KR101177826B1 - 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제 - Google Patents

비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 비스테로이드계 소염 진통제의 광독성 및 광 알레르기에 기인하는 광선 과민증을 확실하게 억제하고, UVA 흡수제로서 디벤조일메탄 유도체를 함유함으로써 발생하는 제제의 경시적 변성을 방지하면서 비스테로이드계 소염 진통제의 효능을 충분히 발휘할 수 있는 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제를 제공하는 데 있다. 상기 목적은 비스테로이드계 소염 진통제와, 디벤조일메탄 유도체, 및 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 필수 성분으로 배합한 외용 경피 제제로 제조함으로써 해결된다.
비스테로이드계, 소염 진통제, 광독성, 광선 과민증, 디벤조일메탄 유도체, 외용 경피 제제, 크로타미톤(crotamiton).

Description

비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제{PERCUTANEOUS PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR EXTERNAL USE CONTAINING NONSTEROIDAL ANTIINFLAMATORY ANALGESIC}
본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제(피부를 통해 흡수하는 제제), 특히 비스테로이드계 소염 진통제의 부작용으로서 발현되는 광선 과민증을 현저하게 억제하기 위한 자외선 흡수제를 함유하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
케토프로펜(ketoprofen) 등의 비스테로이드계 소염 진통제는 뛰어난 항염증(anti inflammatory) 작용 및 진통(analgesic) 작용을 갖기 때문에 습포제(cataplasm)나 경고제(plaster) 등과 같은 첩부제(patch), 겔제, 크림제, 연고제, 도찰제(liniment) 등의 각종 형태의 외용 경피 제제에 약효 성분으로서 함유되어 있다. 그러나, 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제는 간혹 부작용으로서, 광선 과민증을 발현시키는 것이 보고되고 있다(비 특허 문헌 1, 특허 문헌 3 참조). 또한 광분해(photodecomposition)에 의해 부산물(by-product)을 발생시키며, 이는 제제의 안정성 및 사용감 등에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다(특허 문헌 1 참조).
비스테로이드계 소염 진통제의 빛에 의한 영향을 억제하는 시도로서, 지금까지 케토프로펜 함유 외용 제제에 벤조페논 유도체로 이루어지는 자외선 흡수제를 배합하여 케토프로펜의 광분해를 방지함으로써 광분해물의 생성을 억제하고자 한 예(특허 문헌 1 참조)나, 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 첩부제의 지지체에 자외선 차폐 가공을 실시한 예(특허 문헌 2 참조), 또한 항염증 피부 외용제에 산화 티타늄을 배합한 예(특허 문헌 3 참조) 등이 보고되어 왔다.
한편, 자외선 흡수제로는 디벤조일메탄 유도체가 알려져 있는데, 피부 외용 제 기제(base)와의 친화성이 나쁘기 때문에 디벤조일메탄 유도체를 배합한 안정적인 제제를 제공하기는 어려웠다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 액상의 다가 알코올 지방산 에스테르(특허 문헌 4 참조), 특정한 기를 갖는 산과 알코올의 에스테르(특허 문헌 5 참조), 또는 특정한 디에스테르(특허 문헌 6 참조)를 배합하는 것 등이 시도되어 왔다. 또한 자외선 방어제와 금속 킬레이트제를 병용함으로써 배합 성분이 변질되지 않고 자외선 방어제의 효과가 충분하게 발휘될 수 있는 기술(특허 문헌 7 참조) 등이 제안되어 왔다.
