JP5044398B2 - 固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、固形製剤に関する。より詳細には、本発明は、水難溶性低融点物質の製造中および保存中の安定性に優れ、かつ経口投与後の製剤の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れた固形製剤に関する。

活性成分として水難溶性低融点物質を配合してなる医薬品などの固形製剤は、製造中および保存中に、凝集、溶融、融着などの不適当な特性を有する。従って、このような不適当な特性を克服するための様々な製剤方法が検討されてきた。
例えば、水難溶性低融点物質であるシクランデレートを加熱溶融し、微細末の合成ケイ酸アルミニウム又は（及び）二酸化ケイ素の薬効を奏しない量を加えることを特徴とする固形製剤の製造方法が報告されている（特公昭５１−１６４９１号公報参照）。

しかし、上記公知技術では大量の吸着剤および賦形剤を使用するので、水難溶性低融点物質を多量に含有する固形製剤を得ることは困難であった。
本発明者らは、この問題を克服するための製剤組成を種々研究した結果、水難溶性低融点物質を多量に配合した場合でも、製造中および保存中において、凝集、溶融、融着などを起こさず安定性に優れ、かつ、経口投与後の消化管内で、迅速に水を引き込み、膨潤、崩壊して、速やかに水難溶性低融点物質を放出できる固形製剤を見出し、本発明の固形製剤を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１７］に関する。
［１］以下の１）〜３）の特徴を有する固形製剤。
１）水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む。
２）糖類／セルロース類の重量比が２を超える。
３）セルロース類の含量が５重量％以上である。
［２］水難溶性低融点物質の３７℃での水に対する溶解度が１０ｍｇ／Ｌ以下である上記［１］の固形製剤。
［３］水難溶性低融点物質の融点が１０〜１００℃である上記［１］の固形製剤。
［４］水難溶性低融点物質の平均粒子径が１〜１００μｍである上記［１］の固形製剤。
［５］水難溶性低融点物質がリパーゼ阻害剤である上記［１］の固形製剤。
［６］リパーゼ阻害剤が２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンまたはその塩である上記［５］の固形製剤。
［７］糖類が糖アルコール類である上記［１］の固形製剤。
［８］糖アルコール類がマンニトールである上記［７］の固形製剤。
［９］セルロース類が結晶セルロースである上記［１］の固形製剤。
［１０］水難溶性低融点物質の含量が５〜６０重量％である上記［１］の固形製剤。
［１１］糖類の含量が３０〜７５重量％である上記［１］記載の固形製剤。
［１２］セルロース類の含量が５〜１５重量％である上記［１］記載の固形製剤。
［１３］糖類／セルロース類の重量比が３〜９である上記［１］記載の固形製剤。
［１４］錠剤である上記［１］の固形製剤。
［１５］３７℃の水中での崩壊時間が３０分以内である上記［１］の固形製剤。
［１６］水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む混合物を造粒することを含む、上記［１］の固形製剤の製造方法。
［１７］前記造粒が流動層造粒機を用いて行われる、上記［１６］の方法。
［発明の効果］
本発明の固形製剤では、製造中および保存中に通常観察される、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが抑制されている。したがって、本発明の固形製剤は、経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。
また、本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質を多量に含んでいても、製造中および保存中の安定性に優れ、かつ経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。
本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、水難溶性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。

以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の固形製剤は、以下の１）〜３）を特徴とする。
１）水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む。
２）糖類／セルロース類の重量比が２を超える。
３）セルロース類の含量が５重量％以上である。
本発明の固形製剤に用いる水難溶性低融点物質の水難溶性とは、水に溶解しにくい性質を示す。本発明では、例えば、水難溶性低融点物質の３７℃での水に対する溶解度が通常１０ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは１ｍｇ／Ｌ以下、より好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ以下である。
ここでいう溶解度は、次のように求める。まず、精製水（５ｍｌ）に水難溶性低融点物質物質を過剰量添加する。得られる混合液を、３７℃の恒温槽に３０分静置後、ボルテックスミキサーで攪拌する。この静置および攪拌の操作をさらに３回繰り返し、得られた懸濁液を、シリンジフィルター（日本ポール社製、商品名：アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２μｍ）で濾過する。このようにして得られた濾液中の水難溶性低融点物質の濃度（ｍｇ／Ｌ）を溶解度とする。
また、水難溶性低融点物質の低融点とは、通常１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃、より好ましくは３０℃〜９０℃の範囲内にある融点を意味する。融点は、例えば、日本薬局方に既定される融点測定方法により測定することができる。
上記水難溶性低融点物質の平均粒子径は、通常１μｍ〜１００μｍ、好ましくは１μｍ〜７０μｍ、より好ましくは１μｍ〜６０μｍ、特に好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。本明細書中、平均粒子径とは、乾式レーザー回折計（ＨＥＬＯＳ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ）を用いて測定した累積５０％粒径値（Ｘ５０）である。
上記水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量は、通常５重量％〜６０重量％、好ましくは５重量％〜５５重量％、より好ましくは５重量％〜５０重量％である。
上記水難溶性低融点物質としては、例えば、リパーゼ阻害剤、消炎鎮痛剤（例、イブプロフェン、ケトプロフェン）、電子伝達系補酵素剤（例、コエンザイムＱ１０、イデベノン）などが挙げられるが、好ましくはリパーゼ阻害剤である。
リパーゼ阻害剤としては、例えばオルリスタット、米国特許第６６２４１６１号明細書に記載された下式化合物が挙げられる。

［式中、Ｒ^１は分岐または非分岐状Ｃ_{１０−２０}アルキル（該Ｃ_{１０−２０}アルキルは１または２個の酸素原子でインタラプト（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）されていてよく、また、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、ＯＨおよびハロゲン原子から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよい。Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキルを示す。）を、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^５またはハロＣ_１−１０アルキルを、Ｒ^５およびＲ^６は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−１０アルキルを示す。］
上記化合物のなかでも、２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン（以下、単に化合物Ａという）が好ましい。
本発明の固形製剤に用いられる水難溶性低融点物質は塩であってもよく、このような塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
