JP5036534B2 - 標的病変における変化の精密な測定評価のための医療用撮像システム - Google Patents

Description

本発明は概して、医療用画像データの分析に関し、より詳細には、医療用撮像システムによって撮像される１つの標的病変または多数の標的病変における変化の精密な測定評価のための自動化コンピュータ・プロセスに関する。

医薬業界は、医療画像から引き出された測定結果にしばしば基づく、ＦＤＡの承認を必要とする様々な製品を開発する。薬剤開発の、最も高価であり時間のかかる側面の１つは、抗癌製剤などの抗癌剤を承認させる臨床試験に関する。これは、腫瘍学の分野において特に著しいが、他の医療分野にも当てはまり得る。

腫瘍学の分野では、抗癌剤治療に対する反応を評価する医療画像の使用が、今では一般的である。多くの臨床試験が、腫瘍などの異常または病変の大きさの変動の測定値を、治療効果の主たる指標として用いる。患者の生存における変化は、薬の有効性の評価を行う際に、主要評価項目であると見なされるが、この基準値は、必然的に、ＦＤＡ承認を受ける手段として、腫瘍の大きさの変化という代用評価項目よりも頻繁には評価されない。たとえば、肺癌を治療するのに使われる薬は、肺の中の腫瘍または他の病変の大きさの縮小率に基づく基準を用いて評価することができよう。

ＲＥＣＩＳＴ（充実性腫瘍における反応評価基準）基準は、腫瘍の大きさの変化を測定するために確立されている形式的な方法である。ＲＥＣＩＳＴは、治療期間中、いつ癌患者が好転し（「反応」）、同じ状態が続き（「安定」）、または悪化する（「進行」）かを定義する、公開されている１組の規則を含む。この基準は、欧州癌研究治療機関（ＥＯＲＴＣ）、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）、およびカナダ国立癌研究所臨床試験グループを含む国際共同研究によって公開された。（Ｔｈｅｒａｓｓｅら、「Ｎｅｗ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ．９２、Ｎｏ．３、２０００年２月２日、２０５〜２１６頁を参照）。今日、充実性腫瘍における他覚的反応に関して癌治療を評価する臨床試験の大多数が、ＲＥＣＩＳＴを用いている。

ＲＥＣＩＳＴ基準の本質は、断面直径が最も大きい腫瘍を含む画像が選択され、その画像から、最も大きい１次元での測定値が入手される、１次元測定の使用である。１次元測定は次いで、特定の時間に、同じ腫瘍の比較画像と比較されて、反応を評価する。ＲＥＣＩＳＴによると、完全反応は、腫瘍の消滅と定義され、部分反応は、大きさの３０％の縮小と定義され、進行は、腫瘍の大きさの２０％の拡大より大きいと定義される。ＲＥＣＩＳＴは、１ｃｍより小さい病変は考慮していない。

どのような測定を行う際でも、精度が重要な問題である。残念ながら、治療に対する腫瘍反応の評価のための現在のＲＥＣＩＳＴ手法は、測定精度を考慮していないので、厳しく制限されている。その結果、このような手法は、治療に対する反応があったかどうか判定するために、１次元測定における大きな変化を観察する必要に迫られている。このような大きな変化に関する必要性は、腫瘍の大きさの測定を確実に行うことができないことに関する。

従来の標準的な実施では、放射線医師によって行われる測径器測定が、腫瘍の大きさを測定するのに用いられた。測定の精度は、ファントムまたは実際の小結節を測定する際の、放射線専門医のばらつき又は多様性を測定することによって推定されている。腫瘍の長さを手で測定することに関連する誤差は、極めて大きい可能性がある。同様に、時間が異なるスキャンにおいて、比較撮像面を確実に選択することができないので、変化が真性であり、測定誤差の１つではないことを確信するために、大きな変化に依拠する必要がある。

概して、現在の方法は、大きさ判定のための容積又は体積測定方法を用いる、本発明によるステップを有する、精密な測定評価のためのプロセスを提供していない。現在の方法は、腫瘍に関連付けられた全ボクセルを測定するのではなく、一スライスおよび一または二方向での腫瘍の広がりを測定する。
Ｔｈｅｒａｓｓｅら、「Ｎｅｗ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ．９２、Ｎｏ．３、２０００年２月２日、２０５〜２１６頁

本発明は、容積変化測定の誤差に対する限界を判定する自動化方法を提供する。

体の部分がスキャンされて、第１の１組の画像化データを生じる。画像化データ中の標的病変が識別される。引き続き、体の部分は、第２の１組の画像化データを生じるように再スキャンされる。標的病変は、第２の１組の画像化データ中で識別され、第１および第２の組の画像化データに対応する２つの明白な画像容積を判定するために、標的病変の大きさが、第１および第２の組の画像化データ中で測定される。第１および第２の明白な病変の大きさを比較することによって、大きさの変化が推定される。大きさ測定値の変化に対する限界（又は境界）を判定するように、大きさの変化における分散が推定される。

一態様では、本発明は、比較的短い時間間隔で腫瘍が反応しているかどうかを学習する精密な方法を提供することによって、臨床試験の長さを短縮する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、腫瘍における比較的小程度の変化を、確信をもって測定する方法を提供する。

本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に説明され、本発明は、以下の詳細な説明を、図面と併せ読むと、編成および内容両方に関して、他の目的および特徴と共に、よりよく理解されよう。

放射線データなどの医療用画像データを分析する特定のシステムおよび方法を、本明細書において詳しく説明するが、これは限定のためではなく、例示目的に過ぎず、本発明は、他のタイプのデータの分析にも利用することができることに、予め留意されたい。

