JP2009518060A - 被調査脳の変化の局所解剖図的表示方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ボリュームデータ記録を用いた被調査脳の構造的変化の局所解剖図的表示方法に関する。本発明に従って、この方法は以下の特徴により識別される。断面の抽出により機能領域をマッピングし、該断面により被調査脳の２つの機能領域の境界を記録される。２つの機能領域の境界は多変量距離測定の計算によって記録される。そして２つの皮質領域の境界の部位は記録されるとともに、少なくとも１つの参照脳の境界部位の微細構造と比較される。個人間の変動性を考慮しての様々な脳の様々な領域の比較可能性を増加するため、弾性レジストレーション法を用いてボリュームデータ記録を標的ボリュームデータ記録へ変換することが適切である。

Description

本発明はボリュームデータセットを用いた、特に脳での構造変化の局所解剖図的表示方法に関する。

ＩＥＥＥトランスアクションズ オン メディカル イメージング（ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）１６巻６号、１９９７年１２月の８４６〜８７７ページの、"脳解剖学の容積測定変換"と題されたＧ．Ｅ．クリステンセン他による論文において、体の機能領域を画像化および解析する方法が開示されている。この方法においては、調査対象物のボクセルの相対位置を参照物のボクセルと比較する。

本発明の目的は、被調査脳の特定の領域の高速かつ高信頼性の測定を可能とする総称的な方法の提供である。

本発明において、この目的は断面の抽出による機能領域のマッピングによって達成される。該断面により被調査脳の２つの領域の境界が検出される。２つの領域の境界は多変量距離測定の演算によって検出される。２つの領域の結合の部位における微細構造の変化が捕捉されるとともに１つ以上の他の脳の境界部位と比較される。

異なる脳の異なる領域の比較可能性を増加するために、個体間の変動性を考慮して、ボリュームデータセットを標的ボリュームデータセットへと弾性レジストレーション法を用いて変換することが有利である。

以下に提示される画像レジストレーションは画像（テンプレート）の変形からなり、これによってこの画像は他の（参照）画像と同様または同一となる。整合、レジストレーション、モーフィング、整経、正規化等、多くの異なる用語が文献、特に医療文献において存在する。

特に、グレースケールに基づくエネルギー汎関数がマルチグリッド法によって確認されている。

エネルギー汎関数が弾性部分およびボリュームデータセットのグレースケール距離からなることが有利である。

本発明は、境界探査手順なしでの帯域の調査の適用例や２つの領域間の境界の調査に適している。

境界探査手順なしでの本発明の利用の例は、皮質下の中核部位および繊維路のマッピングである。

しかし領域間の境界部位の研究は、脳の機能的および／または構造的特性がこれらの部位において変化するため特に有利である。

よって、本出願における境界探査手順は特に有利である。

本発明に係る境界探査手順の利用の例は、例えば線条皮質と有線外皮質との間の境界等の細胞構築的領域間の境界に関連する。

本発明の特に好ましい実施形態は、領域間の境界が１つ以上の機能パラメータの変化によって確認されるとともに、初期データセットの変換されたボクセルが少なくとも参照脳の個々のボクセルに対応することにより得られた該領域のボクセルが捕捉され変換されることを特徴とする。

本発明の特に好ましい実施形態は、それぞれの場合において、参照脳のボクセルのためにベクターを確認し、該ベクターは被調査脳の関連空間座標への変換が可能であるものとし、これによって複数のベクターが保存され望まれる多くのさらなる実験に利用可能となることを特徴とする。

さらに、被調査脳および参照脳のデータを標的データセットにおいて重ね合わせ、被調査脳の複数のボクセルについて確認される機能領域がその参照脳の対応する部位に存在する相対度数を示す確率マップを演算する。