本発明の固形製剤に用いられる糖類としては、例えば、糖アルコール類（例、マンニトール（マンニット）、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール）、二糖類（例、マルトース、スクロース、セルビオース、ラクトース）、単糖類（例、アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキシリボース、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース）、オリゴ糖（例、マルトトリオース、ラフィノース糖、スタキオース）などが挙げられるが、固形製剤の崩壊特性および当該固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出特性という観点から、好ましくは糖アルコール類であり、より好ましくはマンニトールである。
本発明の固形製剤における糖類の含量の範囲は、通常１０重量％〜７５重量％、好ましくは２０重量％〜７５重量％、より好ましくは３０重量％〜７５重量％である。糖類をこの範囲内で含有することにより、固形製剤への水の浸透速度が上昇し、固形製剤の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性が向上する。
本発明の固形製剤に用いられるセルロース類は、結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるが、固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出を速やかにするという観点から、結晶セルロースが好ましい。
また、固形製剤の成型性を向上させるという観点からも、セルロース類としては、結晶セルロースが好ましい。
ここで、固形製剤の成型性を向上させるということは、成型時に必要な圧力を減弱して、固形製剤の圧縮密度を下げても、該固形製剤が使用に耐える十分な硬度を維持しうることを意味する。
本発明の固形製剤において、結晶セルロースを用いることにより、該固形製剤を製造する過程で発生する、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などを防止することができる。このような防止効果は、水難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が２０重量％以上である固形製剤）において顕著に得られる。
特に、水難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が２０重量％以上である固形製剤）の製造時には、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが発生する可能性が高いため、成型時に必要な圧力を減弱して、固形製剤の圧縮密度を下げ空隙率を上げても、固形製剤の十分な硬度を得ることができる本発明の固形製剤では、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などの防止効果が顕著に得られる。
また、本発明の固形製剤において、結晶セルロースを用いることにより、該固形製剤を保存する過程で発生する、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などを防止することができる。
特に、水難溶性低融点物質の含量が高い固形製剤（例、水難溶性低融点物質の固形製剤中の含量が２０重量％以上である固形製剤）の保存時には、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが発生する可能性が高いため、このような水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などの防止効果が顕著に得られる。
本発明の製剤においては、上記糖類／セルロース類の重量比が２を超え、好ましくは２を超え１５までの範囲であり、より好ましくは３〜９の範囲であり、最も好ましくは４〜７である。糖類／セルロース類の重量比が１５以上であると、固形製剤への水の取り込み速度が不十分であるという理由により好ましくない。一方、上記糖類／セルロース類の重量比が２以下であると、通常、固形製剤が吸湿して膨れて扱いにくくなる。通常、錠剤の厚みは打錠工程で調整するが、打錠後に膨れて錠剤の厚みが増加すると品質管理上の錠剤の厚みに制御することが困難になる問題がある。特に、フィルムコーティング工程を経る場合は、錠剤（素錠）が膨れるときに錠剤表面に凹凸ができてしまい品質上問題が生じる。また、該固形製剤自体がもろくなるため、割れ、欠けなどの品質上の問題がおこる可能性がある。特に、フィルムコーティング工程を経る場合は、工程中にわずかな錠数でも、割れ、欠けなどの品質上の問題が起こると、製造バッチ全体に悪影響する。
また、本発明の固形製剤においては、セルロース類の含量は通常５重量％以上、好ましくは５重量％〜３０重量％、より好ましくは５重量％〜２５重量％、特に好ましくは５重量％〜１５重量％である。本発明の固形製剤においてセルロース類の含量が５重量％未満であると、目的とする崩壊特性および放出特性を達成することができないので好ましくない。一方、本発明の固形製剤においてセルロース類の含量が３０重量％を超えると、得られた固形製剤が膨れて扱いにくくなり、また、該固形製剤自体がもろくなるため、割れ、欠けなどの品質上の問題が起こる可能性がある。
また、本発明の固形製剤においては、水難溶性低融点物質と糖類との重量比は１：５０〜５０：１、好ましくは１：１５〜１０：１、より好ましくは１：１５〜５：１である。
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられ、なかでも錠剤が好ましい。ここで、錠剤の形状は特に限定されず、円形錠剤、オーバル型錠剤、オブロング型錠剤などの錠剤の素錠およびその被覆錠剤などのいずれであってもよい。また、本発明の固形製剤は、二種類以上の顆粒を混合して成錠した群分け錠；二層錠、三層錠などの多層錠；有核錠；プレスコーティング錠などであってもよい。
また、本発明の固形製剤は、上記水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類に加えて、固形製剤の崩壊特性および固形製剤からの水難溶性低融点物質の放出特性を損なわない範囲内で、薬学的に許容され得る担体、具体的には医薬製剤に通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料、遮光剤、可塑剤、安定化剤などの各種添加剤を含んでもよい。
賦形剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム粉末、ポリビニルピロリドン、デキストリン、プルランなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモンフレーバー、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントールなどが挙げられる。
遮光剤としては、例えば酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、コポリビドンなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸などが挙げられる。
なお、水難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤を用いる場合、本発明の固形製剤は、必要に応じて、国際公開パンフレット第００／０９１２２号などに記載の油吸着剤（例、メチルセルロース、キサンタンガム）を含んでいてもよい。
［製造方法］
本発明の固形製剤は、その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合わせることによって、製造することができる。各工程の条件は、常法に従い決定すればよい。
好ましくは、本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質、糖類、ならびに結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれるセルロース類を含む混合物を造粒することを含む方法（以下、本発明の製造方法と略記することがある）により製造される。造粒は通常用いられる造粒機（例、流動層造粒機、ハイスピードミキサー、ニーダー）のいずれを用いても行うことができるが、水難溶性低融点物質の変質防止という理由から、流動層造粒機を用いて造粒することが好ましい。
上記造粒は、造粒工程中の品温が、用いられる水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことが好ましい。なお、水難溶性低融点物質と賦形剤とが共存する場合に、水難溶性低融点物質の融点が通常の融点以下に低下することがあるが、その場合は低下した融点以下に品温を制御して造粒することが好ましい。用いられる水難溶性低融点物質、糖類およびセルロース類の量は、それぞれ上述したとおりである。
上記造粒によって得られる顆粒は、５０μｍ〜１．５ｍｍの粒子を５０％以上（好ましくは１５０μｍ〜１．０ｍｍの粒子を５０％以上）含む。得られた顆粒は、必要に応じて、水分の除去の目的で、約０．０１時間〜７２時間、乾燥してもよい。また、得られた顆粒は必要に応じてさらに整粒してもよい。整粒には通常、パワーミルなどの市販の整粒機が用いられる。整粒後の顆粒は約５０μｍ〜１．５ｍｍの粒子を５０％以上（好ましくは１５０μｍ〜１．０ｍｍの粒子を５０％以上）含む。これらに、さらにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。これらの混合には通常、タンブラー混合機などの市販の混合機が用いられる。用いられる崩壊剤および滑沢剤の含量は、それぞれ約０．１重量％〜２５重量％および約０．１重量％〜１０重量％である。