그러나, 비스테로이드계 소염 진통제의 광에 의한 영향을 억제하기 위한 상기한 시도는 모두 피부에의 부작용을 완전히 억제하는 것이라고는 할 수 없었다. 한편, 디벤조일메탄 유도체와 상기 에스테르류 등을 배합한 피부 외용제는 배합 성분의 경시적 안정성이나 유효성에 있어서 여전히 문제가 있어, 더 한층의 제제적 개선이 요망되어 왔다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 소 60-155111호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제01/68061호 팜플렛
특허 문헌 3 : 일본 특허 공개 평 9-169658호 공보
특허 문헌 4: 일본 특허 공개 소 61-215315호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 소 61-215316호 공보
특허 문헌 6: 일본 특허 공개 평 9-291019호 공보
특허 문헌 7: 일본 특허 공개 2000-136122호 공보
비 특허 문헌 1: 다나카 지카코, 가토 류이치 편저 "새 약리학" 개정 제3판, 난코도, 1996년 11월 25일, pp. 474-476
따라서, 본 발명의 과제는 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제의 피부에서의 부작용을 확실하게 억제하고, 또한 제제의 경시적 변성을 방지하여 비스테로이드계 소염 진통제가 본래 갖는 효과가 충분히 발휘되는 외용 경피 제제를 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭하는 가운데, 약제성의 광선 과민증에는, 약제가 태양광 조사를 받았을 때 비면역학적 메카니즘에 의해 발생하는 광독성(phototoxicity)과, 태양광에 노출되어 생성된 부착소 약제(haptenic drug)가 면역학적 메카니즘을 통하여 조직?세포에 장애를 초래하는 광 알레르기가 있으며, 상기 광독성과 광 알레르기 중에서 전자는 개인의 기질과는 무관하게 충분한 자외선 조사를 받으면 누구라도 발현할 가능성이 있는 것이고, 후자는 부착소 약제(haptenic drug)에 알레르기성으로 반응하는 일부의 사람들에게만 발현하며 이 증상은 약제의 용량이나 태양광 조사량과는 무관하게 발현되는 것이므로, 광선 과민증을 확실하게 방지하기 위해서는 이 두 메카니즘을 모두 억제할 필요가 있다는 것에 착안하였다.
그리고, 자외선 중 특히 장파장 자외선(UVA: 파장 320～400nm)을 흡수하는 UVA 흡수제로서 특히 디벤조일메탄 유도체를 제제 내에 고농도로 배합함으로써, 비스테로이드계 소염 진통제로 인한 상기 광독성과 광 알레르기를 둘 다 보다 현저하게 억제하는 것이 가능해진다는 것을 알아내고, 특정한 용해제를 배합함으로써 디벤조일메탄 유도체의 제제 내에서의 친화성을 개선하면서 비스테로이드계 소염 진통제가 본래 갖는 효과가 충분히 발휘되는 것을 알아내어 본 발명의 외용 경피 제제를 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 비스테로이드계 소염 진통제와, 디벤조일메탄 유도체, 및 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤(crotamiton) 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 필수 성분으로서 함유하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 비스테로이드계 소염 진통제가, 케토프로펜(ketoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 수프로펜(suprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 톨메틴(tolmetin), 카프로펜(carprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 벤지다민(benzydamine), 나프록센(naproxen), 펠비낙(felbinac), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 디플루니살(diflunisal), 아자프로파존(azapropazone), 에토돌락(etodolac), 발데콕십(valdecoxib), 셀레콕십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 플러비프로펜(flurbiprofen) 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 디벤조일메탄 유도체가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은, 디벤조일메탄 유도체의 함유량이 0.1～20 wt%(중량 퍼센트)인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다가 알코올 지방산 에스테르가 모노카프릴산 프로필렌글리콜, 디카프릴산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴 및 트리 2-에틸헥산산 글리세릴로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고급 지방산 에스테르가 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 이소옥탄산 세틸, 세박산 디에틸, 아디프산 디이소프로필 및 아디프산 디옥틸로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고급 지방산 에스테르가 상온에서 액체인 고급 지방산 디에스테르로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제의 함유량이 0.1～10 wt%, 디벤조일메탄 유도체의 함유량이 0.1～20 wt%, 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 함유량이 0.1～10 wt%인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제가 케토프로펜이고, 디벤조일메탄 유도체가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄이고, 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 아디프산 디이소프로필, 디카프릴산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴, 트리2-에틸헥산산 글리세릴 및 크로타미톤으로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
본 발명은 외용 경피 제제의 제형이 습포제 또는 경고제인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제에 관한 것이다.
본 발명의 외용 경피 제제는 UVA 흡수제로서 디벤조일메탄 유도체를 고농도로 함유함으로써 비스테로이드계 소염 진통제에 기인하는 광선 과민증을 현저하게 억제할 수 있다. 즉, 본 발명의 외용 경피 제제는 디벤조일메탄 유도체의 배합량에 의존하여 자외선 흡수 효과를 발휘함으로써 비스테로이드계 소염 진통제의 광독성 및 광 알레르기를 둘 다 현저하게 억제할 수 있다.
