じて各製剤の基剤が含有されることが好ましい。本発明の外用経皮製剤の剤型としては、湿布剤またはプラスター剤といった貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等が挙げられるが、このうち、非ステロイド系消炎鎮痛剤の吸収性に優れる貼付剤が、本発明の良好な効果発現の観点から好ましい。以下に本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例について説明する。
先ず、湿布剤について説明する。本発明の湿布剤に用いられる湿布基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このような湿布基剤に含有される成分としては、例えば、増粘剤(ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)、湿潤剤(尿素、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等)、充填剤(カオリン、タルク、ベンナイト、エポキシ樹脂類、有機酸(クエン酸、酒石酸、マレイン酸、無水マレイン酸、コハク酸等)、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等)、水、溶解補助剤(炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等)、かぶれ防止剤(塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド等)、その他の添加剤(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン(登録商標)等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる湿布基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明の湿布剤を得ることができる。
次に、湿布剤の好適な一製造例(処方例)を示す。すなわち、先ず、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を溶解補助剤0.5〜8重量部に混合溶解し、均一な混合物Aを得る。一方、増粘剤5〜20重量部(好ましくは10〜15重量部)を湿潤剤5〜40重量部および水10〜80重量部に混合分散溶解し、さらに充填剤20重量部以下を加えて均一な練合物Bを得る。次いで、混合物Aを練合物Bに加えて混合し、均一な練合物を得る。得られた練合物を通常の方法で支持体上に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本発明の湿布剤が得られる。なお、支持体としては、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。
次に、プラスター剤について説明する。本発明のプラスター剤に用いられるプラスター基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなプラスター基剤に含有される成分としては、例えば、高分子基剤(メタアクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコン樹脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等)、油脂または高級脂肪酸(アーモンド油、オリーブ油、つばき油、パーシック油、ラッカセイ油、オレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等)、粘着付与剤(ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等)、脂肪酸金属塩(ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等)、かぶれ防止剤、その他の添加物(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン(登録商標)等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるプラスター基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のプラスター剤を得ることができる。
次に、プラスター剤の好適な一製造例(処方例)を示す。すなわち、先ず、ホットメルト法で製造する場合は、先ず、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い120〜160℃で前記高分子基剤5〜40重量部、前記油脂または高級脂肪酸20〜70重量部、前記粘着付与剤10〜40重量部および前記脂肪酸金属塩0.1〜10重量部を加熱混合し、次いで前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を添加混合する。得られた混合物を、直接支持体上に展延するか、あるいは離型処理の施された紙、フィルム等の上に、一旦展延した後に所望の支持体を覆った状態として圧着転写させてもよい。他方、溶剤法で製造する場合は、防爆対応のミキサー等の混合機を用いて前記成分をトルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で溶解し、得られた溶液を離型処理の施された紙、フィルム等の上に展延し、乾燥機で溶媒を留去させた後、所望の支持体を覆った状態として圧着転写させる。支持体上の展延塗布上に剥離被覆物を貼付することにより本発明のプラスター剤が得られる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。また、剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。