得られた顆粒は、顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、通常、丸剤、錠剤、カプセル剤などの剤形に仕立てられる。
例えば錠剤の成形には、錠剤機などの市販の成形機が用いられる。錠剤に成形する際の打錠圧は、通常、約１ｋＮ〜２５ｋＮである。円形錠剤は、通常、直径約５ｍｍ〜２０ｍｍ、厚さ約１ｍｍ〜１０ｍｍである。オーバル型錠剤は、通常、長径約７ｍｍ〜２０ｍｍ、短径約５ｍｍ〜１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍ〜１０ｍｍである。オブロング型錠剤は、通常、長径約７ｍｍ〜２０ｍｍ、短径約５ｍｍ〜１５ｍｍ、厚さ約１ｍｍ〜１０ｍｍである。
上記で得られた錠剤は、さらにフィルムコーティングなどの被覆を施して、フィルムコーティング錠などの各種被覆製剤としてもよい。
フィルムコーティング操作には通常、パンコーティング装置などが使用される。フィルムコーティング錠としては、円形錠剤をフィルムコーティングしたものやオーバル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、オブロング型錠剤をフィルムコーティングしたものが挙げられる。
上記フィルムコーティングに用いるフィルムコーティング液は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムコーティング用高分子を、例えば水などの溶媒に溶解または懸濁することによって調製することができる。該フィルムコーティング液には、さらに、着色剤、遮光剤などを配合することが好ましい。フィルムコーティング液を噴霧する時の製品（錠剤）温度は通常約１０℃〜１００℃にコントロールするが、約３０℃〜８０℃にコントロールすることがより好ましく、約３５℃〜６０℃にコントロールすることがさらに好ましい。
本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、水難溶性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。
上記のように得られた本発明の固形製剤は、所望の崩壊特性を有する。具体的には、例えば、３７℃の水中での崩壊時間が通常３０分以内、好ましくは２０分以内、より好ましくは１０分以内である。
上記のように得られた本発明の固形製剤は、崩壊特性および経口投与後の水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。
特に、化合物Ａのようなリパーゼ阻害剤は、抗肥満作用を有する一方で毒性が低く安全であるので、本発明の固形製剤が水難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤を含む場合、このような固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、ヒツジ、サル）に対して、例えば、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血糖症（２型糖尿病、耐糖能不全（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ））、高血圧、心血管疾患、卒中、消化器疾患などの各種疾患あるいはこれら疾患の合併症（例、２型糖尿病合併肥満症、高脂血症合併肥満症、メタボリックシンドローム）の安全な予防・治療剤として使用することができる。
本発明の固形製剤の投与量は、水難溶性低融点物質の種類、含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、ヒツジ、サルなどの哺乳動物）、投与目的、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば成人患者（体重：６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、通常、１日当たり約１ｍｇ〜５００ｍｇである。
また、例えば、水難溶性低融点物質としてリパーゼ阻害剤（好ましくは化合物Ａ）を含む固形製剤を肥満症またはその合併症（例、２型糖尿病合併肥満症、高脂血症合併肥満症）に罹患した成人患者（体重：６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり水難溶性低融点物質として約１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜１００ｍｇを含む本発明の固形製剤を、１〜３回に分割投与すればよい。
本発明の固形製剤は、必要に応じて、放出特性を損なわない範囲で、水難溶性低融点物質以外の薬物を適量配合してもよいし、または他の薬物と併用して使用することもできる。
水難溶性低融点物質とともに本発明の固形製剤に配合し得るまたは本発明の固形製剤と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタなどの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）；経口インスリン製剤〕、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＤＲＦ−２５９３、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭ−１３．１２５８）、Ｒ−１１９７０２、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ_２、ＣＪＣ−１１３１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、ＴＳ−０２１、シタグリプチン フォスフェート（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＭＫ−４３１）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、Ｅ−３０２４、Ｔ−６６６６（ＴＡ−６６６６）、８２３０９３、８２５９６４、８１５５４１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ＨＳＤ１阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）など。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ラニレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬など。
（３）抗高脂血症剤
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（Ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））など。
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル、リシノプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、α１遮断薬（例、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン）、β遮断薬（例、塩酸プロプラノロール、ピンドロール、アテノロール、塩酸セリプロロール、酒石酸メトプロロール）、α１、β遮断薬（例、塩酸ラベタロール、カルベジロール、塩酸ブニトロロール）クロニジンなど。
（５）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）など。
（６）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、メチクランなど。
（７）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体（例、フルツロン、ネオフルツロン））、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなど。
（８）免疫療法剤
微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（例、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）など。
（９）抗血栓剤
ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））など。