本発明は、腫瘍容積全体が撮像されるように腫瘍をスキャンすることを、現時点で可能にしている撮像技術の進歩の上に成り立つ。この１０年間で、ＣＴ画像から腫瘍の大きさを測定する方法において、３Ｄ容積測定コンピュータ・アルゴリズムを用いることにより、著しい改善が行われた。さらに、画像は、現在では、等方的に入手され、すなわち、解像度が、ｘ、ｙ、およびｚ次元においてほとんど同じである。高度な画像処理により、周辺構造からの腫瘍の分割が向上され、腫瘍境界のより優れた定義がもたらされ、したがって、測定の改善につながっている。

本発明は、より高解像度の撮像技法および高度な画像処理の組合せを用いて、腫瘍をより精密に比較する。このようにして、腫瘍の大きさの変化を測定する際に信頼性を保ちながら、比較的小程度の変化を測定することができる。さらに、単純な１次元測定を用いるのではなく、容積測定によって、変化を測定することができる。このようにして、データのより完全な評価を行うことができる。

測定精度は、多数の要因に依存する。こうした要因それぞれに関連付けられた誤差を推定することによって、特定のどの腫瘍測定の精度も判定することができる。測定精度を知った結果、重大な事象を示すための腫瘍の大きさの変化に、はるかに厳しい限界を与えることができる。したがって、精度分析を用いることによって、既存のＲＥＣＩＳＴ基準を用いるよりも、腫瘍における、より小さいがより精密な大きさ変化を用いながら、重大な事象をより早く、より確実に識別することができる。

ＥＬＣＡＰ管理システム（ＥＭＳ）と呼ばれる既存の臨床試験データ管理システムは有利には、本発明の方法と関連して用いることができる。ＥＭＳは、画像データの、遠隔放射線医による読取りおよびコンピュータ分析を含む、試験管理システムの全側面を提供する。ＥＭＳの革新的機能は、臨床トライアルのより効率的な適時管理を可能にし、結果として、より精密なデータ測定および優れた品質管理を用いながら、試験を施すための時間をより短くする。関与部位での乏しい患者プロトコル監視に起因する、臨床トライアルのデータ損失特性の量も、リアルタイムのフィードバックおよび報告を伴う、ウェブベースのシステムの使用により改善される。自動化方法に加えて、放射線医師に、面積または容積測定に対する制限を設定するための、特定の描写境界を手動で引かせる半自動化方法も、全体的再現性および精度を向上させる。

ここで図１を参照すると、本発明の一実施形態に従って構築された、撮像システムによって撮像される標的病変における変化の精密な測定評価のための自動化システムの、簡略化されたブロック図が示されている。撮像システム２が、異なる時間ｔ_１、ｔ_２に画像データを生じる。時間ｔ_１の画像データ中の標的病変５は、その後の時間ｔ_２の画像データ中にも、標的病変５Ａとして出現する。病変５は、病変５Ａと同じ病変であるが、異なる時間での標的病変の容積サイズの違いはここでは、例示目的のための抗癌剤治療に起因すると推測される。画像データは、画像処理ソフトウェア７を稼動するコンピュータ・プロセッサ６内で処理される。標的病変は、癌性腫瘍、小結節などを含み得る。画像は、後でさらに詳しく論じる較正装置１０も含み得る。

医療用撮像システム２は有利には、公知のどの医療用撮像システムも含み得る。有用な公知の一部の撮像システムは、コンピュータ断層撮影スキャナ、磁気共鳴断層撮影装置、陽電子放射撮像システム、Ｘ線撮像システム、血管内治療および血管造影図／血管造影法手順、超音波撮像システムならびに同等な医療用撮像システムを含む。スキャンされる標的病変５は有利には、胸部、肺、メラノーマ、結腸、卵巣、および肉腫腫瘍を含む、世界保健機関（ＷＨＯ）およびＲＥＣＩＳＴ基準の適用に対して指定された腫瘍タイプを含み得る。

本発明の有用な一実施形態では、ソフトウェア７は、自動的に動作して、標的病変５の大きさおよび容積を精密に測定する。このようにして、次いで、標的病変５の画像データの取得の間の時間差を与えられると、容積変化を推定することができる。本発明の方法は、容積と、最終的には容積の相対的変化とを推定するために、各測定に関連付けられた誤差の程度を判定する。コンピュータ制御の下で実装される自動的な方法は、厳密な繰返しをもたらす。較正方法は、スキャナの乱れに起因する測定誤差を推定する。モデリング、シミュレーションおよび実際の小結節は、異なる小結節およびそれに対応する、ＣＴ画像などの画像中での出現に関して、測定精度を特徴付けるように機能する。

病変の多数の特徴が、その明白な容積に基づく、所与の容積の測定値の分散を判定するために評価される。測定値は、背景に対する病変の信号の違いに応じて変わる。測定誤差分散は有利には、特定のエッジ特性を有し得る小結節など、病変の様々な部分を反映する推定値を含み得る。

したがって、特定のエッジに対する境界の所与の定義に対して、測定の分散に関する推定を行うことができる。後で論じるように、有利には推定することができる他の要因は、隣接臓器が標的病変に付着している広がりと、隣接臓器が容積推定に対してもち得る影響とを含む。測定装置の特性も、誤差分散に影響する要因として含めることができる。容積測定は、撮像システム自体の固有解像度によっても、かつ、画像中に存在するノイズの量によっても影響を受ける可能性がある。

空間較正
標準的な較正方法は、ファントムのスキャンと、ノイズ、スキャナの乱れおよび画像の歪みの量の測定とを含む。ファントムは、既知の次元を有する合成オブジェクトである。たとえばＣＴスキャナなどの撮像システムの物理プロパティにより、こうした要因は、空間に依存している。つまり、測定誤差は、体内の測定場所およびスキャナ内部での体の位置によって変わる。現在の実施は、このような要因を利用しないが、その代わり、製造元によって与えられる伝統的な大域的歪み指数を使う。