確率マップは蓋然性マップまたは占有率マップとも呼ばれる。

本発明の他の利点、特性および実際的改良は、従属する請求項および下記の図面を参照する好ましい実施例に示される。

図１に示される死後の脳の組織切片をパラフィンに包埋し、ミクロトームで厚さ５μｍから２００μｍ、好ましくは約２０μｍの切片にスライスし、それからサイトソームを染色して調製した。

これらの組織処理手順は相当な変形の原因となる。該変形は線形型ではなく、処理手続きの個々の側面の機能であるため局所的に相違していることから予測することができない。

考えられる変形の例は、個々の組織切片の亀裂、圧縮、伸長および重複である。

脳の三次元画像データセットが、適当な画像化法、好ましくはＭＲ法を用いて生成され、それからパラフィンに埋め込まれる。

画像化法で得られた脳のデータセットはそれから、二次元組織切片系列の対応するデータセットのための非変形参照構造として用いられる。

この終わりに、得られた脳のデータセットを整列し組織切片の関連する画像要素と対応させることが有利である。

この手段は例えば、得られたデータセットを正規化するとともに収集し組織切片の得られた画像要素と対応させる。

この文脈において、得られたデータセットを精密に整列し画像プレーンを組織切片のプレーンと一致させることを可能とすることが特に有利である。

ここで特に、全ての組織切片を対応するデータセットの画像プレーンと関連付ける。

線形アフィン変換（翻訳、循環、せん断および／またはスケーリング）、グレースケール正規化および非線形弾性レジストレーションが、得られたデータセットの対応する部分への組織切片の変換に用いられる。

特に、様々な変換を組み合わせることで、処理手順において連続した処理を可能とするとともに、それによって個々の変換を結合することが有利である。その結果、特に補間の数が削減される。

デジタル化された組織切片は特に、機能領域または他の構造のマーキング、それらの三次元レジストレーションおよびそれらの共有参照システムへの移送に用いることができる。

提示された変換方法は全て、この移送に用いることができる。

特に、デジタル化された組織切片の作成は前記方法によって確認された機能領域の境界の非相互伝達を可能とし、それに続く死後の脳の三次元的再構成が可能となる。

図２に示される部分へと修正される図１に示される組織切片の変換場の例は、図３に示される。

本発明により、脳の空間的部位における機能的および／または構造的特性が得られる。これらの特性は様々なやり方で二次元または三次元画像として得ることができる。

死後の脳の組織切片の調査は、これらの部分が非常に高い解像度を持つことから特に有利である。

生きている人間の脳を調査する際は、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）や核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）等の、医療技術において用いられる画像化法が適している。特に、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）または高解像度構造的ＭＲによって領域を検出することが実際的である。

用語"領域"は、少なくとも１つの構造的パラメータまたは構造誘導機能的パラメータに関して他の部位と異なる全ての部位を示す。

該領域の特に好ましい実施例は、例えば組織切片または構造的ＭＲデータセットにおいて検出可能な薄層状パターンに関して異なる、皮膚的、細胞構築的、受容体構築的および髄鞘構築的領域および他の領域である。これらの薄層状パターンは皮質の"構築的"特性と称される。

皮層境界の決定は、特徴抽出および距離演算、例えばマハラノビスの距離により薄層状変化を定量するこれらの特性の多様な評価を用いるとともに距離測定の有意性の統計的調査（例えばホテリングのＴ２乗試験）を用いることで、例えばグレーレベルインデックス（シュライヒャーおよびジルス（Ｚｉｌｌｅｓ）、１９９０年、細胞構築への定量的アプローチ：画像解析器を用いた神経組織における構造的不均等性の解析 ジャーナル オブ マイクロスコーピ誌 １５７号３６７〜３８１頁）および光学濃度による、皮質の形態計測的および／または立体解析的パラメータにおける薄層状変化の検出に基づくアルゴリズム準拠方法を用いて具体化される。