次に、軟膏剤について説明する。本発明の軟膏剤に用いられる軟膏基剤は特に限定されず、通常使用されているものの中より選択される。このような軟膏基剤に含有される成分としては、例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類(アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等)、ロウ類(鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等)、界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等)、高級アルコール(セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等)、シリコン油(ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコングリコールポリマー等)、炭化水素類(親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等)、水、吸収促進剤(炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン(登録商標)等)、保湿剤(グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等)、かぶれ防止剤、その他の添加物(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ハッカ油等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる軟膏基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明の軟膏剤を得ることができる。
次に、軟膏剤の好適な一製造例(処方例)を示す。すなわち、先ず、高級脂肪酸エステル5〜15重量部、界面活性剤1〜10重量部に前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を室温または加熱下に混合し、ロウ類4〜10重量部、炭化水素50〜90重量部を加えて加熱し、50〜100℃に保つ。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、得られた混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤が得られる。
次に、ゲル剤について説明する。本発明のゲル剤に用いられるゲル基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなゲル基剤に含有される成分としては、例えば、低級アルコール(エタノール、イソプロパノール等)、水、ゲル化剤(カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等)、中和剤(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等)、界面活性剤(セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等)、吸収促進剤(炭酸プロピレン、ジエチルセパケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン(登録商標)、プロピレングリコール等)、溶解剤(エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、バチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル、N−メチル−2−ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ラノリンアルコール、l−メンチルグリセリルエーテル等)、グリコール類(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、1,3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール等)、かぶれ防止剤、その他の添加物(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ハッカ油等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるゲル基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のゲル剤を得ることができる。
次に、ゲル剤の好適な一製造法(処方例)を示す。すなわち、先ず、水55重量部以下にゲル化剤0.5〜5重量部を加えて膨潤させて膨潤物Aを得る。一方、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を溶解剤0.1〜10重量部に溶解もしくは懸濁し、さらにこれをグリコール類40重量部以下と低級アルコール60重量部以下との混合物に溶解して溶解物Bを得る。次いで、溶解物Bを膨潤物Aに加えた後に、中和剤を添加してpH値が4〜7になるように調整することにより、本発明のゲル剤が得られる。
次に、クリーム剤について説明する。本発明のクリーム剤に用いられるクリーム基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなクリーム基剤に含有される成分としては、例えば、高級脂肪酸エステル類(アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等)、低級アルコール(エタノール、イソプロパノール等)、炭水化物(流動パラフィン、スクワラン等)、多価アルコール(プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等)、高級アルコール(2−ヘキシルデカノール、セタノール、2−オクチルドデカノール等)、乳化剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等)、防腐剤(パラオキシ安息香酸エステル等)、吸収促進剤(炭酸プロピレン、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン(登録商標)、プロピレングリコール等)、かぶれ防止剤、その他の添加物(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ハッカ油等)等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるクリーム基剤に前述の必須成分を配合することにより、本発明のクリーム剤を得ることができる。また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤(カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等)、および中和剤(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等)を加え、pHを4〜8(好ましくは5〜6.5)に調整することにより、本発明のゲル状クリーム剤を得ることができる。