（１０）悪液質改善剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体など。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ）など。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールまたはその塩（例、ナトリウム塩））、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（例、サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（例、サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）など。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジン）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体；ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体；ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体；ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体；ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体；その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。
水難溶性低融点物質がリパーゼ阻害剤（好ましくは化合物Ａ）である場合、併用薬物としては、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤（好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩））、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくはボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトフォルミン）、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（好ましくはシンバスタチン、アトルバスタチン）などが好ましい。
水難溶性低融点物質と併用薬物とを配合または併用する本発明の固形製剤には、（１）水難溶性低融点物質と併用薬物とを含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（２）水難溶性低融点物質を含む医薬組成物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、水難溶性低融点物質および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の固形製剤と同様の方法により製剤化することができる。
本発明の併用剤の一日投与量は、症状、人種、投与対象の年齢、性別、体重、投与形態、有効成分の種類などによって異なるが、副作用の問題とならない範囲であれば特に限定されない。本発明の併用剤の一日投与量は、例えば経口投与の場合、水難溶性低融点物質と併用薬物との合計投与量として、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０．２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の固形製剤と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の固形製剤を投与してもよいし、本発明の固形製剤を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の固形製剤を投与する方法が挙げられる。本発明の固形製剤を先に投与する場合、本発明の固形製剤を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の併用剤において、併用剤全体に対する本発明の固形製剤の含有量は、併用剤の形態によって相違するが、通常、０．３重量％〜６５重量％、好ましくは０．１重量％〜５０重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜２０重量％程度である。

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例および比較例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第１４改正適合品あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
また、以下の実施例および比較例において記載する錠剤の硬度（破壊硬度）は、ファルマテスト（ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ ＡＰＰＡＲＡＴＥＢＡＵ ＧＭＢＨ、ＷＨＴ ２ＭＥ）を用いて測定した。
［実施例１］
化合物Ａ ６６０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール３１９６ｇ（メルク）、結晶セルロース５９１．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸５０．６ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２４５７ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３９１１ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２１０．９ｇおよびステアリン酸マグネシウム４０．７ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約１３５００錠を得た。
［実施例２］
化合物Ａ １１４０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２１８７ｇ（メルク）、結晶セルロース５１１．１ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸４３．７ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２１２２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末６８２８ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）３６８．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム７１．０６ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約２２５００錠を得た。
［実施例３］
化合物Ａ ６００．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２９１０ｇ（メルク）、結晶セルロース５３８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸４６ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２２３４ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３７００ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１９９．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム３８．５ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約１５０００錠を得た。
［実施例４］
化合物Ａ １２００．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２３１０ｇ（メルク）、結晶セルロース５３８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸４６ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２２３４ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３７００ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１９９．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム３８．５ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約１５０００錠を得た。
［実施例５］
