JP2005516643A - 癌および癌の時間変化を定量的に評価するためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
ヒトまたは動物の充実性腫瘍または他の癌組織では、特定の対象または状態が、癌または癌の進行の指標またはバイオマーカーの働きをする。関心領域の3次元画像(図1の要素102)でバイオマーカーを識別し定量化する(図の要素104)。複数の3次元画像を経時的に撮影することができ、その画像中でバイオマーカーを経時的に追跡することができる(図の要素108)。統計的セグメント化技法を使用して、最初の画像中のバイオマーカーを識別し、その識別を残りの画像に引き渡す。
Description
本発明は、癌および癌の時間変化を定量化するためのシステムおよび方法を対象とし、詳細には、癌に関係したバイオマーカー(biomarker)、すなわちオンコマーカー(oncomarker)を使用した該システムおよび方法を対象とする。
肺、腹部器官、骨および中枢神経系の癌を含む悪性腫瘍は、かなりの割合の人々を苦しめている。このような状況(状態、病気)の評価、および新しい治療法による改善を含むこのような状況(状態、病気)の時間変化の追跡では、定量的情報を得ることが必要である。過去には、腫瘍の成長についての手作業によって得られる不正確な尺度が使用された。これは伝統的に、画像の手動トレースまたはカリパス(測径器)測定によって評価されている。しかしこのような尺度は検出感度(sensitivity)鋭敏度を欠いており、一般に腫瘍の振舞いの全体的な特性付けにしか役立たない。癌患者のMRIまたはCT検査で実施される測定の例には、病変の体積、一断面内の病変の表面積、一断面内の長軸および短軸、および一断面内の長軸と短軸の外積(cross product)が含まれる。
これまでの研究の参照文献としては非特許文献1がある。この論文には、1次元腫瘍測定の標準(RECIST)が記載されている。
また、従来のマウスによる手動の病変アウトライニング(outlining;輪郭を描くこと)がいかに心許ないかについては、非特許文献2を参照されたい。
他にも参照すべき文献がいくつかある(非特許文献3〜12)。
これらの文献における測定は、ユーザが、関心の構造を識別し、境界または領域をトレースするか、またはアクティブ・コンタ(active contour)を初期化する必要がある手動または半手動システムを必要とする。
従来技術は、全般的な経時変化を評価することはできる。しかし、従来の測定は、病変のサイズの微妙な変化を評価、定量化するのにあまり適してはおらず、複雑なトポロジー(topology)または形状を正確に表現したり、あるいは腫瘍のより細かい詳細を扱ったりすることはできない。さらに、未処理画像(raw images)の手動および半手動測定は、高い観察者間変動(inter-observer variability)および同一観察者内変動(intra-observer variability)を受ける。さらに、手動および半手動測定は、トレーシングが一連の2D画像に基づく場合、3D画像中にでこぼこした不規則な境界を生み出す傾向がある。
以上のことから、当技術分野では、境界、下位構成要素などの腫瘍の特徴を識別することが求められていることは明らかである。したがって本発明の主な目的は、充実性腫瘍(solid tumors:固形癌)および他の癌組織のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、充実性腫瘍および他の癌組織の時間変化のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、上で述べたニーズに対処することである。
上記の目的および他の目的を達成するために、本発明は、腫瘍の縁などの癌組織の特性を識別し、病気の進行または治療法に対する応答の敏感な指標である壊死芯(necrotic core)、生存可能な辺縁(viable perimeter)、腫瘍脈管構造(tumor vasculature)の発達(脈管形成:vasculature)などの特定の下位構成要素を識別する技法を対象とする。腫瘍および腫瘍の下位構造のトポロジー的、形態学的、放射線学的および薬物動態学的特性はバイオマーカーと呼ばれ、バイオマーカーの測定は、病気の進行の定量的評価に役立つ。腫瘍に特有のバイオマーカーはオンコマーカーとも呼ばれる。
本発明の発明者は、以下の新しいバイオマーカーが、ヒトおよび動物の充実性腫瘍および他の癌組織によって特徴づけられる病気の進行の敏感な指標であることを見いだした。
・腫瘍の表面積
・腫瘍のコンパクトネス(compactness)(表面積対体積比)
・腫瘍の表面湾曲
・腫瘍の表面粗さ
・壊死芯(necrotic core)の体積
・壊死芯のコンパクトネス
・壊死芯の形状
・生存可能(viable)な辺縁の体積
・腫瘍脈管構造の体積
・腫瘍脈管構造の経時変化
・球調和解析によって定義される腫瘍の形状
・形態学的(morphological)表面特性
・病変(lesion)特性
・腫瘍特性
・腫瘍辺縁特性
・腫瘍芯特性
・骨転移特性
・腹水(ascites)特性
・胸膜液(pleural fluid)特性
・脈管(vessel)構造特性