또한 본 발명의 외용 경피 제제는 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 용해제로 배합함으로써, 종래에 다른 기제와의 친화성이 나쁘기 때문에 안정적인 제제로 만들기가 어려웠던 디벤조일메탄 유도체를 제제 내에 매우 안정적으로 고농도로 배합할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 외용 경피 제제는 디벤조일메탄 유도체와 상기 에스테르류나 크로타미톤이라는 용해제를 배합하여도 약효 성분인 비스테로이드계 소염 진통제가 제제로부터 피부로 투과하는 능력이 저하되지 않아 비스테로이드계 소염 진통제가 본래 갖는 효과가 충분히 발휘될 수 있는 특징이 있다.
즉, 본 발명의 외용 경피 제제는 비스테로이드계 소염 진통제의 광독성 또는 광 알레르기에 기인하는 광선 과민증의 발현을 확실하게 억제하면서도, 제제 내에 배합되어 있는 성분이 경시적으로 변질되지 않음은 물론 안정적으로 존재할 수 있도록 하고, 비스테로이드계 소염 진통제의 소염 진통 효과를 충분히 가져올 수 있도록 하는 것으로서, 이러한 효과를 갖는 비스테로이드계 소염 진통제 함유 외용 경피 제제는 본 발명에 의해 최초로 실현된 것이다.
이하에서는, 본 발명에 따른 외용 경피 제제의 다양한 실시 형태에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따라 외용 경피 제제에서 사용하는 비스테로이드계 소염 진통제는, 광선 과민증을 발현할 가능성이 있는 한, 이미 알려져 있는 비스테로이드계 소염 진통제 어느 것에나 적용가능하며, 어느 것이든 본 발명의 대상으로 할 수 있다. 이러한 비스테로이드계 소염 진통제로는 케토프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 록소프로펜, 톨메틴, 카프로펜, 베녹사프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 벤지다민, 나프록센, 펠비낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 디플루니살, 아자프로파존, 에토돌락, 발데콕십, 셀레콕십, 로페콕십, 플러비프로펜 및/또는 그들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있고, 그 중에서도 특히 구조 내에 벤조페논 유사 골격을 갖는 케토프로펜, 티아프로펜산, 수프로펜, 톨메틴이 바람직하고, 벤조페논 골격을 갖는 케토프로펜이 특히 바람직하다. 이러한 비스테로이드계 소염 진통제는 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서 상기 비스테로이드계 소염 진통제의 배합량은 특별히 제한되지 않으나, 제제 총량을 기준으로 하여 0.1～10 wt%인 것이 바람직하고, 0.5～5 wt%인 것이 보다 바람직하며, 1～3 wt%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 외용 경피 제제에 사용되는 디벤조일메탄 유도체는 UVA 파장 영역에서 흡수되는 화합물이면 어느 것이던지 특별히 한정하지 않으나, 예컨대 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2-(4-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 n-헥실에스테르 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히 바람직한 디벤조일메탄 유도체는 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄이다. 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄은 약 330～360nm에 최대흡수를 갖는 뛰어난 UVA 흡수제이며, 시판품으로서 Parsol 1789(Roche사 제조) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 외용 경피 제제에 있어서 디벤조일메탄 유도체의 배합량은 특별히 제한하지는 않으나, 비스테로이드계 소염 진통제로 인한 광독성 및 광 알레르기 에 대한 억제 효과를 발휘하도록 하기 위해서는 제제 총량을 기준으로 하여 0.1～20 wt%인 것이 바람직하고, 1～10 wt%인 것이 보다 바람직하며, 3～6 wt%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 용해제로서 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 상기 용해제는 유효 성분인 비스테로이드계 소염 진통제의 용해성이 양호한 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 사용되는 비스테로이드계 소염 진통제가 카르복실기를 갖는 경우에는, 상기 용해제와 비스테로이드계 소염 진통제로 에스테르를 형성하지 않기 위하여 상기 용해제는 수산기를 갖지 않는 화합물인 것이 바람직하다. 더욱이, 본 발명에 있어서 사용되는 다가 알코올 지방산 에스테르로는 다가 알코올과 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 8～10의 지방산의 에스테르가 바람직하다. 또한 더욱이, 본 발명에 있어서 사용되는 고급 지방산 에스테르로는 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 6～19의 지방산과 직쇄, 분기, 불포화 알킬기를 갖는 탄소수 2～18의 알코올의 에스테르 및/또는 상온에서 액체인 고급 지방산 디에스테르가 바람직하다.