化合物Ａ ３６．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖３９０．５ｇ（メグレ）および結晶セルロース６４．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 ２０９．９ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末１９０．３ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１０．３ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ１５ｍｇ、乳糖１６２．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １３．９ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約６００錠を得た。
［実施例６］
化合物Ａ ３３．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール１６０．１ｇ（メルク）、結晶セルロース２９．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸２．５ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 １１５．９ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末２００．８ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．１ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約６００錠を得た。
［実施例７］
化合物Ａ ８５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖４１０．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース８５．０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ５４９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末４５０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２５．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．５５ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、乳糖１４７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約１２００錠を得た。
［実施例８］
化合物Ａ ８５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール４１０．８ｇ（ロケット）および結晶セルロース８５．０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ５４９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末４５０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２５．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．５５ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約１２００錠を得た。
［実施例９］
化合物Ａ ８５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール４１０．８ｇ（ロケット）および結晶セルロース８５．０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ５４９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末２１．１８ｇに対し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、商品名：Ｌ−ＨＰＣ）１．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１２ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を約１５００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１０］
化合物Ａ ８５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール４１０．８ｇ（ロケット）および結晶セルロース８５．０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ５４９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末２１．１８ｇに対し、カルボキシメチルスターチナトリウム１．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１２ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を約１２００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール１４７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１１］
化合物Ａ １０８．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２０７．９ｇ（ロケット）、結晶セルロース４８．４ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 １８９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３１７．１ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１７．１ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．３ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの丸型の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機中に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約８００錠を得た。
［実施例１２］
化合物Ａ １０８．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２０７．９ｇ（ロケット）、結晶セルロース４８．４ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 １８９．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３１７．１ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１７．１ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．３ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を約１０００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１３］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２１０．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．３ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの丸型の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約６００錠を得た。
［実施例１４］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖２３０．２ｇ（メグレ）、結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）および軽質無水ケイ酸４．６ｇ（日本アエロジル）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２１０．０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの丸型の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１５．５ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．７ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約６００錠を得た。