次に、ゲル状クリーム剤の好適な一製造例(処方例)を示す。すなわち、先ず、前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を高級脂肪酸エステル25重量部以下と低級アルコール40重量部以下の混合物に溶解し、さらに防腐剤0.5重量部以下、乳化剤5重量部以下を加えて混合物Aを得る。一方、水に濃度が0.5〜5重量部となるようにゲル化剤を加えて膨潤させて膨潤物Bを得る。次いで、膨潤物Bを混合物Aに加えてホモミキサーで均一に乳化させた後、得られた乳化物に中和剤を添加してpH値が4〜8になるように調整することにより、本発明のゲル状クリーム剤が得られる。
次に、リニメント剤について説明する。本発明のリニメント剤に用いられるリニメント基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなリニメント基剤に含有される成分としては、例えば、アルコール類(エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の1価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等)10〜70重量部、脂肪酸エステル(アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各種エステル等)60重量部以下、界面活性剤(ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)10重量部以下を混合してなるものが挙げられ、このようなリニメント基剤に前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部、前記UV遮断剤0.01〜20重量部を配合することにより、本発明のリニメント剤を得ることができる。なお、本発明のリニメント剤においては、必要に応じてpH調整のための中和剤あるいはメチルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、その他の添加物(サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、クロタミトン、エイゾン(登録商標)、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート等)等を配合してもよい。
上記処方例および製造法は単なる一例であり、当然公知のリニメントの製造法で本願発明のリニメント剤は得ることができるものである。又、配合組成においても、公知のリニメント剤の薬効成分をケトプロフェン等に置換し、UV遮断剤を配合することにより、簡単に本願発明のリニメント剤を得ることができる。
以上、本発明の外用経皮製剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例の好適な実施形態について説明したが、剤型並びに処方例はこれらのものに限定されず、各成分の配合順序も特に限定されるものではない。例えば、従来公知の点眼剤の処方、あるいは従来公知のエアゾール剤の処方において、薬効成分を前記非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部に置換し、さらに前記UV遮断剤0.01〜20重量部を配合することにより、本発明の点眼剤あるいはエアゾール剤を得ることができる。
また、本発明の外用経皮製剤においては、上記処方に加えてさらに抗酸化剤が配合されてもよい。このような抗酸化剤としては、tert−ブチルヒドロキシアニソール、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエン、チモール、没食子酸プロピル等のフェノール誘導体、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体等が好ましい。このような抗酸化剤は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。その配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として0〜10重量%であることが好ましく、0〜5重量%であることがより好ましい。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また以下の実施例において、特に断らない限り「%」は「重量%」を意味する。
実験例1(マウス耳介光照射試験)
以下の実験を、Gerberickらの方法(Food Chem. Toxicol., 27, 813-819 (1989))を参考にし、一部改良して行った。すなわち、試験動物としてBalb/cマウス(雌性、9〜11週齢)を用い、エタノールにて溶解調製した各試験物質{4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン(BM−DBM)、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル(DB−DIH)、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸(TP−DCS)、2−(4−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸n−ヘキシルエステル(DHB−BH)}並びに2%ケトプロフェン(KP)を耳介に塗布した後に、UVAを40J/cm照射した。UVA照射24時間後の耳厚を測定し、試験開始前の耳厚からの増加分を算出した。各試験物質の、光照射時のKPに由来する非免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、KPによる耳厚増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちKP群に対する耳浮腫抑制率(%)で評価した。得られた結果を表1および表2に示す。
Figure 0005075622
Figure 0005075622
表1および表2に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において皮膚移行性の高いUV遮断剤を配合すると、光照射時の非免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
実験例2(マウス局所リンパ節試験1)
The Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods (ICCVAM)で提案されたMurine Local Lymph Node Assay(LLNA)の変法により、光照射時のKPに由来する免疫学的機序による皮膚症状の検出を行った。すなわち、試験動物としてBalb/cマウス(雌性、8〜12週齢)を用い、アセトン−オリーブ油 (4:1、v/v)にて溶解調製した試験物質{4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン(BM−DBM)}並びに2%ケトプロフェン(KP)を耳翼背部に塗布した後に、UVAを20J/cm照射した。この感作誘導処置を3日間連続して施した。感作開始5日後に、マウス1例当たり20μCiのH−メチルチミジン(H−TdR)/PBS溶液を尾静注し、5時間後に耳介リンパ節を摘出した。摘出したリンパ節をセルストレイナーで単一リンパ細胞懸濁液とした後、PBSで2回洗浄後、5%トリクロロ酢酸 (TCA)溶液に4℃で一夜静置し、DNAを沈殿させた。沈殿物を1mLの5%TCA溶液に懸濁後、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。KPに由来する上記皮膚症状の試験物質による抑制効果は、KPによるH−TdR取込増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちKP群に対するH-TdR取込抑制率(%)で評価した。得られた結果を表3に示す。
Figure 0005075622
表3に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いUV遮断剤を配合することにより、光照射時の免疫学的機序による皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
実験例3(マウス光感作試験)
UV遮断剤が、光照射時のKPに由来する免疫学的機序による皮膚症状に及ぼす影響を、モルモットを用いたAdjuvant and Strip法(佐藤ら、西日本皮膚科, 42, 831-837(1980))の変法によりさらに検討した。すなわち、ハートレー系白色雌モルモット(一群8匹)の頚背部を除毛し、アジュバントを2×2cmの4隅に投与、エタノールに溶解した2%のケトプロフェン(KP)あるいは2%KP+2%試験物質{4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン(BM−DBM)}溶液を2×2cm部分に開放塗布し、1時間後にUVA(10J/cm2)を照射した。この感作誘導処置を、5日間連続して施した。感作開始3週間後に腰背部を除毛し、2×2cmの領域に感作時と同溶液を開放塗布し、1時間後にUVA(10J/cm2)を照射し光惹起を行った。照射24、48時間後の皮膚反応を、上記佐藤らの基準に従い評価した。光照射時のKPに由来する免疫学的機序による皮膚症状の、BM−DBMによる抑制効果は、KP群に対する紅斑および浮腫の抑制率(%)で評価した。得られた結果を表4に示す。
Figure 0005075622
表4に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いUV遮断剤を配合することにより、皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
実験例4(マウス耳介リンパ節試験2)
上記LLNAの別の変法により、光照射時におけるKP由来の免疫学的機序による皮膚症状の検出を行った。すなわち、試験動物としてBalb/cマウス(雌性、8〜12週齢)を用い、アセトン−オリーブ油 (4:1、v/v)又はアセトン−オリーブ油−生理食塩水(3:1:1、v/v)にて溶解調製した濃度2%の試験物質並びに濃度2%のKPを耳翼背部に塗布した後にUVAを20J/cm照射した。この感作誘導処置を3日間連続して施した。感作開始5日後にマウス耳介リンパ節を摘出しPBS中にプールした後、摘出したリンパ節に付着したPBSを十分にふき取り、重量を測定した。試験物質の免疫学的機序による皮膚症状の抑制効果は、同症状による耳介リンパ節重量増加分をどの程度抑制できたかという指標、すなわちKP群に対する耳介リンパ節重量増加抑制率(%)で評価した。得られた結果を以下に示す
Figure 0005075622
表5に示した結果から明らかな通り、薬効成分としてケトプロフェンを含有する外用経皮製剤において、皮膚移行性の高いUV遮断剤を配合することにより、前記皮膚症状が顕著に低減されることが確認された。
次に本発明の外用経皮製剤の処方例を示すが、本発明は下記の処方に限定されるものではない。
処方例1(プラスター剤)
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS5200P:ジェイエスアール製)16重量部、ポリイソブチレン10重量部(L−100:エクソンモービル製)、石油樹脂(アルコンP−70:荒川化学工業製)19重量部、流動パラフィン(クリストールJ−352:エッソ石油製)45重量部および合成ケイ酸アルミニウム1.99重量部を、窒素ガス雰囲気下で加熱撹拌して溶解物を得た(工程A)。撹拌時の温度は110〜200℃であり、撹拌時間は30〜120分間である。次に、クロタミトン3重量部、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン0.01重量部、ケトプロフェン2重量部およびl−メントール3重量部を、上記溶解物の撹拌時温度が110〜200℃の範囲内で添加し、5〜30分間混合して均一な溶解物としてのプラスター剤用基剤を得た(工程B)。該基剤を重量が70cmあたり1gとなるように、シリコン処理したポリエステルフィルムに展延した後、ポリエステル織布で覆い圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。
処方例2〜13(プラスター剤)
表6に示す成分および配合量で処方例1と同様に調製し、本発明のプラスター剤を得た。
Figure 0005075622
処方例14(プラスター剤)
アクリル酸2−エチルヘキシルエステル50重量部、アクリル酸メトキシエチルエステル25重量部、酢酸ビニル14.7重量部、アゾビスイソブチロニトリル0.3重量部、合成ケイ酸アルミニウム3重量部、および酢酸エチル100重量部を反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて65℃に昇温して重合を開始させ、10時間反応を続け、さらに80℃で2時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液に4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン5重量部、ケトプロフェン2重量部を添加混合し、均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤を得た。得られた基剤を、重量が70cmあたり1gとなるようにシリコン処理したポリエステルフィルムに展延し、酢酸エチルを熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。