본 발명의 외용 경피 제제에 사용되는 다가 알코올 지방산 에스테르는 상온에서 액상인 것이면 좋으며 특별히 한정되지 않으나, 다가 알코올과 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 8～10의 지방산의 에스테르가 바람직하다. 본 발명에 사용되는 다가 알코올 지방산 에스테르의 예로는 모노카프릴산 프로필렌글리콜, 디카프릴산 프로필렌글리콜, 모노카프르산 프로필렌글리콜, 디카프르산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴, 트리 2-에틸헥산산 글리세릴, 2-에틸헥산산 2-부틸-2-에틸-1,3-프로판디올 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 다가 알코올 지방산 에 스테르는 디카프릴산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴, 트리 2-에틸헥산산 글리세릴이다.
본 발명의 외용 경피 제제에 사용되는 고급 지방산 에스테르는 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 6～19의 지방산과 직쇄, 분기, 불포화 알킬기를 갖는 탄소수 2～18의 알코올의 에스테르 및/또는 상온에서 액체인 고급 지방산 디에스테르이면 좋으며 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 사용되는 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 6～19의 지방산과 직쇄, 분기, 불포화 알킬기를 갖는 탄소수 2～18의 알코올의 에스테르의 예로는 미리스트산 부틸, 미리스트산 이소프로필, 미리스트산 2-헥실데실, 이소옥탄산 세틸, 팔미트산 이소프로필, 팔미트산 2-에틸헥실, 팔미트산 이소스테아릴, 스테아르산 에틸헥실, 스테아르산 2-헥실데실, 이소스테아르산 이소프로필, 이소스테아르산 2-헥실데실 등을 들 수 있다. 이들 중 특히 바람직한 것은 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 이소옥탄산 세틸이다.
또한 본 발명에 있어서, 상온에서 액체인 고급 지방산 디에스테르란 탄소수 6～10의 2염기산과 직쇄, 분기 알킬기를 갖는 탄소수 2～8의 알코올의 에스테르이면 좋으며, 예컨대 세박산 디에틸, 세박산 디이소프로필, 아디프산 디이소프로필, 아디프산 디옥틸 등을 들 수 있다. 이들 중 특히 바람직한 것은 세박산 디에틸, 아디프산 디이소프로필이다. 한편 본 발명에 있어서, 상온이란 섭씨 15도～25도를 말한다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서 크로타미톤은 N-치환-O-톨루이딘 유도체의 일종이며, 지용성 약물에서 친수성 약물까지 광범위한 약물의 용해성이 뛰어나 기 때문에 습포제나 경고제 등의 첩부제, 연고제, 크림제 등의 제제에 적합하게 사용된다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서, 제제 내의 (C)다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량은 (B)디벤조일메탄 유도체의 배합량에 대하여 1/10～1인 것이 적합하다. 또한 제제 내의 (C)다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 배합량은 제제의 경시적 안정성 및 피부에의 약효 성분의 투과성이라는 관점에서 제제 총량을 기준으로 하여 0.1～10 wt%인 것이 바람직하고, 0.5～5 wt%인 것이 보다 바람직하며, 1～3 wt%인 것이 더욱 바람직하다.
한편, 본 발명의 제제 내에 (B)디벤조일메탄 유도체 및 (C)다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유함으로써 (A)비스테로이드계 소염 진통제가 변질되지 않고, 또한 그 피부에의 투과성이 저하하지도 않으며, 비스테로이드계 소염 진통제가 본래 갖는 효과를 저해하지도 않는다.