・新脈管(neovasculature)構造特性
・ポリープ特性
・小結節(nodule;小瘤)特性
・脈管(angiogenisis)形成特性
・腫瘍の長さ
・腫瘍の幅
・腫瘍の3d体積
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献1に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献の開示は、その全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、非特許文献13〜非特許文献18によって明確に記述されている形態学的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
・腫瘍のコンパクトネス(compactness)(表面積対体積比)
・腫瘍の表面湾曲
・腫瘍の表面粗さ
・壊死芯(necrotic core)の体積
・壊死芯のコンパクトネス
・壊死芯の形状
・生存可能(viable)な辺縁の体積
・腫瘍脈管構造の体積
・腫瘍脈管構造の経時変化
・球調和解析によって定義される腫瘍の形状
・形態学的(morphological)表面特性
・病変(lesion)特性
・腫瘍特性
・腫瘍辺縁特性
・腫瘍芯特性
・骨転移特性
・腹水(ascites)特性
・胸膜液(pleural fluid)特性
・脈管(vessel)構造特性
・新脈管(neovasculature)構造特性
・ポリープ特性
・小結節(nodule;小瘤)特性
・脈管(angiogenisis)形成特性
・腫瘍の長さ
・腫瘍の幅
・腫瘍の3d体積
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献1に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献の開示は、その全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、非特許文献13〜非特許文献18によって明確に記述されている形態学的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
これら文献における形態学的およびトポロジー的な測定は、過去において、腫瘍バイオマーカーには適用されていなかった。
先に一覧した新しいバイオマーカーの定量的評価は、充実性腫瘍によって特徴づけられる病気の進行状態の客観的な測定を提供する。これらのバイオマーカーの正確な測定を経時的に得ることも非常に有用であり、これは特に、新しい療法に対する反応の程度を判断するのに役立つ。(長軸の長さ、断面積などの)従来のバイオマーカーの手動および半手動トレーシングは高い固有の変動性(バラツキ)を有し、そのため、連続するスキャンをトレースするときには、この変動性のために微妙な傾向が隠されることがある。このことは、従来の方法を使用しても、全般的な変化しか確認できず、時には非常に長い期間がたたないと分からない全般的な変化しか確認できないことを意味する。本発明の発明者は、統計的検定を使用してバイオマーカーを抽出し、このバイオマーカーを、1つの時間間隔から次の時間間隔へ境界を自動的に引き渡す態様で、非常に正確かつ再現可能なセグメント化を提供する、4D物体として経時的に取り扱うことによって、そこから経時的に傾向を検出できることを発見した。その好ましい方法は、前掲の特許文献1に明確に記載されている。このように、それ自体が微妙な病状を捕らえる選択されたバイオマーカーと、経時的な正確さおよび信頼性を増大させる4Dアプローチとの組合せは、以前には得られなかった感度を生み出す。
腫瘍の定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの1つまたは複数とすることができる。
次に、本発明の好ましい一実施形態を図面を参照して詳細に説明する。
図1に、バイオマーカーおよびバイオマーカーの傾向を経時的に識別するプロセスの概要を示す。ステップ102では、関心領域の3次元画像を撮影する。ステップ104では、その画像中の少なくとも1つのバイオマーカーを識別する。そのための技法については図2を参照して後に説明する。ステップ104ではさらに、そのバイオマーカーの少なくとも1つの定量的測定値を得る。ステップ106では、その関心領域の同じ領域の複数の3次元画像を経時的に撮影する。場合によっては、ステップ106をステップ104の前に実施することができる。この2つのステップの順序はその時の都合によって決めることができる。ステップ108では、経時的に撮影したこれらの複数の画像で、そのバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーおよびそれらの定量的測定値を識別する。そのための技法については図3を参照して後に説明する。複数の画像でバイオマーカーを識別することは、ステップ110における、4次元モデル、すなわち3つの空間次元および1つの時間次元にその関心領域のモデルを作成することを可能にする。ステップ112では、このモデルから、その1つまたは複数のバイオマーカーの展開像(development)を経時的に追跡することができる。