ファントム研究を施すことによって、人体の全関連領域に対する画像の歪み、画像の乱れおよびノイズの程度を特徴付けるマップは、有利には、所与の撮像システム用に確立することができる。確立されると、マップは、腫瘍の測定の測定誤差に対するより精密な限界を判定するのに用いる。

誤差訂正
ＣＴ画像からの、腫瘍の大きさの精密なコンピュータ測定は、病変と他の組織の間の接合部の正確な場所を判定するアルゴリズムを利用する。このアルゴリズムは、異なる多くのタイプの病変を処理し、異なる戦略を用いて、異なる状況を解決することができる。誤差推定は、画像の形およびその画像に対する特定のアルゴリズム・プロセスの詳細に基づいて行うことができる。本発明の一態様では、識別可能な各画像の歪みに対して、データベースが作成され、データベース内部での統計的変動から、測定誤差推定が行われる。

本発明によると、システム誤差推定のための手法は、（ａ）較正されたファントムのＣＴ画像からの測定、および（ｂ）患者にある実際の病変の多数のスキャンからの測定を含む。有用な一実施形態では、成長の遅い病変からの測定は有利には、スキャンの間の短い間隔で入手することができる。

別の例として、病変の繰り返される画像は、成長速度に関わらず、非常に短い間隔でスキャンして、実質的に不変の病変に基づく誤差推定を行うことができる。このような繰り返される画像は、ある病変の多数の画像が数秒以内に入手される生検中に入手することができる。さらに、人間観察者が測定プロセスに関与するとき、人間との対話に起因する変動または誤差を、ファントムまたは繰り返しスキャンされる病変どちらかを伴う人間観察試験によって入手することができる。

特定の幾何学的状況（たとえば、胸壁に付着した小結節）に関連付けられた誤差は、その状況によく似ている、１組のファントムの多数の画像を撮ることによって、推定することができる。合成ファントムのスキャンの間の変動は、検査される特定の各状況に対する誤差境界を特徴付けるのに用いることができる。

ファントム画像の多数の測定を行うことによって、スキャナ・システム変動パラメータの良好な特徴付けを入手することができる。たとえば、点像分布関数などのスキャナ復元プロパティは、ファントム研究および実験の分析によって、精密に判定することができる。しかし、一部の小結節が、モデルにするのが困難な、微小な密度変化を提示するので、ファントム・データは、全状況を模造することはできない。このようなケースでは、明白な成長を提示しないこのようないくつかの小結節の多数のスキャンを用いて、小結節データベースを作成することができる。これを行うための一方法は、短い時間間隔の間に撮られた、同じ病変の２つのスキャンを比較することによるものである。小結節データベースは次いで、所与のクラスの扱いにくい小結節に対する測定誤差を推定するために、スキャンの間の測定値変動を測定するのに適用することができる。

特定の撮像問題が、特定の画像の乱れを生じさせる場合がある。たとえば、心臓の運動は、３次元画像形状のｚ次元での波を生じる。それ以外の例として、先端領域にある骨が、過量のノイズを生じる場合がある。こうしたおよび他の特定の条件を識別することができ、誤差限界は、同様のケースのデータベースから推定することができる。

手作業による介入が必要とされる場合の誤差推定
いくつかの困難な撮像状況では、放射線医師が、小結節分割プロセスに介入することができる。コンピュータ・アルゴリズムによるさらなる処理が、次いで、スキャンの間の放射線医師の決定の間の違いを埋める。このようなケースのデータベースを確立することによる、特に放射線医師の介入に起因する測定値変動の推定が行い得る。測定誤差の全原因が判定されると、全体の測定誤差を計算することができる。

ここで図２を参照すると、本発明の一実施形態に従って構築された、大きさ変化測定の誤差に対する限界を判定する自動化方法のハイ・レベル機能ブロック図が示されている。容積（又は体積）変化測定の誤差に対する限界（又は境界）を判定する自動化方法は、
ステップ２０で、撮像システムで体の部分をスキャンして、第１の１組の画像化データを生じるステップと、
ステップ３０で、画像化データ中の少なくとも１つの標的病変を識別するステップと、
ステップ４０で、第２の１組の画像化データを生じるように、体の部分を再スキャンするステップと、
ステップ５０で、第２の１組の画像化データ中の少なくとも１つの標的病変を識別するステップと、
ステップ６０で、第１の１組の画像化データおよび第２の１組の画像化データ両方の中で撮像された少なくとも１つの標的病変を測定して、第１の１組の画像化データに対応する第１の明白な標的病変の大きさおよび第２の１組の画像化データに対応する第２の明白な標的病変の大きさを判定するステップと、
ステップ７０で、第１および第２の明白な病変の大きさを比較することによって、大きさの変化を推定するステップと、
ステップ８０で、大きさ変化測定に対する限界を判定するように、大きさ変化における分散を推定するステップとを含む。
ステップ８０で、大きさ変化における分散を推定するステップは有利には、測定精度に影響する複数の要因を評価することの結果を含み得る。本明細書において論じる画像測定値分散および他の誤差測定値を推定し、あるいは判定するのに、標準的な統計方法を利用することができる。このような技法は、たとえば、直線回帰、変量効果モデルなどを含む。

測定精度に影響する要因は、小結節形、スキャナ・パラメータ、患者要因、アルゴリズムおよび技師要因のような、誤差の主な原因を含む。これらの多くは、相関している。たとえば、小結節の境界の定義は、小結節組織、スキャナの点像分布関数、患者の動き、および他の要因に依存することになる。誤差変動の推定値は、誤差要因に対する画像モデルを使い、こうしたモデルに対するパラメータを画像ファントムおよび患者に対する測定から入手して、また、コンピュータ・シミュレーションによって入手される。同じ患者の、対になった観察を用いて、誤差を削減することができる。

