JP2016525567A - アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との新規な形態の共結晶、これらの製造方法及びこれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される構造を有する。
アゴメラチン/p−トルエンスルホン酸共結晶の製造方法は、特許出願CN 102702041に報告されており、ここで、この共結晶の構造は、1H−NMRにより同定されたが、得られた生成物は非晶質であった。
非晶質は、壁への付着、難流動性、低安定性のような、医薬製品としては多くの不都合を有しており、このため、化学成分の明確に定義された結晶形が利用できることは今もなお有益である。
本発明の目的は、溶解度、安定性及び純度に関して優れた性質を有する、アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の新しい結晶形を製造することであり、これによって、アゴメラチンを含む医薬組成物の製造におけるこれらの使用を想定することができる。
[式中、nは、0又は1を表す]で示される構造を有する、アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の結晶形に関する。
− アゴメラチン/p−トルエンスルホン酸(1/1)一水和物共結晶、
− アゴメラチン/p−トルエンスルホン酸(1/1)共結晶。
− 空間群:P 21 21 21 (19)
− 格子パラメーター:a=13.7359(3)Å、b=25.3716(6)Å、c=6.4487(1)Å;α=90°、β=90(2)°、γ=90°
− 格子の体積:V単位格子=2247.4Å3
− 空間群:P 212121(19)
− 格子パラメーター:a=8.6683(3)Å、b=30.360(1)Å、c=8.0982(4)Å;α=90°、β=90°、γ=90°
− 格子の体積:V単位格子=2131.2Å3
− アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸一水和物とを有機溶媒又は水性有機溶媒中で所望の割合で混合し;
− 得られる溶液を撹拌して、場合により選択溶媒の沸点以下の温度で加熱し;
− この混合物を撹拌しながら冷却して、複合体を自然に沈殿させるか、又は第2の溶媒にとった後に沈殿させ;
− 得られる沈殿物を濾過及び乾燥し;
− 場合により、この沈殿物を加熱乾燥する
方法に関する。
粉砕は、有利には酸化されないボールを用いて行われる。この粉砕は、振動、好ましくは20〜30Hzの範囲の周波数の振動を用いて行われる。この振動は、5分〜3時間の範囲であってよい期間適用される。
手順1
アゴメラチン(5.00g、1当量)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(3.92g、1当量)を反応器に入れる。テトラヒドロフラン 40ml及びヘキサン 20mlを加える。この懸濁液が濁るまで(濁らない場合には、濁るまで更にテトラヒドロフランを加える)、これを還流下で0.5時間撹拌する。この溶液を5℃まで自然冷却して0.5時間撹拌し、次にこの懸濁液を濾過する。濾滓を真空で1時間乾燥する。白色の固体8.53gを得る。
収率:95.8%
融点:78℃
手順2
アゴメラチン(5.00g、1当量)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(3.952g、1当量)を反応器に導入する。アセトン 40ml及びヘキサン 10mlを加える。この懸濁液が濁るまで(濁らない場合には、濁るまで更にアセトンを加える)、これを還流下で0.5時間撹拌する。この溶液を5℃まで自然冷却して0.5時間撹拌し、次にこの懸濁液を濾過する。濾滓を真空で1時間乾燥する。白色の固体8.06gを得る。
収率:90.4%
融点:78℃
手順3
アゴメラチン(0.5g)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.392g)を50mlの酸化されない瓶に入れる。直径12mmの2個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。周波数30Hzの振動を15分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体0.881gが生成する。
融点:78℃
手順4
アゴメラチン(0.5g)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.392g)を50mlの酸化されない瓶に入れる。直径12mmの2個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。メチルtert−ブチルエーテル 100μlを加える。周波数30Hzの振動を30分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体0.883gが生成する。
融点:78℃
手順5
アゴメラチン(5g)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(3.92g)を100mlの酸化されない瓶に入れる。直径12mmの2個のステンレスボールを加えて、この瓶を閉じる。メチルtert−ブチルエーテル 100μlを加える。周波数30Hzの振動を30分間適用することにより、周囲温度で一晩乾燥後、固体8.83gが生成する。
融点:78℃
実施例1で得られるアゴメラチン/p−トルエンスルホン酸(1/1)一水和物共結晶2gを85℃で4時間加熱する。白色の固体を得る。
収率:100%
融点:105℃
それぞれアゴメラチン 25mgを含有する錠剤1000錠の調製用の処方:
実施例1の化合物 44.5g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
α化トウモロコシデンプン、A型 9g
それぞれアゴメラチン 25mgを含有する錠剤1000錠の調製用の処方:
実施例2の化合物 42.7g
乳糖一水和物 115g
ステアリン酸マグネシウム 2g
トウモロコシデンプン 33g
マルトデキストリン 15g
無水コロイダルシリカ 1g
α化トウモロコシデンプン、A型 9g
1.試料の純度
クロマトグラフィー条件:C18カラム;移動相:リン酸緩衝液 10mmol/L(NaOHでpH7.0に調整):アセトニトリル 2:7(v/v);カラムの温度:40℃;検出波長:220nm;実施例1及び2の化合物と共に利用される内部標準法。
本発明の化合物の1mg/ml溶液を移動相で調製する。各溶液10μlを液体クロマトグラフィー系に注入して、クロマトグラムを記録する。
実施例1及び2の化合物は、99%以上の純度を有する。
実施例1及び2の化合物の安定性をHPLCにより測定するために、これらの試料を40℃で30日間インキュベーターに入れる。結果は、表3に提示される:
RH:相対湿度;OB:開いた瓶;CB:閉じた瓶
外部標準法を用いて、実施例1及び2の化合物をHPLCにより試験して、II型のアゴメラチンと比較する。結果は、II型のアゴメラチンの溶解度に対する溶解度の上昇%の形で表4に提示される:
結果は、本発明のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶が、II型のアゴメラチンそれ自体よりも水、0.1N HCl(ヒト胃液に類似)、又はpH6.8緩衝液への溶解度が高いことを示す。これらの結果は、この共結晶が、II型のアゴメラチンよりも生物学的利用能に関してはるかに良好な潜在力を有することを示す。
実施例1及び2の化合物およそ5〜10mgを秤量して、特に断りない限り、穴のあいた(密封されない)アルミニウム蓋で閉じたアルミニウムるつぼに入れる。試料をTA Q1000装置(冷却器を取り付けた)に導入し、冷却して、25℃で維持する。熱安定化後、試料及び標準物質を200℃から250℃まで10℃/分の速度で加熱して、熱流量への応答を記録する。100cm3/分の流量で、窒素をパージガスとして使用する。
実施例1及び2の化合物で得られるDSCサーモグラムは、図2及び4に示される。
実施例1及び2の生成物の粉末X線回折図の測定条件は、以下のとおりである:
実施例1及び2の化合物およそ50mgをKapton(登録商標)フィルム2枚の間に挟み、試料支持台に固定する。次に試料を、以下の条件下で透過モードでPANALYTICAL XPERT-PRO MPD回折計に入れる:
発生器のパラメーター:45kV/40mA
構成θ/θ
陽極:Cu
K−α1[Å]1.54060
K−α2[Å]1.54443
K−β[Å]1.39225
K−A2/K−A1比:0.50000
走査方式:連続3°〜55°(ブラッグ角2θ)
ステップ幅[°2θ]0.0170
ステップ時間[s]35.5301
開始角[°2θ]3.0034
終了角[°2θ]54.9894
回転:有り
実施例1及び2について得られる粉末X線回折図は、図1及び3に示される。
Claims (12)
- 式(I):
[式中、nは、0又は1を表す]で示される、アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の結晶形。 - 面の間隔d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)、及び相対強度に関して、以下:
のとおり表される、その粉末X線回折図を特徴とする、請求項1記載の式(I)のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸一水和物との共結晶であって、その回折角が±0.2°以内に対応する形を含む、共結晶。 - 面の間隔d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)、及び相対強度に関して、以下:
のとおり表される、その粉末X線回折図を特徴とする、請求項1記載の式(I)のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶であって、その回折角が±0.2°以内に対応する形を含む、共結晶。 - 請求項1〜3のいずれか一項記載のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶を入手する方法であって:
− アゴメラチンとp−トルエンスルホン酸一水和物とを有機溶媒又は水性有機溶媒中で所望の割合で混合し;
− 得られる溶液を撹拌して、場合により選択溶媒の沸点以下の温度で加熱し;
− この混合物を撹拌しながら冷却して、複合体を自然に沈殿させるか、又は第2の溶媒にとった後に沈殿させ;
− 得られる沈殿物を濾過及び乾燥し;
− 場合により、この沈殿物を加熱乾燥する
ことを特徴とする、方法。 - 2種の成分を共粉砕することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の製造方法。
- 2種の成分を有機溶媒又は水性有機溶媒中で混合し、次に極低温で凍結及び乾燥することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の製造方法。
- 押出機の出口から直接固体粒子を得るために、アゴメラチンの粉末と当該酸の粉末をミキサー中で混合し、次に口金のない二軸スクリュー押出によりこの混合物を押し出すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の製造方法。
- 1種以上の不活性な非毒性の薬学的に許容し得る担体と組合せて、活性成分として請求項1〜3のいずれか一項記載のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶の1つを含む、医薬組成物。
- メラトニン作動系の疾患の処置用医薬品の製造における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- ストレス、睡眠障害、不安障害、そして特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、そして特に双極性障害、大鬱病、季節性情動障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢を伴う種々の疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置用の、そしてまた脳循環障害における、そして更に性機能障害における排卵抑制剤及び免疫調節剤としての、医薬品の製造における、並びに癌の処置における、使用のための、請求項9記載の医薬組成物。
- メラトニン作動系の疾患を処置するための、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶。
- ストレス、睡眠障害、不安障害、そして特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、そして特に双極性障害、大鬱病、季節性情動障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけに起因する不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢を伴う種々の疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置用の、そしてまた脳循環障害における、そして更に性機能障害における排卵抑制剤及び免疫調節剤としての、並びに癌の処置における、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)のアゴメラチンとp−トルエンスルホン酸との共結晶。
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