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献1に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献1の開示内容はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれている。磁気共鳴画像法などの方法によって得た未処理(生)の画像データから、被写体が4次元(空間および時間)に再構築されて、視覚化される。この再構築および視覚化は、まず最初に一連の画像中の最初の画像を、その画像データの平均値および分散の統計的推定、ならびに十分に類似した画素(ボクセル)の接合によって複数の領域に分割し、次いで、画像の構成要素の既知の動き動き特性(例えば筋肉および腱のばね定数)を使用してそれぞれの領域の画像間の剛体動きおよび変形動きを推定することによって、これらの領域を残りの画像に外挿動きすることによって実施される。この被写体および被写体の複数の領域を、3次元空間と1つの時間から成る4次元(4D)仮想現実環境でレンダリングし、相互作用させることができる。
このセグメント化(segmentation)を図2を参照して説明する。まず最初に、ステップ201で、MRIなどによって一連の画像を撮影する。このようにして未処理(生)の画像データを得る。次いで、ステップ203で、この一連の画像中の最初の画像の未処理(生)データをコンピューティング装置に入力する。次に、ステップ205で、それぞれのボクセルに対して、画像データの局所平均値(local mean value)および領域分散(region variance)を推定する。ステップ207で、ステップ205で推定した平均値および分散の比較によって、ボクセル間の連結性(connectivity)を推定して、複数の領域を形成する。連結性を推定した後に、分離する必要がある領域を決定し、ステップ209でそれらの領域を分離する。ステップ211のセグメンテーションの緩和(segmentation relaxation)によって、それらの領域の正確さをさらに高めることができる。次いで、結合する必要がある領域を決定し、ステップ213でそれらの領域を結合する。ステップ215で再びセグメンテーションの緩和を実行する。このようにして、未処理(生)の画像データを、ステップ217の最終結果であるセグメント化された画像に変換する。これらのプロセスの詳細は前掲の特許文献1に出ている。
4Dモデル(3つの空間次元および1つの時間次元)の生成を図3を参照して説明する。ステップ301で、一連の画像中の最初の画像、およびこの画像から先に説明したようにして得た完全にセグメント化された画像を入力すると、動き追跡/推定アルゴリズムが、セグメント化された画像を1つのフレームから別のフレームに渡すのに必要な情報を提供する。3D動きの推定においては、理想的には、剛体構成要素と非剛体構成要素の両方の存在を考慮に入れなければならない。本発明によれば、その画像中の選択された特徴ポイントポイントの位置決めの後に、それぞれのボクセルの動きベクトルを推定する。
関心領域に存在する多くの構造の動きを考慮するため、本発明のアプローチでは、セグメント化された画像中に見られるさまざまな構造の物質特性のアプリオリな(a priori)知識を使用することによって、軟組織の局所変形を考慮に入れる。このような知識は、ステップ303で、適当なデータベースの形態で入力される。さらに、剛体構造の動きおよび軟組織の動きに対して異なる戦略を適用することができる。選択した複数のポイントを登録した後、選択したポイントの動きベクトルを内挿することによって、画像中のすべてのボクセルの動きベクトルを計算する。それぞれのボクセルの動きベクトルが推定されてしまうと、一連の画像の次の画像のセグメント化は、前の画像のセグメント化の伝搬(propagation)に過ぎない。この技法を、一連の画像のすべての画像が解析されるまで繰り返す。解析の都合によって、時間の定義および配列の順序を逆にすることができる。
画像解析用およびタイムエボリューション解析(time-evolution analysis)用の有限要素モデル(FEM)が知られている。本発明は、同様のアプローチに従い、その解剖学的構造の物理特性をモデル化した質量とばねとからなるメッシュ(mesh)の総エネルギーを最小化することによって、ポイント対応(point correspondence)を回復する。本発明では、このメッシュは、画像中の単一の構造に拘束されず、代わりに、この体積測定(volumetric)の画像全体を自由にモデル化することができる。このとき、トポロジー的特性はセグメント化された最初の画像によって供給され、物理特性は、アプリオリな特性およびセグメント化された最初の画像によって供給される。この動き推定アプローチは、一連の画像中の2つの連続した画像間のFEMベースのポイント対応回復アルゴリズムである。メッシュのそれぞれのノードは、追跡しようとする画像の自動的に選択された特徴ポイントであり、ばねの剛性は、セグメント化された最初の画像およびヒトの解剖学的構造のアプリオリな知識、ならびに関心領域中の組織の一般的な生体力学的特性から計算される。