処方例15(プラスター剤)
アクリル酸2−エチルヘキシルエステル45重量部、アクリル酸メトキシエチルエステル25重量部、ビニルピロリドン12重量部、過酸化ベンゾイル1重量部、合成ケイ酸アルミニウム3重量部、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン5重量部、ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエン5重量部、および酢酸エチル100重量部を反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて65℃に昇温して重合を開始させ、10時間反応を続け、さらに80℃で2時間熟成して共重合体溶液を得た。得られた共重合体溶液にケトプロフェン4重量部を添加混合し、均一な混合溶液としてのプラスター剤用基剤とした。得られた基剤を、重量が70cmあたり1gとなるようにシリコン処理したポリエステルフィルムに展延し、酢酸エチルを熱風で輝散させた後、ポリエステル織布で覆い、圧着転写させ、所望の大きさに裁断し、本発明のプラスター剤を得た。
処方例16(湿布剤)
ケトプロフェン0.3重量部および4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン1重量部を、クロタミトン0.5重量部に混合溶解し、均一な混合物Aを得た。一方、ポリアクリル酸ソーダ6重量部、ポリアクリル酸3重量部、ゼラチン2重量部およびポリビニルアルコール1重量部を、グリセリン20重量部、ソルビトール5重量部および水59.6重量部に混合分散溶解し、さらに合成ケイ皮酸アルミニウム0.5重量部、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム0.1重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.3重量部および酒石酸0.2重量部を加えて均一な練合物Bを得た。次いで、混合物Aを練合物Bに加えて混合し、均一な練合物を得た。得られた練合物をポリエステル不織布上に展延塗布した後、その上にポリプロピレンフィルムを貼付することにより本発明の湿布剤を得た。
処方例17〜19(湿布剤)
表7に示す成分および配合量で処方例16と同様に調製し、本発明の湿布剤を得た。
Figure 0005075622
処方例20(軟膏剤)
セバシン酸ジエチル4.7重量部およびモノオレイン酸グリセリン4.4重量部に、ケトプロフェン2重量部および4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン0.4重量部を室温または加熱下に混合し、ミツロウ6.8重量部、流動パラフィン8.1重量部および白色ワセリン73.6重量部を加えて加熱し、50〜100℃に保った。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和した。その後、得られた混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤を得た。
処方例21〜25(軟膏剤)
表8に示す成分および配合量で処方例20と同様に調製し、本発明の軟膏剤を得た。
Figure 0005075622
処方例26(ゲル剤)
精製水30.2重量部にカルボキシビニルポリマー1.8重量部を加えて膨潤させ、膨潤物Aを得た。一方、チアプロフェン酸3重量部、4−ヒドロキシ−3−メトキシケイ皮酸イソステアリル2.5重量部およびジブチルヒドロキシトルエン0.5重量部を、プロピレングリコール13.7重量部と無水エタノール42.5重量部の混合物に溶解して溶解物Bを得た。次いで、溶解物Bを膨潤物Aに加えた後に、トリエタノールアミン0.9重量部を添加してpHを調整し、本発明のゲル剤を得た。
処方例27〜33(ゲル剤)
表9に示す成分および配合量で処方例26と同様に調製し、本発明のゲル剤を得た。
Figure 0005075622
処方例34〜39(クリーム剤)
表10に示す成分を同表の配合量で混合することにより、本発明のクリーム剤を得た。
Figure 0005075622
処方例40〜47(リニメント剤)
表11に示す成分を同表の配合量で混合することにより、本発明のリニメント剤を得た。
Figure 0005075622
以上のとおり、本発明によれば、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用経皮製剤において、光照射時の同成分に由来する非免疫学的および免疫学的機序による皮膚症状をより確実に防止しつつ消炎鎮痛効果を奏することが可能となり、安全性が極めて高い医薬品としての応用が期待される。

Claims (5)

  1. 支持体および基剤を有し、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いUV遮断剤とを基剤に含有する貼付剤であって、油脂または高級脂肪酸20〜70重量部、粘着付与剤10〜40重量部、脂肪酸金属塩0.1〜10重量部、非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部およびUV遮断剤0.01〜20重量部を基剤に含むプラスター剤であり、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェンであり、皮膚移行性の高いUV遮断剤が、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタンである、前記貼付剤。
  2. 支持体および基剤を有し、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤と、皮膚移行性の高いUV遮断剤とを基剤に含有する貼付剤であって、光感受性の非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェンであり、皮膚移行性の高いUV遮断剤が、テレフタリリデン−3,3’−ジカンファー−10,10’−ジスルホン酸である、前記貼付剤。
  3. プラスター剤または湿布剤である、請求項に記載の貼付剤。
  4. 支持体が、ポリエステルである、請求項またはに記載の貼付剤。
  5. 請求項2〜4のいずれか一項に記載の貼付剤であって、油脂または高級脂肪酸20〜70重量部、粘着付与剤10〜40重量部、脂肪酸金属塩0.1〜10重量部、非ステロイド系消炎鎮痛剤0.1〜10重量部およびUV遮断剤0.01〜20重量部を基剤に含むプラスター剤である、前記貼付剤。
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