본 발명에 있어서, "억제(inhibit)한다"란 상기 디벤조일메탄 유도체를 함유함으로써 광독성 및 광 알레르기 시험(시험예 1 및 2 참조)에서 평가된 광독성 및 광 알레르기에 관한 수치가 상기 디벤조일메탄 유도체를 함유하지 않는 경우에 비해 각각 감소하였음을 의미한다. 감소의 정도(억제율)는 바람직하게는 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상이다.
본 발명의 외용 경피 제제에 있어서는, 상기 필수 성분 이외에 그 제제의 조제 형태에 따라 각 제제의 기제를 배합할 수 있다. 또한 본 발명의 외용 경피 제제의 조제 형태로는 습포제 또는 경고제라는 첩부제 등을 들 수 있다. 이하에 본 발명의 외용 경피 제제의 조제 형태(dosage form)에 따른 기제(base) 및 처방예(formula example)에 대하여 설명한다.
<실시예>
이하, 실시예를 개시하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서의 다양한 변경이 가능하다.
일 실시예로서, 경고제(plaster)에 대하여 설명한다. 본 발명에 따른 경고제(plaster)에 사용되는 경고제 기제는 어느 특정 기제로 특별히 한정되지 않으며, 통상 사용되고 있는 것 중에서 선택된다. 이러한 플라스터 기제에 함유되는 성분으로는 예컨대 고분자 기제(메타아크릴산 에스테르류, 아크릴로니트릴, 아세트산 비닐, 프로피온산 비닐 등의 비닐 모노머와의 공중합물인 아크릴계 조성물, 실리콘 수지, 폴리이소프렌 고무, 천연 고무, 아크릴 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등), 유지 또는 고급 지방산(아몬드유, 올리브유, 동백유, 퍼식 오일(persic oil), 낙화생유(arachis oil), 올레인유(oleic oil), 유동 파라핀, 폴리부텐 등), 점착 부여제(로진, 로진 변성 말레산, 수소 첨가 로진 에스테르 등), 지방산 금속염(운데실레산 아연, 스테아르산 아 연, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 팔미트산 아연, 미리스트산 아연, 미리스트산 마그네슘, 라우르산 나트륨, 라우르산 아연 등), 발진(rash) 방지제, 기타 첨가물(살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 글리콜, 1-멘톨, 캠퍼(camphor), 노닐산 바닐릴아미드, 고추 엑스제, 박하유, Azone(등록 상표) 등) 등을 들 수 있고, 이들 중에서 선택되는 제 성분을 혼합하여 이루어지는 플라스터 기제에 전술한 필수 성분을 배합함으로써 본 발명의 경고제를 얻을 수 있다.
다음, 경고제의 적합한 제조예(처방예)를 개시한다. 즉, 고온 용융법(hot melt)으로 제조하는 경우에는, 먼저 반죽기(kneader), 믹서(mixer) 등의 혼합기를 이용하여 120～160℃에서 상기 고분자 기제, 상기 유지 또는 고급 지방산, 상기 점착 부여제 및 상기 지방산 금속염을 가열 혼합하고, 이어서 본 발명의 필수 성분인 상기 비스테로이드계 소염 진통제, 상기 디벤조일메탄 유도체 및 상기 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 첨가 혼합한다. 얻어진 혼합물을 직접 지지체 상에 전연(展延; spread over)하거나, 혹은 이형 처리가 실시된 종이, 필름 등 상에 일단 전연한 후에 원하는 지지체를 덮은 상태로 하여 압착 전사시켜도 좋다. 다른 한편, 용제법으로 제조하는 경우에는, 방폭 처리된 믹서 등의 혼합기를 이용하여 상기 성분을 톨루엔, 헥산, 염화 메틸렌 등의 용매 내에서 용해하고, 얻어진 용액을 이형 처리가 실시된 종이, 필름 등 상에 전연하고, 건조기로 용매를 증류 제거시킨 후, 원하는 지지체를 덮은 상태로 하여 압착 전사시킨다. 지지체 상의 전연 도포 상에 박리 피복물 을 붙임으로써 본 발명의 경고제가 얻어진다. 이러한 지지체로는, 구체적으로는 헝겊, 부직포, 직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산 비닐, 폴리염화 비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 알루미늄 시트 또는 이들의 복합 소재로 이루어지는 것 등을 들 수 있다. 또한 박리 피복물로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화 비닐, 폴리에스테르, 폴리염화 비닐리덴, 실리콘 가공지로 이루어지는 것 등을 들 수 있다.