変形可能な多くのモデルは、ばねによって連結されたポイント質量を駆動するベクトル力フィールド(vector force field)を画像から抽出できると仮定する。このようなモデルの大部分は、半自動特徴抽出アルゴリズムを構築するこのアプローチを使用する。本発明も同様のアプローチを使用し、t=nにサンプリングされた画像は、3つの動的スカラー・フィールドの集合、Φ(x,t)={gn(x),|∇gn(x)|,∇2gn(x)}、すなわちグレースケール画像値、この画像値の勾配(gradient)の絶対値、およびこの画像値のラプラス演算子(Laplacian)の集合であると仮定する。
したがって、Φ(x,t)の変化は、スカラー・フィールド・エネルギーUΦ(x)∝(ΔΦ(x))2の2次の変化を引き起こす。さらに、この画像の根底にある構造は、これらのスカラー・フィールドと平衡状態にある、ばねによって連結されたポイント質量のメッシュとしてモデル化されると仮定する。平衡状態は外部力フィールド(external force field)の存在を仮定するが、力フィールドの形状は重要ではない。ポイント質量の分布は時間変化するものとする。時刻t=nの後の時間間隔Δtにおける総エネルギーの変化は下式によって与えられる。
したがって、Φ(x,t)の変化は、スカラー・フィールド・エネルギーUΦ(x)∝(ΔΦ(x))2の2次の変化を引き起こす。さらに、この画像の根底にある構造は、これらのスカラー・フィールドと平衡状態にある、ばねによって連結されたポイント質量のメッシュとしてモデル化されると仮定する。平衡状態は外部力フィールド(external force field)の存在を仮定するが、力フィールドの形状は重要ではない。ポイント質量の分布は時間変化するものとする。時刻t=nの後の時間間隔Δtにおける総エネルギーの変化は下式によって与えられる。
上式で、α、βおよびγは、個々のフィールドの変化の寄与に対する重みであり、ηは、ひずみエネルギーの増大に重み付けを与え、Kは、FEM剛性行列であり、ΔXは、FEMノード変位行列(node displacement matrix)である。この式の解析によれば、画像フィールドまたはメッシュ・ポイント分布が変化するとその系の総エネルギーが増大する。したがって、gnからgn+1へのポイント対応は、その総エネルギー変化が最小であるメッシュ構成によって与えられる。したがって、ポイント対応は下式によって与えられる。
上式で
であり、この表記において、minpqはqを最小にするpの値である。
以上に示した諸式を使用して、画像中のすべてのボクセルの動き(ポイント対応)を推定することができると思われるが、ボクセルの数が一般に百万を超え、また、これらの式が複雑であることから、全面的な最小化(global minimization)は困難である。この問題を単純化するため、ステップ305で、画像から選択したポイントを用いて粗いFEMメッシュを構築する。このエネルギー最小化は選択されたポイントのポイント対応を与える。
このようなポイントの選択は単純なものではない。第1に、実用上、ポイントの数は、一般に≡104と非常に少なくなければならない。このとき、選択したポイントが画像動き全体を記述するように注意を払わなければならない。第2に、領域境界の追跡は領域の動きの正確な記述には十分なので、領域境界は、重要な特徴である。第3に、領域境界では勾配の絶対値が大きく、そのラプラス演算子はゼロ交差ポイントにあり、したがって領域境界を追跡しやすい特徴にする。したがって、FEMの構築では、セグメント化された境界ポイントが選択される。
境界ポイントは画像ポイントについての小規模の部分集合だが、それでも実用上、境界ポイントの数は多すぎる。このポイントの数を減らすため、境界ポイントの条件付き無作為抽出をポイント抽出ステップに使用する。その制約条件は、すでに選択したポイントに近すぎるポイントは選択しないということから成る。この制約条件によって、境界に沿ってポイントをより均一に選択することができる。最後に、それぞれの領域の内部のポイントでの動き推定の誤差を低減するため、同じ距離制約条件を使用して画像のさらにいくつかのポイントを無作為に選択する。実験結果によれば、256×256×34ボクセルの一般的な体積測定画像の動きを推定し記述するのには、5000個から10000個のポイントがあれば十分である。選択したポイントのうち、75%が境界ポイントとして任意に選択され、残りの25%は内部のポイントである。もちろん、必要に応じて他の割合を使用することもできる。
追跡するポイントの集合を選択したら、次のステップは、ステップ307でそれらのポイントに対してFEMメッシュを構築することである。このメッシュは、それぞれの領域の物質特性および相互作用特性をコード化することによって許される動きの種類を制限する。最初のステップは、すべてのノード・ポイント(nodal point)、その近傍のノード・ポイントを見つけることである。近傍のノード・ポイントを見つけるこの操作は、メッシュのボロノイ図(Voronoi diagram)を構築することに対応することを当業者は理解しよう。その2重の、デローニー三角形分割(Delaunay triangulation)は、与えられたノード構成に対する可能な最良の四面体有限要素を表す。ボロノイ図は、膨張(dilation)アプローチによって構築される。このアプローチの下で、離散的な体積中のそれぞれのノード・ポイントを膨張させる。このような膨張は2つの目的を達成する。第1に、膨張した1つのポイントが他のポイントと接触したときにそれはテストされ、そのためその近傍のポイントを識別することができる。第2に、すべてのボクセルをメッシュのポイントに関連づけることができる。