ホテリングのＴ２乗試験は多変量方法であり、目標物の２つの集団、この場合は特徴ベクターの２つの集団の間の有意差を統計的に確認するものである（ボルツ、１９９９年）。定義された皮質区画における薄層状パターンが個々の集団によって説明される。２つの集団の間のマハラノビスの距離は試験によって演算されるとともに、データから演算されたしきい値への距離を比較することで調査される。

距離測定の有意性の統計的調査の他の可能性はボルツ Ｊ．（１９９９年）社会科学の統計（ドイツ ベルリン シュプリンガー社発行）より知られている。

距離測定の調査のための代替は、単一要因の多変量分散分析（ＭＡＮＯＶＡ）や適当な置換試験である。ホテリングのＴ２乗試験の利点は、特徴の相関を考慮に入れるとともにそれによって境界探索試験の感度を増幅することである。置換試験も同様に実行されるが、これは多くの演算リソースを要するとともにその結果はホテリングのＴ２乗試験のそれと類似となる。
Ｄ²＝ｄ’×Ｃ^-1×ｄ

ここで、Ｄ^２はマハラノビスの距離であり、ｄは特徴ベクターの手段相違ベクター、ｄ’は転置された手段相違ベクター、Ｃ^−１は集合分散共分散行列の逆数を表す（マハラノビス、１９４９年）。マハラノビス、Ｐ．Ｃ．、マジュンバ（Ｍａｊｕｍｂａ）、Ｄ．Ｎ．、ラオ、Ｃ．Ｒ．（１９４９年） 結合プロヴィンスの人体計測測量 統計的研究 サーンキヤ ９号８９〜３２４項

例えば皮層下核部位等の非薄層状構造も同様にその構築的特性に基づいて"領域"として定義することができる。

二次元組織切片または二次元ＭＲデータセットにおいて定義される境界が二次元組織切片またはＭＲデータセットの対応する画像においてマークされ、それから同じ方式で三次元的に再構成され、非線形弾性レジストレーションにより完了する多段レジストレーション法によって他の多くのヒトの脳の標的ボリュームデータセットに続く完全な脳切片の文脈において適用される。この文脈において、マルチグリッドアプローチおよび／またはマルチスケールアプローチは標的データセットの個々の要素のベクターを示す変換場の演算に用いられ、該ベクターは標的データセットの初期データセットへの変換を示す。

様々な死後または生体内の脳から獲得される構築的に定義された領域のデータセットが標的データセットに重ねられ、参照空間の個々のボクセルにおいて死後の脳の調査されるランダム試料の部位が存在した相対頻度を示す確率マップが算出され、これらのマップがカラーコードされる。

確率マップおよび患者または試験目標物の脳のボリュームデータセット（例えばＭＲＩ、ＣＴ）が同じスペースに変換され重ねられる。これは患者または試験目標物の脳のボリュームデータセットのスペース、または確率マップのそれでありうる。

参照脳の確率マップにおいてそれぞれ対応する患者の脳における構造、例えば脳損傷（特に梗塞による腫瘍）の構造の明白なレジストレーションを得るために、弾性部分のみを考慮しグレースケール距離は考慮しない方式での構造変化のためにエネルギー汎関数が改良される。

以下においてテンプレート画像および参照画像に基づく一般的な形態で変換が解明される。テンプレート画像は典型的には初期画像である。参照画像は例えば参照脳または、別の方法および／またはテンプレート画像とは異なる時点において得られる初期イメージのデータセットの、画像または画像要素である。

例えば２つの画像、部位Ｏ⊂Ｒ^ｎの関数として定義されるＴ（テンプレート）およびＲ（参照）を用いる。ＴはＲから変換Φ^−１によって得られると仮定される。ここで変換Φ（ｕ）（ｘ）：ｘ (ｘ−ｕ（ｘ）が調べられる。関数Φは参照の点とテンプレートの点との間の関係からなる。

２つの画像の間の相違は適当な距離測定Ｄ［Ｔ，Ｒ，ｕ，Ω］によって特徴づけることができる。Φを演算するために、Ｄを最小化するｕが調べられる。この問題は一般に不充分に構成される。以下の条件の少なくとも１つが違反される。
・解が存在する
・解が明白である
・解がデータ内において連続である