이상 본 발명의 외용 경피 제제의 조제 형태에 따른 기제 및 처방예의 적합한 실시 형태에 대하여 설명하였으나, 조제 형태 및 처방예는 이들에 한정되지 않으며, 각 성분의 배합 순서도 특별히 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 외용 경피 제제에 있어서는, 상기 처방에 더하여 항산화제가 더 배합되어도 좋다. 이러한 항산화제로는 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, 티몰(thymol), 갈산 프로필 등의 페놀 유도체, 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산 및 그 에스테르 유도체 등이 바람직하다. 이러한 항산화제는 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다. 그 배합량은 특별히 제한되지 않으나, 제제 총량을 기준으로 하여 0～10 wt%인 것이 바람직하고, 0～5 wt%인 것이 보다 바람직하다.
이하, 시험예에 기초하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이하의 실시예에 전혀 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 실시예에 있어서, 특별히 한정이 없는 한 "퍼센트(%)"는 "중량 퍼센트(wt%)"를 의미하는 것으로 한다.
시험예 1. 광독성 시험(실험쥐를 사용한 귀 부종 억제율 시험)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS), 폴리이소부틸렌(PIB), 수소 첨가 로진글리세린에스테르(KE-311), 유동 파라핀(liquid paraffin) 및 스테아르산 아연에 대해 표1의 중량%를 따라 무게를 달고, 질소 가스 분위기 하에서 가열 교반하여 용해물을 얻었다(공정 A). 교반 시의 온도는 100～200℃이고, 교반 시간은 30～120분으로 하였다.
이어서 케토프로펜(KP), 1-멘톨, 아디프산 디이소프로필(DID) 및 소정량의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 온도 100～200℃의 범위 내에서 상기 공정 A의 용해물에 첨가하고, 5～30분간 혼합하여 균일한 용해물을 얻었다(공정 B). 공정 B에서 얻어진 용해물을 중량이 70cm2 당 1g이 되도록 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름에 전연한 후, 폴리에스테르 부직포로 덮고 압착 전사하여 원하는 크기로 재단하여 본 발명의 경고제(실시예 1~5)를 얻었다.
Figure 112006087946060-pct00001
실시예 1～5의 케토프로펜 제제를 이용하여 실험쥐 귀 부종 억제율 시험을 Gerberick 의 방법(Food Chem. Toxcol., 27, 813-819(1989))에 준거하여 행하였다. 즉, 시험용 동물로서 Balb/c 실험쥐(암컷, 생후 9～11주 지난 실험쥐)를 이용하여, 2% 케토프로펜(KP) 및 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 각각 0.5, 1, 3, 6, 10% 함유하는 경고제(실시예 1～5)를 귓바퀴에 4시간 붙인 후에, UVA를 40J/cm2로 조사하였다. 또한 2% 케토프로펜(KP)의 에탄올 용액을 도포한 집단을 컨트롤 집단으로 하였다.
UVA 조사 24 시간 후의 귀 두께를 측정하고, 시험 시작 전의 귀 두께로부터의 증가분을 산출하였다. 각 농도의 BM-DBM을 함유하는 제제의 케토프로펜에 의한 광독성 억제 효과는 컨트롤 집단의 귀 두께 증가분에 대하여 어느 정도 증가를 억제할 수 있는지의 지표로서 귀 부종 억제율(%)로 평가하였다. 얻어진 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112006087946060-pct00002
실험쥐를 사용한 귀 부종 억제율 시험 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1～5의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 배합한 케토프로펜 함유 제제는 BM-DBM의 함유량이 증가함에 따라 용량 의존적으로 케토프로펜에 의한 광독성을 현저하게 감소시키는 작용이 관찰되었다.