すべてのポイントxiを近傍のポイントxjと関連づけたら、この2つのポイントは、ばね定数
を有するばねによって連結されていると仮定する。ただしlおよびmは物質を識別する。このばね定数は、連結されたこれらのポイントの物質の相互作用特性によって定義される。物質の相互作用特性は、その物質の既知の特性に従ってユーザがあらかじめ定義する。連結されたポイントが同じ領域に属するフィールド合、ばね定数は
となり、その領域の物質の弾性から導かれる。連結されたポイントが互いに別の領域に属する場合、ばね定数は、境界での物質と物質の間の平均相互作用力から導き出される。
理論的には、相互作用は、隣接する任意の2つの領域間で定義されなければならない。しかし実際には、画像中の主要な解剖学的構成要素間の相互作用だけを定義し、残りを任意定数として残すことは許容される近似である。このような近似において、もたらされる誤差は、先に記載したいくつかの仮定でもたらされる他の誤差に比べればそれほど重大なものではない。
特に関心領域がおおよそのサイズおよび画像強度(輝度)はアプリオリに分かっている組織または構造、例えば骨を含むフィールド合、ばね定数は自動的に割り当てることができる。アプリオリな予想と一致するセグメント化された画像領域では、骨に対して比較的に堅い弾性定数が割り当てられる。軟組織および成長または縮小している病変には比較的に軟かい弾性定数が割り当てられる。
メッシュを構成した後、ステップ309で、一連の画像中の次の画像を入力し、ステップ311で、一連の画像中のこれらの2つの連続する画像間のエネルギーを最小化する。エネルギーUを最小化する問題は2つの別個の問題、すなわち、剛体構造の動きに関連したエネルギーを最小化する問題と、変形可能な組織の動きに関連したエネルギーを最小化する問題とに分離することができる。これらのエネルギーはともに同じエネルギー関数を使用するが、異なる戦略に依存する。
剛体(構造の)動きの推定は、メッシュ変形エネルギー(ΔXTKΔX)/2に対する剛体(構造)動きの寄与がゼロに極めて近いというポイントに依存する。セグメント化およびその解剖学的構造のアプリオリな知識は、いずれのポイントが剛体に属するかを指示する。このようなポイントが個々のすべての剛体領域に対して選択される場合、剛体(構造の)動きエネルギーの最小化は、それぞれの剛体領域Riに対して、その領域自体のエネルギー
を最小化する剛体(構造の)動きの回転Riおよび平行移動Tiを見つけることによって達成される。上式で、
であり、
は、剛体領域Riに属するポイントの最適変位行列である。この剛体動きの最小化問題のそれぞれの剛体領域に対する自由度は、回転行列で3、平行移動行列で3の6でしかない。したがって、一連の画像中の任意の2つの画像間の差が十分に小さいフィールド合には、6次元最速降下法によって12の成分(回転9、平行移動3)を見つけることができる。
剛体(構造の)動きパラメータを見つけたら、系の総エネルギーUの最小化によって変形(可能な組織の)動きを推定する。この最小化は、剛体エネルギーの最小化ほどには単純化することができず、追加の考慮事項なしで、変形可能な3D物体の自由度はメッシュ全体のノード・ポイントの数の3倍である。この問題のこの性質によって、メッシュのそれぞれのノードに対して単純な勾配降下技法(gradient descent technique)を使用することができる。位置および動きエネルギーから、系のラグランジアン(動きエネルギーから位置エネルギーを差し引いたものとして物理学で定義される動きポテンシャル)を使用して、局所駆動力がエネルギー・フィールドの勾配である系のすべてのノードに対してオイラー−ラグランジュの方程式を導き出すことができる。メッシュのすべてのノードに対して局所エネルギーは下式によって与えられる。
上式で、Gmはボロノイ図の近傍を表す。
したがって、すべてのノードに対して自由度3の問題があり、その最小化は、局所ノードのエネルギーを繰り返し低減する単純な勾配降下技法を使用して実行される。局所ノードの勾配降下式は、
である。
上式で、メッシュエネルギーの勾配は解析によって計算可能であり、フィールドのエネルギーの勾配は、2つの異なる分解能の画像から数値的に推定され、x(n+l)は次ノードの位置であり、vは勾配の寄与に対する重み係数である。
この最小化のすべてのステップで、それぞれのノードに対するプロセスは、近傍のノードの前の変位を考慮する。このプロセスは、総エネルギーが局所最小に達するまで繰り返される。小さな変形では局所最小は全体最小に近いか、またはそれに等しい。このように見つけられた変位ベクトルは、ノード・ポイントの推定される動きを表す。