［実施例１５］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 １５４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２５ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機に投入し、酸化チタン、マクロゴール６０００（三洋化成）、三二酸化鉄およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）を精製水に溶解または分散した液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １３．９ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ、マクロゴール６０００ １．６ｍｇ、酸化チタン１．０ｍｇおよび三二酸化鉄０．２ｍｇを含有するフィルムコーティング錠、約６００錠を得た。
［実施例１６］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 １５４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末１１．２５ｇにアスコルビン酸０．２５ｇを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２３０ｍｇの素錠を約１２００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６．７ｍｇ、アスコルビン酸５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１７］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径が２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 １５４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末１１．２５ｇにアスコルビン酸ナトリウム０．２５ｇを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２３０ｍｇの素錠を約１２００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６．７ｍｇ、アスコルビン酸ナトリウム５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１８］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径が２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 １５４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末１１．２５ｇにエリソルビン酸０．２５ｇを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２３０ｍｇの素錠を約１２００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６．７ｍｇ、エリソルビン酸５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例１９］
化合物Ａ １２０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、乳糖２３４．８ｇ（メグレ）および結晶セルロース５３．８ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）の混合粉体を流動層造粒機に投入し流動させながら、８％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学、商品名：ＴＣ−５、グレードＲＷ）水溶液 １５４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末３７０．０ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末１１．２５ｇに２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール０．２５ｇを添加混合し打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠機で直径８ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量２３０ｍｇの素錠を約１２００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、乳糖１１７．８ｍｇ、結晶セルロース２６．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６．７ｍｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例２０］
化合物Ａ ４５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２２０．５ｇ（メルク）および結晶セルロース４０．２ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、５％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 ２１４．２ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末２７３．８ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１４．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．９ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの円型Ｒ面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約２０００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ１５ｍｇ、マンニトール７３．５ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２１］
化合物Ａ ７５．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール１４６．３ｇ（メルク）および結晶セルロース３３．５ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、５％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液 １６１．５ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。この整粒末２２６．４ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１２ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．４ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径８ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２４．０ｍｇの素錠を約１２５０錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール５８．５ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２２］
化合物Ａ ６６０．０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール３２２６ｇ（メルク）および結晶セルロース５８９．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液に黄色三二酸化鉄４．４ｇを懸濁した液 ２４９０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３８９６ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０７．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム４０．７ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約２００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ１５ｍｇ、マンニトール７３．４ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２３］