小結節形状要因の例は、以下を含む。
ａ．以下のような密度分散特性
ｉ．均一もしくは可変分散特性、および／または
ｉｉ．固形組織もしくはびまん性組織特性。
ｂ．以下のような、小結節の幾何学的形状特性
ｉ．たとえば、球（＝１）に正規化される、容積に対する表面面積の比として複雑さを推定することができる場合、球もしくは複雑形状、
ｉｉ．多数の構成要素の形状、
ｉｉｉ．腔、および／または
ｉｖ．復元解像度に近い小さい特徴。
ｃ．小結節が粗い（すなわち、複雑な表面を提示する）か、それとも滑らかであるかというような表面特性であって、粗い表面は、高い平均曲率を含意する。
スキャナ・パラメータの例は、以下を含む。
ａ．スライスの厚さ、重なり、および／または面内ピクセル・サイズをさらに含む復元解像度、
ｂ．Ｘ線エネルギー（線量）：ｋＶｐおよびｍＡｓ、
ｃ．復元フィルタ、
ｄ．ガントリ回転速度、
ｅ．テーブル速度（ピッチ）、
ｆ．空間的に変化する点像分布関数、ならびに／あるいは
ｇ．較正。
患者要因の例は、以下のものを含む。
ａ．体内の、スキャンされたエリアの場所、
ｂ．体の大きさ、
ｃ．吸気の程度、
ｄ．呼吸動作（特に、肺のつけ根での）、
ｅ．小刻みな筋痙攣、
ｆ．肺の先端領域、たとえば、筋状の乱れ、および／または
ｇ．小結節に隣接する肺組織の健康状態。傷跡、気腫、または他の健康に関わる条件の存在に留意する。

技師要因は、小結節測定プロセスを支援する技師に起因する。たとえば、技師は、推定される小結節境界を手作業で修正することができ、結果として、観察者の検討によって特徴付けることができる測定誤差の、測定可能な一因を生じる。

完全に自動化されたアルゴリズムは一般に、固有の決定点に近い状況を有する。たとえば、自動化アルゴリズムは、病変上の周辺隆起を、付着血管または小結節の一部であると見なすことができる。アルゴリズムは、決定点のどの程度近くで動作しているか、したがって、決定点の反対側での降下に関連付けられた誤差における要因を示すように備えることができる。

小結節を表す画像領域が判定されると、たとえば、以下の画像モデル要因を検討することによって、測定値の分散を推定することができる。
１．密度：低分散は、均一固形組織密度分散に関連付けられる。高分散は、高い画像ノイズおよび低い、または空間的に変化する密度分散に関連付けられる。
２．形状：低分散は、球状の形に関連付けられ、高い変動は、多くの隆起または腔を含む、高度に不規則な形状に関連付けられる。
３．表面特性：小結節領域の境界（エッジ）で、低い変動は、高い画像勾配に関連付けられ、高い変動は、低い画像勾配に関連付けられる。さらに低い変動は、滑らかな表面に関連付けられ、高い変動は、高い曲率を有する不規則な表面に関連付けられる。小結節と、血管や胸壁（境界の画像勾配徴候がほとんど、または全くない所）など、他の比較的立体的な構造との間の境界領域は、異なるやり方で扱われなければならない。低い変動の場合、こうした境界領域は、画像分割アルゴリズムにおいて、２つのスキャンの間でマッチングされるべきである。こうした領域は、勾配エッジより精密には判定されないので、勾配エッジ表面エリアに対する非勾配の比は、変動に直接関連する。本発明の方法を用いる境界の割当ておよび境界精度の組込みは、本明細書において、図４〜図１１を参照して後で論じる。
４．大きさ：概して、小結節が大きく、部分的ボクセルの比率が小さい程、容積推定値がより精密になる。低分散は、大きい小結節（または非常に細かいスキャナ解像度）に関連付けられ、大きい分散は通常、比較的小さい小結節に関連付けられる（同様の構造上の複雑さ（形状）を与えられた場合）。

推定分散を用いることができる状況は、以下を含む。
Ａ．２つのスキャンが利用可能なとき、全画像データおよびパラメータは、推定される成長速度に対する限界を与えるものと見なされる。
Ｂ．１つのスキャンが利用可能なとき、推定分散は、臨床的に重大な決定を入手するために、第２のスキャンを撮るのを待つ最短時間を判定するのに用いられる。これが、測定誤差限界内で悪性の成長速度を測定する時間である。

いくつかの状況では、大きさは、１組の画像から推定される容積ではなく、１枚の画像の２次元（２Ｄ）エリア上で測定されることになる。

本発明の好ましい実施形態では、各ステップは、医療専門家の対話を可能にする適合ソフトウェアによって実施される。本発明の有用な一実施形態は、画像化データ中の少なくとも１つの標的病変のエッジを定義するステップをさらに含む。エッジ定義は、エッジに対する境界を判定するための、少なくとも１つの標的病変に対する閾値および／または勾配関数を適用することによって判定することができる。診断をさらに助けるために、適合ソフトウェアは、境界および異常を含む分節特徴を、撮像システムによって撮像される肺などの体の部分から識別するための、当該分野において公知である自動的な分割および分類技法を適用する。

さらに別の有用な実施形態では、本発明の方法は、特定の構造に対する動作の程度を自動的に推定するステップを含む。さらに別の有用な実施形態では、本発明の方法は、標的病変の表面構造および外側の構造の変動の程度を測定することを含む、特定の構造に対する動作の程度を自動的に推定するステップを含む。肺の中で、これは、心臓に関連した標的病変の場所と共に著しく変わることになる。

さらに別の有用な実施形態では、本発明の方法は、異なる時間に取得された少なくとも１つの標的病変の、対応する複数の画像のマッチングを自動的にとるステップを含む。たとえば、ソフトウェアは、画像中で、大きさが最大の標的病変を選択し、それを、続いて取得された第２の画像中の、比較標的病変と比較することができる。大きさ測定値は有利には、病変の長さ、面積および３次元容積を含み得る。