以上に説明した最小化プロセスから、サンプリングされた変位フィールドΔXが得られたら、その変位フィールドを使用して、一連の1つの画像から次の画像へセグメント化を追跡するのに必要な密集した(dense)動きフィールドを推定する(ステップ313)。この密集した動きは、メッシュのすべての近傍のノードの寄与に重みを付けることによって推定される。一定速度モデルを仮定する。ボクセルxの時刻tの推定される速度はv(x,t)=Δx(t)/Δtである。密集した動きフィールドは下式によって推定される。
上式で、
であり、kl,mは、ボクセルxおよびxjに関連した物質lとmの間のばね定数または剛性、Δtは、一連の画像中の連続する画像間の時間間隔、|x−xj|はボクセル間の単純なユークリッド距離であり、内挿は、ボクセルxに最も近いノードの近傍のノードを使用して実行される。この内挿は、その物質特性
によってすべての近傍のノードの寄与に重み付けする。したがって推定されるボクセルの動きは、均質なあらゆる領域に対して同様であり、これは領域境界であっても同じである。
次いで、ステップ315で、一連の画像の次の画像をセグメント化データで満たす。これは、1つの画像で決定された領域を次の画像に繰り越すことを意味する。そうするためには、この次の画像のすべてのボクセルに対して速度を推定する。これは、下式によって与えられる、推定される動きの逆写像(reverse mapping)によって達成される。
上式で、Hは、次の画像の同じボクセル空間S(x)に含まれるポイントの数である。この写像は、時刻t+Δtに、その空間すべてを満たすわけではないが、写像された近傍ボクセル間の単純な内挿を使用してその空間を埋めることができる。次の画像のすべてのボクセルに対して速度が推定されれば、その画像のセグメント化は、単純に、L(x,t)およびL(x,t+Δt)は、時刻tおよびt+Δtのボクセルxのセグメント化ラベルであるとすると、L(x,t+Δt)=L(x−v(x,t+Δt)Δt,t)である。上式で、
このように展開したセグメント化を、ステップ317で、ステップ211および215で実施したようなリラクゼーション・ラベリングによって調整し、画像中のメッシュ・ノードに微調整を実施する。次いで、ステップ319で、一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されない限り、ステップ309で次の画像が入力される。ステップ319で一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されたフィールド合には、ステップ321でこの操作は終了となる。
このように展開したセグメント化を、ステップ317で、ステップ211および215で実施したようなリラクゼーション・ラベリングによって調整し、画像中のメッシュ・ノードに微調整を実施する。次いで、ステップ319で、一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されない限り、ステップ309で次の画像が入力される。ステップ319で一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されたフィールド合には、ステップ321でこの操作は終了となる。
以上に説明した操作は、図4のブロック図に示したようなシステムに実装することができる。システム400は、画像データ、物質特性のデータベースなどを入力するための入力装置402を含む。入力装置402を通して入力された情報はワークステーション404で受け取られる。ワークステーション404は、ハードディスク・ドライブなどの記憶装置406と、先に開示した処理を実行して4Dデータを提供する処理ユニット408と、この4Dデータを例えば表面レンダリングによって表示用に準備するグラフィックス・レンダリング・エンジン410とを有する。出力装置412は、レンダリング・エンジン410によってレンダリングされた画像を表示するためのモニタ、またはビデオ・レコーダなどの画像を記録するための別の記憶装置、あるいはその両方を含むことができる。ワークステーション304およびグラフィックス・レンダリング・エンジン410の例は、Silicon Graphics IndigoワークステーションおよびIrix Explorer 3Dグラフィックス・エンジンである。
識別されたバイオマーカーの形状およびトポロジーは、解析幾何学において周知の任意の適当な技法によって定量化することができる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、上記の文献によって明確に記述されている形態的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
このデータは、後の間隔で個体をスキャンするたびに経時的に解析される。経時的傾向の表現方法には好ましい2つのタイプがある。1つのタイプでは、連続する測定が次々にかぶせられて、動画が形成される。その相補的な表現では、傾向プロットが描かれ、高次測度が時間の関数として与えられる。例えば、特定の局所領域について、定量評価の平均値および標準偏差(または範囲)を、時間の関数としてプロットすることができる。