第３の条件は、データにおける小さい変化は解における小さい変化のみを導くことを包含する。これはまたノイズに対する強さの要求として理解することができる。

解ｕの規則性を確認するために、Ｄに加えて、規則化項Ｒ［α，ｕ，Ω］は変換の確定したクラスを支持する、つまりこれらの変換に対し小さいままであるとともに、全ての他の変換を否定する、つまりこれらの変換に対し大きくなると考えられる。パラメータαはＲの大きさを示すスカラーであり、その影響を制御するものである。

異なるレジストレーション法はしばしば距離Ｄ及び規則化項Ｒの選択において相違する。ＴおよびＲのグレースケールが類似の場合、２乗グレースケール距離（ＳＳＤ：２乗和）、下記数式１を距離測定に利用することができる。画像が様々な画像化法から得られる際は（マルチモーダル）、しばしば例えばＭＲおよびＣＴによらない。あるいは、例えばＭＲおよびＰＥＴの場合に、相違が存在する。よって、適当な距離測定を定義する必要がある。いくつかの場合において、適当なグレースケール変換によって、例えばＭＲおよび組織学において、様々なモダリティからの画像のグレースケールを互いに適合させることができる。このような場合、上で述べた測定もまた用いることができる。マルチモーダルの場合、統計的測定がしばしば、グレースケールの分布の関係を確立する相互情報量（ＭＩ）として用いられる。

規則化システムとして、置換ｕの弾性ポテンシャルが選択される。これによって双線形形式、下記数式２が導かれ、下記数式３となる。

非線形汎関数の最小化を可能とするために、テイラー級数展開を用いてＤを線形化するとともに、ＤをＲにより規則化する。これによって規則化勾配降下方法または規則化ニュートン法が導かれる。好ましい方法はニュートン法である。様々な計算により、オイラー・ラグランジュの方程式が演算され、その解は最小化に必要な条件を構成する。規則化勾配降下方法の方程式は以下のように導かれる。

［ｘ∈Ωの場合］

［ｘ∈∂Ωの場合］

これも以下において境界値問題１と呼ぶ。

規則化ニュートン法において以下の式が得られる。
［ｘ∈Ωの場合］

［ｘ∈∂Ωの場合］

これも以下において境界値問題２と呼ぶ。楕円微分演算子Ｌはナビエ−ラメ演算子、下記数式８であり、ラメ定数はμ，λで、これらは弾性特性を説明する。項の下記数式９はＤの線形化からのヘッセン行列の線形部分であり、よって以下の数式１０のようになる。

両方の方法により以下の反復が定義される。
ｕ^ｋ＋１＝ｕ^ｋ＋ｖ，
ｖは境界値問題の解に対応する。

勾配降下方法の場合、ｖは降下方向に対応する。本質的な問題は適当な増加の選択からなる。この目的のために、解を単位長の下記数式１１およびパラメータτ^＊へと正規化し以下の数式１２を得る。

この手順を線探索と称し、距離を最小化する増加が降下方向の線に沿って探索される。最大許容増加をここでｖ_ｍａｘにより定義する。αの選択はここでは決定せず、αは方程式を線形に入力するため該選択は下記数式１３にのみ影響する。よって、パラメータはｖ_ｍａｘの選択によって暗黙に定義される。これはまた、小さい増加が明白な規則化に対応することを包含する。境界値問題２の場合において、αを優先して選択する必要があるためαの選択は重要となる。パラメータは信頼部位戦略によって制御される。Ｄの線形化は、サイズが線形化のエラーに依存する環境においてのみ確かである。αの適当な選択により、与えられた半径内の演算された解の線がＬによって誘導されたノルムに比例することが保証される。大きいαは小さい信頼部位半径を導き、小さいαは大きい信頼部位半径を導く。パラメータの制御のために、実際の減少と線形モデルから予測される減少との比を確認する。これによって以下のアルミホ−ゴールドスタインの法則である数式１４が導かれる。