さらに別の有用な実施形態では、本発明の方法は、最大面積をもつ対象として、少なくとも１つの標的病変を選択し、その後に入手される、比較対象を見つけるステップを含む。

さらに別の有用な実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つのファントムを使い、ノイズ、スキャナの乱れおよび画像の歪みを測定して、撮像システムを空間的に較正するステップを含む。

ここで図３を参照すると、画像測定値の誤差に対する限界を判定する方法のハイレベル機能ブロック図が示されている。本発明の一実施形態によるプロセス・ステップは、
ステップ１２０で、撮像システムで体の部分をスキャンして、１組の画像化データを生じること、
ステップ１３０で、１組の画像化データ中の、撮像された少なくとも１つの標的病変を測定して、１組の画像化データに対応する明白な標的病変の大きさを判定すること、
ステップ１４０で、全体測定精度の推定値を判定するように、第１の明白な標的病変の大きさにおける、少なくとも１つの誤差分散を推定すること、
ステップ１５０で、全体精度測定の推定値を用いて、標的病変の大きさに対する限界を判定すること、および
ステップ１６０で、臨床変化を示す第２の測定を実施する全体精度測定の推定値に基づいて、時間枠を判定することを含む。

本発明の本態様の方法は好ましくは、パーソナル・コンピュータ上に常駐する適合ソフトウェアによって実施される。本発明の好ましい実施形態では、重大な事象を示すような、標的病変の大きさの変化は、ＲＥＣＩＳＴ基準で指定されたものより小さい。少なくとも１つの誤差パラメータを推定するステップは有利には、（ａ）較正されたファントムのコンピュータ断層撮影装置画像から、誤差測定値を計算すること、および（ｂ）患者の病変の多数のスキャンから、誤差測定値を計算することを含む。

本発明の別の有用な実施形態では、適合ソフトウェアは、ファントムまたは繰り返しスキャンされる、既知の大きさの病変を用いて施される人間観察試験からのデータを使って、人間との対話に起因する変動を入手するプロセス・モジュールをさらに含む。

一例の実施形態では、その１組の誤差要因は、
撮像装置の点像分布関数および関連付けられた復元フィルタ、
スキャナ・パラメータ、
小結節と同じ画像面中の高密度対象によって引き起こされる画像の乱れ、
患者の動き、
スキャンの間の、患者の向きの変化、
肺をスキャンするときの、体の状況または吸気量の変化、
小結節の大きさ、
小結節に付着した交絡構造、
小結節密度の変動、
スキャナ較正、
小結節境界定義、ならびに
専門家が測定プロセスと対話するときの技師変動
からなる群から選択される少なくとも１つの要因を含む。

スキャナ点像分布関数は、較正ファントムを有する１組のテスト・スキャンによって推定することができる。スキャナ点像分布関数は、患者を有する３Ｄ較正ファントムをスキャンすることによって推定することもできる。ファントムの次元は分かっているので、スキャンは、スキャナ・パラメータに起因するどのバイアスも推定するための情報を提供する。バイアス情報は次いで、スキャナ・パラメータに起因する誤差を削減するように、画像データに適用することができる。

少なくとも２つのスキャンの間の異なるスキャナ・パラメータは有利には、パラメータの違いに起因する容積バイアスを推定するのに、両方のパラメータ設定を使う１組のファントム・スキャンを用いて測定することができる。理想的な実施は、同じパラメータをもつ２つのスキャンを使うものである。

画像の乱れは有利には、たとえば小結節または腫瘍としての、興味対象の領域中の空間周波数成分に基づいて画像ノイズ標示を計算することによって特徴付けることができる。画像の乱れは、同様のノイズ標示を有するファントムを使った濃度検討から入手されるデータによって特徴付けることもでき、他のパラメータが、変動の推定を可能にする。

スキャンしている間の患者の動きは、結果に影響する可能性がある。一般的なタイプの患者の動きは、小結節などの標的病変のスキャン中の、心臓の運動、患者の筋痙攣、呼吸、脈動または他のタイプの患者の動きを含む。心臓の運動によって特徴付けられる患者の運動誤差は、たとえば、撮像される小結節表面における反復的ｚ軸変動によって検出される。患者の動きに加えて、患者の向きが、撮像結果に影響する可能性がある。複数のスキャンの間の患者の向きの変化は、異なる時間での少なくとも２つのスキャンの間の、３Ｄ剛体マッチングの向きを比較することによって測定される。

患者状況の変化は、どの２つのスキャンの間の３Ｄ位置合せによっても測定することができる。吸気変化の誤差は、スキャン・ペアのデータセットの検討を用いて推定することができる。吸気が大きく変化した場合、スキャン・ペアのデータセットの検討は、バイアスおよびこれが引き起こす変動を推定するのに用いることができる。

標的病変が小結節の場合、小結節の大きさの誤差は有用には、異なる大きさのファントムを使って、選択された小結節の大きさに対する固有の測定値変動を判定するファントム研究によって特徴付けることができる。同様に、付着構造に起因する誤差は、多数のスキャンを使うファントム・データと、異なる条件下での付着構造の測度変動とによって特徴付けることができる。付着構造は、たとえば、器官接合部や同様の密度の器官への付着物を含み得る。付着構造に起因する誤差は有利には、分節構造の硬さに対して比較される付着物および多数のスキャンがある、既知の大きさの小結節からのデータによって特徴付けることができる。

スキャナ較正に起因する誤差は、ローカル画像統計からの画像ノイズのヒストグラム・マッチングを用いることによって特徴付けることもできる。スキャナ較正に起因する誤差は、体の部分を使ってスキャンされる較正ファントムを用いることによって特徴付けることもできる。