これらの測定の正確さ、および小さな下位構造の微妙な変化に対する測定の感度は、画像化システム(imaging system)の分解能に大幅に依存する。残念ながら、大部分のCT、MRIおよび超音波システムの面外軸ないし「z」軸の分解能はよいとは言えない。これらのシステムの面内分解能は一般に、1ミリメートル弱離れた物体を解像できる程度だが、面外(スライス厚)は一般に1.5mm以上にセットされる。微妙な変化および小さな欠陥を高次構造測定を使用して評価するためには、3本の直交軸すべてで分解能が1ミリメートルよりもよいことが好ましい。これは、高分解能ボクセルデータセットを生み出す直交方向すなわち面外方向の高分解能スキャンの融合によって達成することができる(非特許文献19。この文献はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる)。構造内の微妙な欠陥の評価に加えて、この高分解能ボクセルデータセットは、薄い構造、湾曲した構造、または蛇行した構造のより正確な測定を可能にする。
療法に対する人または動物の反応の追跡、あるいは病気の進行の監視では、バイオマーカーの経時的な傾向を精確に監視することが望ましい。繰り返されるスキャンを独立に精査し、関心を持たせるバイオマーカーを手動または半手動でトレースし、または測定しなければならないため、従来のやり方ででこれを実行することは難しい。そのそれぞれの時間間隔は、測定を繰り返す新たな手間のかかるプロセスを表すことになる。統計的推論を用いてバイオマーカーを識別し、そのバイオマーカーをスキャンから別のスキャンへ経時的に追跡する、前掲特許文献1に記載されているものなどの4Dアプローチをとることは非常に有利である。すなわち、それは、関心を持たせるバイオマーカーの最初のセグメント化の結果を、後の時間間隔で撮影されたスキャンのデータセットに引き継ぐことである。1つのスキャンから次のスキャンへバイオマーカーの境界を追跡するために、探索が実施される。このアプローチの正確さ、精度および再現性は、1つのスキャンからそれ以降のスキャンへの境界情報の自動追跡のない、または引継ぎのない手動または半手動画像測定を実行する際の正確さ、精度および再現性よりも、優れている。
本発明の好ましい一実施形態を説明してきたが、本明細書の開示を検討した当業者なら、本発明の範囲内で他の実施形態を実現できることを容易に理解しよう。例えば、適当な任意の画像化技術を使用することができる。したがって、本発明は、添付の請求項によってのみ限定されるものと解釈すべきである。
Claims (22)
- 患者の癌組織を評価するための方法であって、
(a)癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも1つの3次元画像を撮影すること、
(b)前記少なくとも1つの3次元画像中の前記癌組織の少なくとも1つのバイオマーカーを識別すること、
(c)前記少なくとも1つのバイオマーカーの少なくとも1つの定量的測定値を得ること、および
(d)前記少なくとも1つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも1つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶すること
を備えることを特徴とする方法。 - 前記少なくとも1つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも1つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶することは、前記少なくとも1つの3次元画像を前記記憶媒体に記憶することを備えることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの3次元画像中の前記癌組織の少なくとも1つのバイオマーカーを識別することは、前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも1つの3次元画像の統計的セグメント化を備えることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの3次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の3次元画像を備えることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの3次元画像中の前記癌組織の少なくとも1つのバイオマーカーを識別することは、前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の3次元画像から選択された3次元画像の統計的セグメント化を備えることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの3次元画像中の前記癌組織の少なくとも1つのバイオマーカーを識別することはさらに、前記選択された3次元画像中で識別された前記少なくとも1つのバイオマーカーに従って、前記複数の3次元画像中で前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを備えることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記複数の3次元画像および前記複数の3次元画像中で識別された前記少なくとも1つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも1つのバイオマーカーのモデルを、3次元空間および1つの時間次元で形成することを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、前記モデル中で経時的に追跡されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの3次元画像の3つの次元の分解能は、すべて1mmよりも細かいことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス(表面積対体積比)、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