パラメータαおよび次の累次ｕ^ｋ＋１は以下のようにして確認される。

ρ_ｋが選択された値ρ_-，より小さい場合、新たな環境が放棄され信頼部位半径が減少する。これが選択されたρ_＋の値より大きい場合、新たな環境が受容され信頼部位半径が拡大される。他の全ての場合、新たな環境が受容され信頼部位半径は保持される。好ましい値はρ_-＝０．１およびρ_＋＝０．５である。

［比較の方法］
勾配降下方法は包括的な収束法である。概して、これは非常に遅く収束し、つまり、線形化はしばしば狭い部位においてのみ小さいエラーを有するため、多くの反復が必要となる。パラメータｖ_ｍａｘは線形モデルが非線形汎関数に良好に接近する部位において大きい値でしか選択されないため、線探索はこれを全く変更せず、また大きい間隔のチェックが非常に要求される。ｖ_ｍａｘ＝２の場合、換言すれば最大値において２つのピクセルの置換が選択される場合、それは良好な妥協からなるパラメータとみなされる。

ニュートン法は局所的な収束法であり、換言すればそれは環境の付近において非常に素早く収束する。例えばヘッセン行列が明確に定義されていない場合、環境からさらに離れた位置で、ニュートン方向は必ずしも降下方向である必要は無い。この問題は信用部位戦略によって除去される。

α→∞の場合、該方法は本質的に勾配降下方法に似た挙動を示す。ヘッセン行列が不完全な条件の場合、パラメータαは大きい値で選択される。これは問題の明白な規則化と同様であり、したがってニュートン方向もまた降下方向である。環境に接近すると、αは連続的に小さくなるとともに、方法はよりニュートン法に似た挙動を示し、換言すれば素早い局所的収束が得られる。

信用部位戦略の代わりに、ここで再び古典的線探索を用いることもできる。しかしその場合αが固定され、まさに説明される特性は得られない。さらに、パラメータαの適当な選択の問題が再び悪化する。信用部位戦略により、αを最初に保存的に（大きく）選択することが可能であり、アルゴリズムがαを反復のコースに適応させる。一方、静的なαは常に安定と収束挙動との間で妥協される。

Ω部位において方程式が離散化される。これによって局所的微分方程式のシステムが導かれ、その環境は個々の離散グリッド点の置換ｕである。該方程式はマルチグリッド法によって解かれる。

［内部反復のマルチグリッド解法］
マルチグリッド法は、漸次線形時間において所望の精度で近似解を演算することができる効果的な反復方程式システム解法である（Ｕ．トロッテンベルグ、Ｃ．Ｗ．オスタリーおよびＡ．シューラー（２００１年）：マルチグリッド、アカデミックプレス社）。マルチグリッド法はいくつかの内容からなる。本質的にはそれは緩和、制限、補間、粗グリッド収集サイクルである。内容の選択は基底方程式に基づく。

規則化降下法のために、すなわち境界値問題１の場合、標準マルチグリッド法を用いることができる。これは好ましくは以下の内容を含む。
・線形補間による延長（補間）
・全加重による制限
・線形方程式における収集スキーム（ＣＳ）による粗グリッド収集
・均しとしての逐点ガウス−ザイデル法

以下は追加のパラメータとみなされる。均し手順の数、マルチグリッドサイクルの種類（Ｖ、ＦまたはＷサイクル）、およびガウス法等の直接解法が用いられる最粗グリッドである。通常、このＶまたはＦサイクルが方程式を満たす。よってＷサイクルは不要である。さらなる粗化が既に不可能な場合、直接解法が用いられる。均し手順の数は典型的には２つの均し前手順および１つの均し後手順である。これらのパラメータは数値実験により非常に容易に確認できるとともに、標準パラメータとして用いられる。