一例の実施形態では、小結節境界定義に起因する誤差は、小結節境界プロファイルを点像分布関数と比較することによって特徴付けることができる。小結節境界定義に起因する誤差は、異なる条件下での容積推定値の変動を判定するためのファントム研究を施すことによって特徴付けることもできる。小結節密度に起因する誤差は、既知の大きさの、成長の遅い病変の多数のスキャンを比較することによって特徴付けられる。

別の例の実施形態では、技師変動に起因する誤差は、数人の放射線医師を対象とした人間観察者検討を施し、その変動を、異なる画像品質条件下で評価することによって測定することができる。

これまで論じたように、測定を行う際に、いくつかの誤差原因がある。スキャンを実施するときに、スライスの厚さを一定に保つなど、ある種の動作モードを選択すると、いくつかの誤差要因を制御することができる。他の要因は、スキャン用システムの変調伝達関数（ＭＴＦ）など、スキャン用マシンに固有である。いくつかのケースでは、ＭＴＦのような固有の要因は、スキャン用システムの製造元によって指定することができる。現時点では、癌に関連する測定のための画像を撮る、普遍的に認知されている標準はない。しかし、誤差分散および測定精度測定を用いる所与の測定についての信頼レベルを上げるのに十分な、測定精度に対する誤差要因の影響は、本明細書において論じるように推定することも、あるいは導出することもできる。測定精度に関してより高い信頼性を達成するための別のやり方は、患者を、較正装置で毎回スキャンすることである。

再度図１を参照すると、本発明は、任意選択で、患者がスキャンされるときは常に、較正装置１０を使うことを含み、容積評価の実施が考慮される。較正装置は、患者のスキャン中に同時にスキャンされる合成ファントムを備えることができる。このようにして、合成ファントムは、患者と同じスキャン用パラメータを受けることになる。較正装置は、スキャン・センタで使用可能にすることができ、かつ／または、さらに、較正装置は、患者が装置を持ち運ぶことができるように、患者に与えることができる。較正装置は有利には、可変の大きさの、１組の合成ファントムを含み得る。合成ファントムは、高度に較正された１組の球形状の対象ならびにより複雑な１組の構造を含み得る。

一例の実施形態では、較正装置セットは、アクリルまたはプラスチック製ケーシングの内側に保持することができ、極めて小さい場合がある。たとえば、大きさが約２ｃｍ×２ｃｍ×２ｃｍの金属容器から、最大で標準封筒、典型的な本または類似アイテムの大きさまでの持ち運びしやすいどの装置も、所望される規模に応じて使うことができる。より大きい、またはより小さい装置も、いくつかのスキャン状況において適切な場合がある。他の較正装置は、公知の大きさおよび／または密度のワイヤ、ビーズ、ロッドおよび類似アイテムを含み得る。セットは、スキャンするときに、患者の上に置くことができ、同一のスキャン・パラメータを受けることができる。次いで、ファントムの内側にある対象を測定することができる。大きさおよび密度に対して高度に較正される、異なる大きさおよびタイプの多数の対象を使うと、バイアスおよび再現性両方を明らかにするための分散単位を入手することができる。このようにして、所与の患者に対してスキャンが実施されるときに特定の器具セットアップを用いる所与のスキャナの測定精度を、推定することができる。測定精度は、上述したＭＴＦのような固有の要因など、スキャン用装置についての既知の付加情報を用いることによって、さらに高めることができる。

本発明の方法の代替実施形態は、体内較正装置またはセットを使うことができる。たとえば、公知の寸法のワイヤ、ビーズ、カテーテル、インプラント器材または類似アイテムを、較正上の理由または他の医療上の理由から、患者の体に入れることができる。こうした体内装置または要素は、スキャンを較正し、異なる時間、異なるスキャン状況の間、または両方でのスキャン結果および誤差を相関させるのに使うことができる。

ここで図４を参照すると、大きな肺疾患小結節を通したＣＴ画像スライスが示されている。ＣＴ画像２１４は、肺部分２０４内の領域２０８内部で実質的に境界を定められた塊を含む肺疾患小結節２０２を示す。他の体特徴は、背骨部分２０６および肺に隣接する他の特徴２１０、２１２を含む。肺疾患小結節２０２は一般に、図６に最も分かりやすく示す、小結節から発出する骨片を含むことになる。典型的なＣＴ画像はしばしば、小結節および周辺特徴などの病変の、明白に定義された境界を提示しないことが、当業者には理解されよう。

ここで図５を参照すると、ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法が概略的に示されている。好ましい実施形態では、色分けされた境界が、誤差原因領域を示す異なる破線２１８、２２０、２２２によって表される。一例では、破線２２０は、明確な小結節縁がある（たとえば、高い画像勾配を有する）領域を示す薄緑色の境界に対応し得る。したがって、緑色の境界の期待誤差は、小さくなる。破線２２２は、画像勾配が低い、または容積推定から破棄することができる病変の小さい詳細な特徴（骨片と呼ばれる）がある領域を示す薄赤色の境界に対応し得る。低い画像勾配または骨片どちらかの存在が、測定精度を低下させることになる。破線２１８は、境界の画像勾配の徴候がほとんど、または全くない領域を示す水色の境界に対応し得る。こうした状況に対して、放射線医師は、対話型ソフトウェアによって、境界の場所に関して手作業による決定を行うことを許可される場合がある。低い画像勾配を提示するエリアは、境界場所の誤差の最も大きい原因を与える。このようにして、小結節の境界の配置精度は、誤差の原因および誤差の潜在的な大きさを示すように可視化することができる。

本発明の一実施形態では、色分けされた境界は、公知の画像ソフトウェア技法を、本明細書における教示からの情報と組み合わせて用いて、ディスプレイ上に自動的に引くことができる。たとえば、色は、エッジ発見ソフトウェアによって判定される所与の境界に関連付けられた誤差と、上記の教示に従って判定される、関連付けられた誤差分散または他のパラメータとに基づいて選択することができる。適切なキーまたは凡例も、技師がディスプレイまたは画像を解釈するのを助けるために表示することができる。