化合物Ａ １３２０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２５６３ｇ（メルク）および結晶セルロース５８９．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液に黄色三二酸化鉄４．４ｇを懸濁した液 ２４９０ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３８９６ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０７．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム４０．７ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約２００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール５８．４ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
また、得られた素錠の硬度は、７０Ｎであった。
［実施例２４］
化合物Ａ １３２０ｇ（平均粒子径：２０〜５０μｍ）、マンニトール２５６３ｇ（メルク）および結晶セルロース５８９．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液に黄色三二酸化鉄４．４ｇを懸濁した液 ２４９５ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この整粒末３８９６ｇに対し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）２０７．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム４０．７ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径８．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２４．０ｍｇの素錠を約１００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１６．８ｍｇ、結晶セルロース２６．８ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例２５］
化合物Ａ１３２０ｇ（平均粒子径が２０〜５０μｍ）、マンニトール２５６３ｇ（メルク）、および結晶セルロース５８９．６ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液に黄色三二酸化鉄４．４ｇを懸濁した液 ２４９５ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末Ａとした。一方、マンニトール３３０６ｇ（メルク）、および結晶セルロース５０１．２ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、６％（ｗｔ．／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）水溶液に黄色三二酸化鉄４．４ｇを懸濁した液 ２１１７ｇを噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒物を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末Ｐとした。
整粒末Ａ７３１．８ｇに対し、整粒末Ｐ２１９６ｇを均一に混合し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１５５．７ｇとステアリン酸マグネシウム３０．６ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約１００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ７．５ｍｇ、マンニトール８０．９ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２６］
実施例２５の整粒末Ａ１４６４ｇに対し、整粒末Ｐ１４６４ｇを均一に混合し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成、商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１５５．７ｇとステアリン酸マグネシウム３０．６ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約１００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ１５．０ｍｇ、マンニトール７３．４ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．６ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２７］
化合物Ａ１８０００ｇ、マンニトール３４９８０ｇ（ロケット）、および結晶セルロース８０４０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース２０４０ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水２４Ｌに溶解した液に、黄色三二酸化鉄６０ｇを精製水７．８６Ｌに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末Ａとした。
一方、マンニトール５２９８０ｇ、および結晶セルロース８０４０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース４０８０ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水５４．４Ｌに溶解した液に、黄色三二酸化鉄１２０ｇを精製水９．３２Ｌに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒物を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末Ｐとした。
整粒末Ａ１４９９０ｇおよび整粒末Ｐ４４９７０ｇを均一に混合し、クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）３２４９ｇとステアリン酸マグネシウム６２７ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約５５００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ７．５ｍｇ、マンニトール８０．８ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２８］
実施例２７で得た整粒末Ａ２９９８０ｇおよび整粒末Ｐ２９９８０ｇを均一に混合し、クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）３２４９ｇとステアリン酸マグネシウム６２７ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約５５００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ１５．０ｍｇ、マンニトール７３．３ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例２９］
化合物Ａ１８０００ｇ、マンニトール３４９８０ｇ（ロケット）、および結晶セルロース８０４０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース２０４０ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水２４Ｌに溶解した液に、黄色三二酸化鉄６０ｇを精製水７．８６Ｌに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。得られた整粒末５５７６０ｇに、クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）３０２１ｇとステアリン酸マグネシウム５８３ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１１２．０ｍｇの素錠を約５１００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール５８．３ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
［実施例３０］