시험예 2. 광 알레르기 시험(기니아 돼지(guinea pig)를 이용한 피부 광 알레르기 시험)
실시예 3～5의 케토프로펜 제제를 이용하여 기니아 돼지를 사용한 피부 광 알레르기 시험을 사토 등(Sato et. al.)에 의한 Adjuvant and Strip법 (니시니혼 히푸가, 42, 831-837(1980))에 준거하여 행하였다. 즉, 하틀리(hartley)계 백색 암컷 기니아 돼지(1개 집단 = 8마리)의 목 뒷부분의 털을 제거하고, 보조제(adjuvant)를 2 × 2 cm의 네 구석에 투여하고, 컨트롤 집단으로서 에탄올에 용해한 2%의 케토프로펜 용액을 상기 2 × 2 cm의 부분에 도포, 혹은 2% 케토프로펜(KP) 및 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 각각 3, 6, 10% 함유하는 경고제(실시예 3～5)(2×2cm)를 4시간 붙였다. 용액 도포 후, 또는 경고제 박리 후 1시간 후에 UVA(10J/cm2)를 조사하였다. 이 감작 유도 처치를 5일간 연속하여 실시하였다. 감작 개시 3주일 후에 허리 뒷 부분의 털을 제거하고, 2 × 2 cm의 영역에 감작 시와 동일한 검체를 적용한 후, 1시간 후에 UVA(10J/cm2)를 조사하여 광 야기를 행하였다. 조사 24 및 48시간 후의 피부 반응을 상기 사토 등의 기준을 따라 평가하였다. 배합량이 서로 다른 BM-DBM 함유 제제(실시예 3～5)의 케토프로펜에 의한 광 알레르기에 대한 억제 효과는 케토프로펜 용액을 도포한 컨트롤 집단에 대한 홍반 및 부종의 억제율(%)로 평가하였다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112006087946060-pct00003
표3에 나타낸 바와 같이, 기니아 돼지를 사용한 피부 광 알레르기 시험 결과, 실시예 3～5의 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)을 배합한 케토프로펜 함유 제제는 BM-DBM의 함유량이 증가함에 따라 케토프로펜에 의한 광 알레르기를 현저하게 억제하는 것이 관찰되었다.
표2 및 표3에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 약효 성분으로서 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, UVA 흡수제로서 디벤조일메탄 유도체를 배합함으로써 비스테로이드계 소염 진통제에 의한 광 알레르기 및 광독성이 현저하게 억제되는 것이 이해된다.
시험예 3. 제제의 경시 안정성 시험
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS), 폴리이소부틸렌(PIB), 수소 첨가 로진글리세린에스테르(KE-311), 유동 파라핀 및 스테아르산 아연을 하기 표의 중량%를 따라 칭량하고, 질소 가스 분위기 하에서 가열 교반하여 용해물을 얻었다(공정 A). 교반 시의 온도는 100 ～ 200℃이며, 교반 시간은 30 ～ 120분으로 하였다.
다음, 케토프로펜(KP), 1-멘톨, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM) 및 소정량의 아디프산 디이소프로필(DID)을 온도 100～200℃의 범위 내에서 상기 공정 A의 용해물에 첨가하고, 5～30분간 혼합하여 균일한 용해물을 얻었다(공정 B). 공정 B에서 얻어진 용해물을 중량이 70cm2 당 1g이 되도록 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름에 전연한 후, 폴리에스텔 부직포로 덮고 압착 전사하여 원하는 크기로 재단하여 본 발명의 경고제를 얻었다(실시예 6 및 7). 또한, 상기 아디프산 디이소프로필 대신 크로타미톤 3% 및 디카프릴산 프로필렌글리콜 1%, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴 2%, 트리 2-에틸헥산산 글리세릴 2%로 한 경고제를 얻었다(실시예 8～11). 또한 비교예로서 상기 아디프산 디이소프로필 대신 탄산 프로필렌 3% 또는 트리아세틴 3%로 한 경고제를 제조하였다(비교예 1 및 2).
Figure 112006087946060-pct00004
각 제제(실시예 6～11, 비교예 1 및 2)를 상온에서 소정 기간 보존한 후, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(BM-DBM)의 결정 석출의 유무, 또한 고체(膏體; adhesive mass) 표면의 끈적거림의 유무를 관찰한 결과를 표 5에 나타내었다.