球調和解析によって定義される腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、および
腫瘍の3d体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの少なくとも1つであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも1つの3次元画像を撮影することは、磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 患者の癌組織を評価するためのシステムであって、
(a)癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも1つの3次元画像を受け取る入力装置と、
(b)前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも1つの3次元画像を受け取り、前記少なくとも1つの3次元画像中の前記癌組織の少なくとも1つのバイオマーカーを識別し、前記少なくとも1つのバイオマーカーの少なくとも1つの定量的測定値を得るプロセッサと、
(c)前記プロセッサと通信して、前記少なくとも1つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも1つの定量的測定値とを記憶する記憶装置と、
(d)前記少なくとも1つの3次元画像と、前記少なくとも1つのバイオマーカーの前記識別と、前記少なくとも1つの定量的測定値とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。 - 前記記憶装置はさらに、前記少なくとも1つの3次元画像を記憶することを特徴とする請求項13に記載のシステム。
- 前記プロセッサは、前記少なくとも1つの3次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項13に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの3次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の3次元画像を備えることを特徴とする請求項13に記載のシステム。
- 前記プロセッサは、前記複数の3次元画像から選択された3次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項15に記載のシステム。
- 前記プロセッサは、前記選択された3次元画像中で識別された前記少なくとも1つのバイオマーカーに従って、前記複数の3次元画像中で前記少なくとも1つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを使用することを特徴とする請求項17に記載のシステム。
- 前記複数の3次元画像および前記複数の3次元画像中で識別された前記少なくとも1つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも1つのバイオマーカーのモデルを、3次元空間および1つの時間次元で形成することを特徴とする請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの3次元画像の3つの次元の分解能は、すべて1mmよりも細かいことを特徴とする請求項13に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーは、 腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス(表面積対体積比)、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
球調和解析によって定義される腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、および
腫瘍の3d体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項13に記載のシステム。 - 前記定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの少なくとも1つであることを特徴とする請求項13に記載の方法。
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