JP5047240B2 - アゴメラチンの結晶形ｖを得る新規な方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）で示されるアゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形Ｖを得る新規な方法に関するものである：

アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、価値のある薬理学的特性を有する。

実際、それは、一方ではメラトニン作動系レセプターのアゴニストであり、他方では５−ＨＴ_2Cレセプターのアンタゴニストであるという二重の特徴を有する。これらの特性により、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置における活性をそれに与える。

アゴメラチン、その製造、および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報（EP 0 447 285）に記載されている。

この化合物の薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で、そして、特に、温度、光、湿度または酸素レベルに対する特別な要件なしに、その長期間の貯蔵を可能にする価値のある特徴を有する、完全に再現可能な形態で得ることが主に重要となっている。

欧州特許出願公開第１ ７５２ ４４３号公報（EP 1 752 443）は、アゴメラチンの充分に特定された結晶形、すなわち結晶形Ｖであって、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５なる回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）の形で表される、下記のその粉末Ｘ線回折図表によって特徴付けられる結晶形を記載している：

この完全に特定された結晶形は、再現可能な方法で得られるものであって、特に、記載されたその他の形態よりはるかに大きい比表面積による、非常に価値のある形態学的特性を有する。それでもなお、それは、かなり短い、すべての場合で６ヶ月未満という経時安定性を有する

ここに、本出願人は、結晶形Ｖのアゴメラチンを、完全に再現可能な、それによってその経時安定性が増大する方法で得るための新規な方法を開発した。したがって、この新規な方法は、アゴメラチンを、その薬物学的使用に適合する特性を有する結晶形Ｖとして得るのを可能にする。以前は、いわゆる「高エネルギー」粉砕によってか、または粉砕により得られた構造的に純粋な形態を用いた種晶添加によってのみ、Ｖ型を得るのが可能であったにすぎない。ここに、本出願人は、驚くべきことに、この形態を噴霧乾燥によって得ることができることを発見した。実際、噴霧乾燥は、小粒径の固体粒子を得るために、慣用に用いる手法である。得られる材料は、無定形であることが多い［Amorphous state, Polymorphism in pharmaceutical industry, Ed. R. Hilfiker, Wiley-VCH Weinheim 2006, Chapter X, p.259-285, S. Petit & G. Coquerel］。それとは対照的に、本発明では、噴霧乾燥は、充分に特定されて、その上はるかに優れた経時安定性を有する結晶形、すなわちＶ型を得ることを可能にする。

より具体的には、本発明は、式（Ｉ）のアゴメラチンを結晶形Ｖを得るための新規な方法であって、いかなる比率でも混合することができ、その沸点が１２０℃未満である、一つまたは二つの溶媒に溶解したアゴメラチンの溶液を、噴霧乾燥器にて微粒化することを特徴とする方法に関するものである。

噴霧乾燥は、農業、食品および医薬部門で、吹き付けられた溶液を熱気体を通じて乾燥するために一般的に用いられる手法である。実際には、溶液を乾燥するのに用いられる気体は、空気であるが、有機溶媒を用いる一定の医薬製造法は、乾燥用気体として不活性気体を必要とし、そのため、一定の分解過程を回避する。

本発明による結晶化操作は、好ましくは、噴霧乾燥器を用いて実施する。はるかに好ましくは、本発明による微粒化は、向流、より好ましくは並流、すなわち同じ方向に向かう噴霧溶液および乾燥用気体とともに、ノズルを用いた微粒化の原理に従って実施する。

好都合には、用いられる気体は、圧縮された空気またはたとえば窒素のような不活性気体である。

本発明の方法に好適な溶媒は、エタノール、水、イソプロピルエーテル、メタノール、酢酸エチルまたはアセトンである。

用いられるアゴメラチン溶液の最低濃度は５g/lであり、より好ましくは１０g/lの溶液を用いる。

好都合には、本発明による方法のための吸気口温度は、７０〜１２０℃である。

本発明による結晶化方法では、いかなる方法で得た式（Ｉ）のアゴメラチンを用いることも可能である。

下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。

実施例１
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形Ｖ
エタノール／イソプロピルエーテル混合物（５０／５０；v/v）中のアゴメラチンの１０g/lの溶液を、ＢＵＣＨＩ １９０ Mini Spray Dryerの噴霧器に導入した。乾燥室の吸気口温度は９０℃、排気口温度は６６℃であった。微粒化された粉末は、捕集ボール内に回収され、下記の結晶学的データによって特徴付けられた：
（１）２θに関して３°〜３０°の角度範囲、０．０４°のステップ、および１ステップあたり４秒でのＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計を用いて得られた図表：
−単位格子の結晶構造：単斜晶系
−単位格子のパラメーター：ａ＝１１．９６７Å、ｂ＝１７．９０２Å、ｃ＝１５．４２３Å、β＝１２４．５°
−空間群：Ｐ２₁／ｎ
−単位格子内の分子数：８（Ｚ’＝２）
−単位格子の体積：Ｖ_{unit cell}＝２７２０．０ų
（２）Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表：

実施例２
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの、微粒化によって得られた結晶形Ｖの経時安定性
実施例１で得た化合物のサンプル１gを、慣用の貯蔵条件（環境圧力および温度）下に置いた。２１ヶ月後、得られたサンプルの回折図は、変化がなく、Ｖ型の特徴性を保っていた。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   で示されるアゴメラチンの結晶形Ｖを得るための方法であって、エタノール、水、イソプロピルエーテル、メタノール、酢酸エチルおよびアセトンから選択した一つまたは二つの溶媒に溶解したアゴメラチンの溶液を、噴霧乾燥器にて微粒化することを特徴とする方法。
2. 得られた化合物が、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５００５回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）に関して示される、下記の粉末Ｘ線回折図表：
   

   

   
   を有することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを製造する方法。
3. 用いられる溶媒がエタノールおよびイソプロピルエーテルであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを製造する方法。
4. 用いられる気体が窒素であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを製造する方法。
5. 用いられるアゴメラチン溶液の最低濃度が５g/lであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを製造する方法。