표5의 결과에 나타낸 바와 같이, 탄산 프로필렌 3%를 배합한 제제(비교예 1) 및 트리아세틴 3%를 배합한 제제(비교예 2)에서는 제조 직후에 결정의 석출이 보였으며, 응집력이 부족하여 고체가 약간 부드러웠고, 제제가 실끌림을 발생시켜 고체 표면에 끈적거림이 느껴지는 경향이 보였다. 이에 반하여, 실시예 6～11의 케토프로펜 제제는 모두 제제 물성이 양호하였으며, 상온 보존 2개월 이상에서도 결정의 석출이 관찰되지 않았으며, 고체 표면의 끈적거림도 관찰되지 않았다.
Figure 112006087946060-pct00005
표5에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 난용성의 디벤조일메탄 유도체를 배합한 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤을 용해제로서 사용함으로써 경시적 안정성이 뛰어난 제제로 하는 것이 가능하다는 것이 이해된다.
시험예 4. 피부 투과성 시험(무모(hairless) 실험쥐를 이용한 시험관(in vitro) 피부 투과성 시험)
무모 실험쥐의 등 쪽 피부를 부분 박리하고, 진피 측이 수용체(receptor) 층 측을 향하도록 하여 37℃의 온수를 외측에 순환시킨 플로쓰루 셀(flow-through cell)(0.785cm2)에 장착하였다. 각질층 측에 실시예 4 및 6～8에서 얻어진 제제를 붙이고, 0.8ml/시간(hr)의 빠르기로 4시간마다 24시간까지 샘플링을 행하였다. 수용체 층에는 생리 식염수를 사용하였다. 각 시간마다 얻어진 수용체액 내의 케토프로펜 양을 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하고, 1시간 당 제제로부터의 케토프로펜의 피부 투과 속도를 산출한 결과를 표 6에 나타내었다.
Figure 112006087946060-pct00006
표 6에 나타낸 바와 같이, 아디프산 디이소프로필(DID) 배합량을 증가시켜도 케토프로펜의 피부 투과 속도는 거의 저하하지 않는 것이 확인되었다. 또한 크로타미톤 3%를 배합한 경우에도 피부 투과 속도는 거의 저하하지 않는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 외용 경피 제제는 디벤조일메탄 유도체나 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤이라는 용해제를 배합하여도 그 제제 내에 함유하는 비스테로이드계 소염 진통제의 피부 투과성을 저하시키지 않고, 그 약효를 충분히 발휘할 수 있는 것임이 이해된다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명에 따르면, 비스테로이드계 소염 진통제를 함유하는 외용 경피 제제에 있어서, 광독성 및 광 알레르기에 의한 광선 과민증을 보다 확실하게 방지하면서 소염 진통 효과를 충분히 가져오는 것이 가능해지며, 경시적 안정성이 매우 높은 의약품으로서의 응용이 기대된다.

Claims (10)

  1. 외용 경피 제제로서, 아래의 성분 (A), (B) 및 (C);
    (A) 케토프로펜;
    (B) 디벤조일메탄 유도체;
    (C) 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 디벤조일메탄 유도체는
    4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 디벤조일메탄 유도체는
    그 함유량이 0.1～20 wt%인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다가 알코올 지방산 에스테르는
    모노카프릴산 프로필렌글리콜, 디카프릴산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴 및 트리 2-에틸헥산산 글리세릴로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 고급 지방산 에스테르는
    미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 이소옥탄산 세틸, 세박산 디에틸, 아디프산 디이소프로필 및 아디프산 디옥틸로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고급 지방산 에스테르는
    상온에서 액체인 고급 지방산 디에스테르로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 케토프로펜은 그 함유량이 0.1～10 wt%, 상기 디벤조일메탄 유도체의 함유량은 0.1～20 wt%이고, 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 함유량은 0.1～10 wt%인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 디벤조일메탄 유도체가 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄이고, 다가 알코올 지방산 에스테르, 고급 지방산 에스테르 및 크로타미톤 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분은 아디프산 디이소프로필, 디카프릴산 프로필렌글리콜, 트리(카프릴?카프르산)글리세릴, 트리 2-에틸헥산산 글리세릴 및 크로타미톤으로 이루어지는 집단 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 외용 경피 제제의 조제 형태는 습포제 또는 경고제인 것을 특징으로 하는 외용 경피 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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