化合物Ａ１８０００ｇ、マンニトール３４９８０ｇ（ロケット）、および結晶セルロース８０４０ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース４０８０ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水５４Ｌに溶解した液に、黄色三二酸化鉄１２０ｇを精製水９．７２Ｌに懸濁した液を混合した液を、噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を、１．５ｍｍφパンチングスクリーンを装着したパワーミルで解砕して整粒末とした。この操作を２回繰り返した。得られた整粒末１１１５００ｇに、クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）６０４２ｇとステアリン酸マグネシウム１１６６ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径８．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量２２４．０ｍｇの素錠を約５１００００錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ６０ｍｇ、マンニトール１１６．６ｍｇ、結晶セルロース２６．８ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．２ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１１．４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇを含有した。
［実施例３１］
実施例２９で得られた整粒末２．１０４ｇにステアリン酸マグネシウム０．０２２ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１０６．３ｍｇの素錠を約２０錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール５８．３ｍｇ、結晶セルロース１３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
また、得られた素錠の硬度は５２Ｎであり、該素錠が十分な硬度を有することが確認された。
比較例１
化合物Ａ ９４．９ｇ、マンニトール１８４．５ｇ、および結晶セルロース９．５ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース１０．８ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水２０４．４ｍＬに溶解した液に、黄色三二酸化鉄０．３ｇを懸濁した液を噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。得られた整粒末１．８９６ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０１８ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量９５．７ｍｇの素錠を約２０錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール５８．３ｍｇ、結晶セルロース３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９ｍｇを含有した。
また、得られた素錠の硬度は、５７Ｎであった。
比較例２
化合物Ａ ８５．５ｇ、マンニトール１０２．３ｇ、および結晶セルロース１０２．３ｇ（旭化成、商品名：セオラス、グレードＰＨ１０１）を混合し流動層造粒機に投入し流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース９．７ｇ（日本曹達、ＨＰＣ、グレードＬ）を精製水１８４ｍＬに溶解した液に、黄色三二酸化鉄０．３ｇを懸濁した液を噴霧して造粒および乾燥し造粒末を得た。得られた造粒末を１６メッシュの篩いでし過して整粒末とした。得られた整粒末２．１０６ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０３ｇ（太平洋科学）を添加混合して混合末とした。得られた混合末を打錠機で直径６．５ｍｍの隅角平面の杵を用いて打錠し錠剤重量１０６．８ｍｇの素錠を約２０錠得た。得られた素錠は、１錠当たり化合物Ａ３０ｍｇ、マンニトール３５．９ｍｇ、結晶セルロース３５．９ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．４ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを含有した。
また、得られた素錠の硬度は、６０Ｎであった。
実験例１
実施例および比較例で得られた錠剤について、第１４改正日本薬局方記載の崩壊試験を行い、崩壊時間を測定した。なお、試験液としては水を使用し、補助板は使用しなかった。結果を表１に示す。表中の崩壊時間は、錠剤６個の平均値である。

表１に示したように、糖類／セルロース類の重量比が１９．４で、セルロース類の含量が３．１重量％である比較例１の錠剤の崩壊時間が３０分以上であるのに対し、糖類／セルロース類の重量比が４．３５で、セルロース類の含量が１２．６重量％である実施例３１の錠剤の崩壊時間は３．０分であった。すなわち、本発明の固形製剤は、短時間に崩壊しており、優れた崩壊特性を有することが示された。
実験例２
実施例２３で得られた錠剤について、一定期間保存後に、実験例１と同様にして、崩壊時間を測定した。
その結果、「イニシャル（保存前）」、「６ヶ月間、４０℃乾燥剤入りガラス瓶密栓保存後」および「６ヶ月間、４０℃で相対湿度（ＲＨ）７５％の環境に開栓保存後」の崩壊時間（各錠剤５個の平均値）は、それぞれ５．６分、４．８分、４．６分であった。
すなわち、本発明の固形製剤は、保存前と長期保存後で同等の崩壊時間を有しており、優れた保存安定性を有することが示された。
実験例３
実施例および比較例で得られた錠剤について、４０℃／７５％ＲＨの環境に開栓条件で３日間保存後の外観変化を評価した。外観変化の評価は、錠剤の厚みを厚みゲージで測定し、保存前の錠剤の厚みと比較することにより行った。結果を表２に示す。表中の厚みは、錠剤５個の平均値である。

表２に示したように、糖類／セルロース類の重量比が１で、セルロース類の含量が３３．６重量％である比較例２の錠剤では、厚みが０．０８ｍｍ増加したのに対し、糖類／セルロース類の重量比が４．３５で、セルロース類の含量が１２．６重量％である実施例３１の錠剤では、厚みが０．０２ｍｍ増加するにとどまった。また、比較例２の錠剤および実施例３１の錠剤は、同等の硬度および厚みを有していた。
すなわち、本発明の固形製剤は、同等の硬度および厚みを有する対照製剤と比較して、優れた保存安定性（吸湿による製剤の膨れの抑制）を有することが示された。

本発明の固形製剤では、製造中および保存中に通常観察される、水難溶性低融点物質の凝集、溶融、融着などが抑制されている。したがって、本発明の固形製剤は、経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。
また、本発明の固形製剤は、水難溶性低融点物質を多量に含んでいても、製造中および保存中の安定性に優れ、かつ経口投与後の崩壊特性および水難溶性低融点物質の放出特性に優れている。
本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質の融点以下となる温度条件下で行うことができるため、水難溶性低融点物質を加熱溶融する必要がない。したがって、本発明の製造方法は、水難溶性低融点物質を分解させることなく、固形製剤を製造するための簡便な製造方法として極めて有用である。
本出願は、２００５年６月９日に日本で出願された特願２００５−１７０１７２を基礎としており、その内容は本明細書中に援用される。

Claims (11)

1. 以下の１）〜３）の特徴を有する固形製剤。
   １）２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンまたはその塩、糖アルコール類、ならびに結晶セルロースを含む。
   ２）糖アルコール類／結晶セルロースの重量比が２を超える。
   ３）結晶セルロースの含量が５重量％以上である。
2. ２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンまたはその塩の平均粒子径が１〜１００μｍである請求項１記載の固形製剤。
3. 糖アルコール類がマンニトールである請求項１記載の固形製剤。
4. ２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンまたはその塩の含量が５〜６０重量％である請求項１記載の固形製剤。
5. 糖アルコール類の含量が３０〜７５重量％である請求項１記載の固形製剤。
6. 結晶セルロースの含量が５〜１５重量％である請求項１記載の固形製剤。
7. 糖アルコール類／結晶セルロースの重量比が３〜９である請求項１記載の固形製剤。
8. 錠剤である請求項１記載の固形製剤。
9. ３７℃の水中での崩壊時間が３０分以内である請求項１記載の固形製剤。
10. ２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンまたはその塩、糖アルコール類、ならびに結晶セルロースを含む混合物を造粒することを含む、請求項１記載の固形製剤の製造方法。
11. 前記造粒が流動層造粒機を用いて行われる、請求項１０記載の方法。