ここで図６を参照すると、ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の代替実施形態が概略的に示されている。代替実施形態において、小結節は有利には、色がここでは各種タイプの破線で指示されるように、たとえば、黄色２２４、水色２１８、薄緑２２０および薄赤２２２を含む色つき境界線を含み得る。領域２０８を取り囲む二重境界線は、推定される誤差限界を示すのに使うことができる。つまり、小結節の本当の境界は、二重境界線内部に位置するものと予期される。この例では、黄色２２４が、骨片など、微細な特徴の輪郭を描くのに使われ、こうした特徴は、小結節の構成要素であると予期されるが、測定誤差の大きな原因でもあるので、小結節容積計算に関して、測定プロセスにおいて破棄される。

このような骨片は、本発明の方法に従って、線外値として統計的に扱われる、複雑だが医療面では重要でない構造を含む。このような構造は、長くて薄いが、微小容積を有する傾向にある。概して、高度の誤差に関係して、小さい容積を有する構造を、測定精度結果を歪めないように、斟酌することができる。

ここで図７Ａおよび７Ｂを参照すると、異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の代替実施形態が概略的に示されている。ここでは、これまで説明したものに類似した視覚化方式を用いることができ、ある病変の少なくとも２つのスキャンが利用可能であり、スキャンの間の違いを可視化することもできる。図７Ａは、一度目に取得された、小結節２０２Ａの第１のＣＴ画像２１４Ａを示し、図７Ｂは、２度目に取得された、同じ小結節２０２Ｂの第２のＣＴ画像２１４Ｂを示す。色分けされた境界２１８Ａ、２２０Ａ、２２２Ａが、上で図５、６を参照して説明した技法に従って、第１の画像２１４Ａに加えられる。色分けされた境界２１８Ｂ、２２０Ｂ、２２２Ｂが、やはり上で図５、６を参照して説明した技法に従って、第２の画像２１４Ｂに加えられる。

ここで図８Ａおよび８Ｂを参照すると、小結節の成長または他のサイズ変化を可視化することができる一例を示す、異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態が概略的に示されている。ここで、第１の画像にある境界２１８Ａ、２２０Ａ、２２２Ａが、第２の画像から入手された境界２１８Ｂ、２２０Ｂ、２２２Ｂの上に重ねられる。その結果得られるオーバーレイが、コンピュータ・モニタまたは他の適切なディスプレイ上でのように、小結節の大きさの変化ならびに色分けされた境界に対応する測定精度の指示を視覚化するために表示される。

本明細書において説明する境界技法は、こうした例に限定されないことが、本開示の利益を受ける当業者には理解されよう。以下を含む、こうした視覚化方法の可能な多くの変形形態がある。
１．全画像スライスからの小結節の３次元描画にマーキングを適用すること、
２．基底構造を依然として観察することができるように、半透明な（たとえば、色つき）マーキングを使うこと、
３．陰線マーキングを使うこと、
４．距離を量的に見ることができるように、段階マーキングを使うこと、
５．量的測定値が提示されるように、距離目盛およびテキスト注釈を追加すること、および／または
６．上記の任意の組合せ。

ここで図９Ａおよび９Ｂを参照すると、小結節の成長または他のサイズ変化を可視化することができる別の例を示す、異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態が概略的に示されている。ここで、陰影つきエリア３０１Ａ、３０１Ｂは、２枚のＣＴ画像２１４Ａと２１４Ｂの間の小結節の大きさ変化領域を示す。陰影つきエリアは有利には、カラー・モニタに、たとえば明るい赤として表示することができる。他の色を使うってもよい。

ここで図１０を参照すると、小結節の成長または他のサイズ変化を可視化することができる別の例を示す、ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態が概略的に示されている。ここで、様々な陰影つきエリア３０３、３０５、３０７、３０９は、変化が起こったこと、およびどの程度の確実性で起こったかを示すための様々な色として表示することができる。一例では、エリア３０３は、元の腫瘍の大きさ推定に関連する、比較的高度の変化を表す黄色の領域に対応し得る。エリア３０７は、第２の測定に関連する大きさの不確実性に関する緑色の領域に対応し得る。エリア３０７は、高確率の変化があるエリアを表す赤の領域に対応し得る。エリア３０９は、不確かな測定における重なりが起こるエリアを表す青の領域に対応し得る。このマップは、我々がどのようにして反応を測定したいかということに関するモデルも設定する。さらに、有利には、塊の様々な四分円３２０Ａ、３２０Ｂ、３２０Ｃ、３２０Ｄに関して変化の推定を行うことができるように、中心点３２０を選択することができる。ある程度の容積において、変化は、他のものと比較して極めて大きい場合があり、確実性の程度も異なり得る。

ここで図１１を参照すると、小結節の成長または他のサイズ変化を可視化することができるさらに別の例を示す、ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態が概略的に示されている。図１１は、図１０とほぼ同じであり、変化を確実に測定することはできないが、どの変化も確実に判定することができない、小結節の部分に沿って置かれた境界線３１３が追加されている。このことは、小結節の残りの部分が分析されることを可能にする。

本発明の特定の実施形態を、本明細書において示し説明したが、当業者には多数の修正形態および変更形態が考えつくことが、理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内であるこのようなすべての修正形態および変更形態を包含することを意図していることが理解されよう。

本発明の一実施形態に従って構築された、撮像システムによって撮像された標的病変における変化の精密な測定評価のためのシステムを示す簡略化されたブロック図である。 本発明の一実施形態に従って構築された、画像測定の誤差に対する限界を判定する自動化方法を示すハイレベル機能ブロック図である。 本発明の代替実施形態に従って構築された、画像測定の誤差に対する限界を判定する方法の代替実施形態を示すハイレベル機能ブロック図である。 大きな肺疾患を通したＣＴ画像スライスを概略的に示す図である。 ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法を概略的に示す図である。 ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の代替実施形態を概略的に示す図である。 異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の代替実施形態を概略的に示す図である。 異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態を概略的に示す図である。 異なる時間に取得されたＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態を概略的に示す図である。 ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法の別の代替実施形態を概略的に示す図である。 ＣＴ画像に重ねられる、小結節境界視覚化方法のさらに別の代替実施形態を概略的に示す図である。