規則化ニュートン法、すなわち境界問題２のために他の内容を選択する必要がある。これは前記数式９が方程式系の係数において明白な飛び越しを引き起こすという事実のためである。次にこれはマルチグリッド解法の収束を少なからず悪化させる。この変化は本質的に、マルチグリッド法の特に好ましい部分である緩和方法に関する。逐点緩和の代わりに、標準マルチグリッドのようにして、全体の行が緩和される。結果、明白な局所的相違がよりよく検出される。行緩和において生じる帯域制限線形方程式系は、マルチグリッド法の漸近複雑性を含む適当な直接解法によって解かれる。加えて、演算子依存粗グリッド収集が用いられ、さらなる改良された収束および画像データのノイズに対する強さが得られる。

大きい置換の演算および速度の増加を可能とするために、前記方法を多重解像度手法に埋め込む。定義された解像度までのピラミッドの中で画像を粗化する。ピラミッドの最低の解像度において、次の解像度段階の開始近似としての置換が演算される。この方式において、まず粗構造が適用され、それからそれぞれの続く手順においてより精密な構造が適用される。実行の改良された速度に加えて、大きい置換が粗い解像度において演算されるため、該方法は局所的最小値に対しより強くなる。

該方法によって演算される置換ｕはまた変換場と称される。これらの変換場によって、所望の情報をテンプレート空間から参照空間へと変換することができる。この目的のために、参照空間の個々の点について、テンプレート空間の関連する点が確認される。画像データの場合、この点の値は補間によって確認される。さまざまなテンプレート空間からのデータを一様な参照空間において比較することができる。変換場は参照脳に関連する脳の形状を特徴付ける。これらの場は統計的にさらに処理および評価することが可能であり、それによって例えば患者と健康な参照との集団差、または経時的な脳の形状の変化を検出する。

該方法は、組織切片系列の三次元表示の再構成（二次元事例）およびボリュームデータセットのレジストレーション（三次元事例）に用いられる。

死後の脳のサイトソームを染色した組織切片。 本発明に係るレジストレーション法が行われた後の図１の切片を示す図。 本発明によって演算された変換場。

Claims (8)

1. ボリュームデータセットを用いる被調査脳の変化の局所解剖図的表示方法であって、
   領域を断面の抽出によってマッピングすることで該断面により被調査脳の２つの領域の境界を検出し、多変量距離測定の演算によって２つの領域の境界を検出するとともに、２つの領域の境界の部位における微細構造の変化を捕捉するとともに参照脳の境界の部位の少なくとも１つの微細構造と比較することを特徴とする方法。
2. 前記ボリュームデータセットを弾性適応法を用いて標的ボリュームデータセットに変換することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. マルチグリッド法によってグレースケールに基づくエネルギー汎関数を最小化することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記エネルギー汎関数は弾性部分およびボリュームデータセットのグレースケール距離からなることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
5. 領域間の境界が少なくとも１つ以上の構築的パラメータの変化によって確認されるとともに、初期データセットの基底結果ボクセルが獲得され少なくとも参照脳の個々のボクセルに対応するようにして変換方法により変換されることを特徴とする、前記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
6. 前記変換方法は、個々の場合においてベクターが参照脳のボクセルについて確認することを伴うものとし、該ベクターは被調査脳の関連空間座標への変換を可能とし、複数のベクターが保存され所望の他の研究に利用可能とされることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 被調査脳のデータを標的データセットと重ね合わせ、標的データセットの複数のボクセルについて確認される機能領域がその参照脳の対応する部位に存在する相対度数を示す確率マップを演算することを特徴とする、前記請求項の少なくとも１つに記載の方法。
8. 少なくとも１つの被調査脳のデータを標的データセットと重ね合わせ、それを互いに、または標的データセット、特に確率マップのデータと比較することを特徴とする、前記請求項の少なくとも１つに記載の方法。

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