Claims (18)

1. 大きさ変化測定に対する限界を判定する医療用撮像システムの作動方法であって、
   撮像システム（２）で体の部分をスキャンして、第１の１組の画像化データを生じる工程（２０）と、
   前記画像化データ中の少なくとも１つの標的（５）を識別する工程（３０）と、
   第２の１組の画像化データを生じるように、前記体の部分を再スキャンする工程（４０）と、
   前記第２の１組の画像化データ中の前記少なくとも１つの標的を識別する工程（５０）と、
   前記第１の１組の画像化データおよび前記第２の１組の画像化データ両方の中で撮像された前記少なくとも１つの標的（５）を測定して、前記第１の１組の画像化データに対応する第１の標的の大きさおよび前記第２の１組の画像化データに対応する第２の標的の大きさを判定する工程（６０）と、
   前記第１および第２の標的の大きさを比較することによって、大きさの変化を推定する工程（７０）と、
   前記大きさ変化測定に対する限界を判定するために、前記少なくとも１つの標的（５）の複数の特徴、隣接臓器の特徴、前記撮像システムの固有解像度を含む撮像システムの特徴、および前記第１の１組の画像データおよび第２の１組の画像データに存在するノイズの量から、分散を推定する工程（８０）とを含む、医療用撮像システムの作動方法。
2. 前記大きさ測定の結果が、前記標的の長さ、面積および３次元容積からなる群から選択される少なくとも１つの大きさ測定を含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
3. 前記推定された分散に基づいて、前記識別された少なくとも１つの標的の領域を調節し、少なくとも１つの標的のエッジを定義する工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
4. 前記少なくとも１つの標的（５）の前記エッジを定義する工程が、前記エッジに対する境界を判定するための、前記少なくとも１つの標的に対する閾値および／または勾配関数を適用する工程をさらに含む、請求項３に記載の医療用撮像システムの作動方法。
5. 各工程が、医療専門家の対話を可能にする適合ソフトウェア（７）によって実施される、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
6. 前記標的の表面構造および外側の構造の変動の程度を測定する工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
7. 異なる時間に取得された前記少なくとも１つの標的の、対応する複数の画像のマッチングを自動的にとる工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
8. 少なくとも１つのファントム（１０）を使い、ノイズ、スキャナの乱れおよび画像の歪みの量を測定して、撮像システムを空間的に較正する工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
9. 前記空間的に較正する工程が、ファントム研究を施して、所与のスキャナ向けに、人体の全関連領域に対してノイズ、スキャナの乱れおよび画像の歪みの程度を特徴付けるマップを確立する工程と、前記マップを使って、前記標的（５）の前記測定の測定誤差に対する限界を判定することをさらに含む、請求項８に記載の医療用撮像システムの作動方法。
10. 前記体の部分が肺（２０４）であり、他の肺特徴を、前記少なくとも１つの標的から自動的に区切る工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
11. 前記撮像システムが、コンピュータ断層撮影装置、磁気共鳴断層撮影装置、陽電子放射撮像システム、Ｘ線撮像システム、血管内治療および血管造影図／血管造影法手順、ならびに超音波撮像システムからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
12. 体の部分をスキャンする工程が、較正装置（１０）をスキャンすることをさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
13. 大きさ変化測定に対する限界を判定する医療用撮像システムの作動方法であって、
    撮像システム（２）で体の部分（２０４）をスキャンして、第１の１組の画像化データ（２１４Ａ）を生じる工程と、
    前記画像化データ（２１４Ａ）中の複数の標的（５）を識別する工程と、
    第２の１組の画像化データ（２１４Ｂ）を生じるように、前記体の部分（２０４）を再スキャンする工程と、
    前記第２の１組の画像化データＣ中の前記複数の標的を識別する工程と、
    前記第１の１組の画像化データ（２１４Ａ）および前記第２の１組の画像化データ（２１４Ｂ）両方の中で撮像された前記複数の標的（５）を測定して、前記第１の１組の画像化データに対応する第１の標的の値および前記第２の１組の画像化データに対応する第２の標的の値を判定する工程と、
    前記第１および第２の標的の値を比較することによって、標的の値の変化を推定する工程（７０）と、
    前記標的の値の変化に対する限界を判定するために、前記標的の値の変化に対する分散を推定する工程（８０）であって、前記少なくとも１つの標的（５）の複数の特徴、隣接臓器の特徴、撮像システムの固有解像度を含む前記撮像システムの特徴、および前記第１の１組の画像データおよび第２の１組の画像データに存在するノイズの量のうち、選択された少なくとも１つから分散を推定する工程（８０）とを含む、医療用撮像システムの作動方法。
14. スキャンする間に、合成ファントムを含む較正装置（１０）を使う工程をさらに含む、請求項１に記載の医療用撮像システムの作動方法。
15. 前記較正装置（１０）が、可変の大きさの１組の合成ファントムを含む、請求項１４に記載の医療用撮像システムの作動方法。
16. 前記較正装置（１０）が、ワイヤ、ビーズ、ロッドおよび幾何学形状からなる群から選択される、請求項１４に記載の医療用撮像システムの作動方法。
17. 前記較正装置（１０）が体内装置である、請求項１４に記載の医療用撮像システムの作動方法。
18. 前記体内装置が、ワイヤ、ビーズ、カテーテル、インプラント器材および患者の体内の既知の次元のアイテムからなる群から選択される、請求項１７に記載の医療用撮像システムの作動方法。

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