JP5027502B2 - 骨粗鬆症予防または治療剤 - Google Patents
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Description
骨粗鬆症の治療薬としてはカルシウム製剤、活性型ビタミンD、蛋白同化ホルモン、骨吸収抑制剤等があげられるが、有効性が高いものほど安全域と中毒域の差が狭く投与量の調整が難しい。また、長期投与した場合の安全性に問題があるものも多い。
クズ(葛、Pueraria属植物)はアジア原産の多年生マメ科のツル性植物で対荒地性が大きく成長力が旺盛で、世界の中緯度・温帯域で最も繁茂している植物資源であるが、食品としては根のデンプン以外は未利用である。クズもマメ科であり、イソフラボン類含量が多いと推定され、葛根そのものの骨粗鬆症効果に関して検証し、薬としての治療剤利用は既に報告されている(特許文献2)。しかしながら、これまでに抽出物の機能を明らかにした例はなく、また、イソフラボン類のどの物質が効果の本体であるか明らかではなかった。
すなわち、本発明はクズの根、茎および花の水溶性抽出物を有効成分として含有することを特徴とする骨粗鬆症予防または治療剤に関する。
抽出条件は任意に定めることが出来る。例えば、クズの茎の破砕物を3〜5倍程度の抽出溶媒に常温または加熱下に1〜5時間浸漬するだけで抽出を行うことができる。抽出液は、ろ過または遠心分離により固形物を除去した後、そのまま使用しても良いが、公知の適当な方法で抽出溶媒を留去し、抽出エキスとして使用しても良く、または乾燥して使用することもできる。
また、クズ由来の澱粉は広く知られている食品素材であるが、その製造はクズの根に、水を加え、懸濁、沈殿、分離という操作の何度繰り返しにより、澱粉を精製している。この加工過程中に、できた晒し水を抽出液として、製造することも可能である。
本発明の骨粗鬆症予防および治療作用のある水溶性画分は、広い範囲の容量に亘って投与することができ、抽出物固形換算で、通常、体重1kgに対して、0.01mg〜1000mg、好ましくは5mg〜50mgであるが、投与されるものの性別、年齢、体重などを考慮して適宜決定される。
次に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クズの乾燥根および乾燥多年生茎各500gをハサミまたは包丁で裁断し、それぞれポッター型のホモジナイザーで粉砕した後、30メッシュのふるいを通し、微粉末とした。この微粉末を、3.5倍量(W/V)の99.5%エタノールにて25℃で1時間撹拌、抽出後、3000rpmで30分間遠心分離を行い、上清のアルコール可溶性画分を得た。この可溶性画分を減圧濃縮後凍結乾燥し、乾燥根より25g、乾燥多年生茎より15gの粉末を得て、それぞれエタノール抽出粉末とした。
[製造例2]クズのメタノール抽出物粉末の製造
クズの乾燥花15gを150mlの100%メタノール(或いは水)に浸漬し、4時間、室温で抽出し、濾過した。更に残渣をメタノール(或いは水)で2回抽出し、得られた溶液をあわせて、減圧濃縮後、凍結乾燥した。メタノールより1.47g、水より3.58gの粉末を得て、それぞれメタノール抽出粉物、水抽出粉物とした。
実施例1[製造例1]のクズの根及び多年生茎の各エタノール抽出粉末、実施例1と同様の方法で調製した1年生茎及び葉の各エタノール抽出粉末、実施例1の99.5%エタノールを水に代えて同様に調製した根、多年生茎、1年生茎及び葉の各抽出粉末をそれぞれ70%エタノールに溶解、ろ過して得た溶液を下記の条件でHPLC分析に供した。その結果を図1に示す。根には及ばないものの、多年生茎にも多量のイソフラボンが含まれていることが分かった。
また、実施例1[製造例2]のクズの花のメタノール抽出粉物、水抽出粉物をそれぞれ70%エタノールに溶解、濾過して得た溶液を同様にHPLC分析に供した。その結果を図2に示す。根、茎にはおよばないものの、花にもイソフラボンが含まれていることが分かった。
[HPLC分析条件]
カラム:Inertsil ODS-3
(250mm×4.6mmI.D.、5μm、GL-Science社製)
ガードカラム(50mm×4.6mmI.D.)に取付けた。
溶離液:A−10%アセトニトリル水溶液(0.1%ギ酸含有)
B−35%アセトニトリル水溶液(0.1%ギ酸含有)
グラジエント条件:
A:B=100:0→15:75(0〜60min)
15:75→0:100(60〜70min)
0:100→0:100(70〜85min)
カラム温度:45℃
流速:1.0ml/min
検出器:UV260nm
クズ澱粉製造過程で発生する排水である「さらし水」1000mlをろ過し、スチレン系合成吸着樹脂を充填したカラムに空間速度=1、常温で通液した。続いて純水2カラム容量以上を通液することによりカラムを洗浄後、65%エタノールを同様に3カラム容量以上通液しポリフェノール類を溶出させた。エタノール溶液により回収した溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥し、プエラリン80%以上からなるイソフラボン類を34.1%含有する抽出乾燥物9.56gが得られた。
骨粗鬆症モデルマウスは、10週齢以上の雌ddyマウスの卵巣を摘出することで作製できる(Endocrinology、vol.140、page1893-1900(1999))。また、コントロールとして擬似手術(sham)マウスを作製した。
手術後2週間馴らし飼育後、一群7〜8匹の卵巣摘出群およびコントロール群ほかのマウスを代謝ケージで一匹ずつ飼育し、尿を毎日採取した。その後、各群について尿中への骨代謝マーカであるピリジノリン(pyridinoline、Pyr)とデオキシピリジノリン(deoxypyridinoline、Dpyr)の排出量を測定した。
卵巣摘出に伴うPyrとDpyr尿中への排出が昂進した、すなわち骨粗鬆症の症状の現れたことを確認後、実施例1記載のクズの根のエタノール抽出物を蒸留水に溶解し、マウス用経口ゾンデにて1日、1回体重kg当たり50mgの用量で2週間経口投与した。食餌は、一般のマウス用試料を自由摂取させた。それらのマウスの尿を毎日集め尿中のPyrとDpyr排出量を定量した。
結果は図2に示されているとおりである。すなわち卵巣摘出後、4週間で元のレベルの約3倍に上昇したPyrとDpyrは、クズ茎のエタノール抽出物を一日に体重kg当たり50mgを経口投与した結果、投与2日目から低下し始め、1週間後には元のレベルに戻った。さらに1週間投与を続けたあと投与を停止し、さらに尿中PyrとDpyrレベルを定量した。この効果は、停止後も持続し尿中Pyrに関しては約3ヶ月効果が持続した。
その後再び尿中PyrとDpyrは増加するが、この再上昇が、元の通常レベルの3倍に達したとき、50mg/kgの用量で2回目の投与を行うと、尿中のPyrとDpyrレベルは、いずれの場合も2日目から低下し始め、4日から6日で元の正常値に戻った。従って、クズ根のエタノール抽出物の経口投与は、骨粗鬆症モデルマウスの骨吸収を正常なレベルに戻す作用を有することが証明された。
一方、卵巣摘出後、クズを投与しないマウス群では、投与したマウスと比べて、PyrとDpyrのレベルは高値のままであった。
体重、餌の摂取量はどの群もあまり変化がなかったことから、Pyr、Dpyrの変化率はクズ投与の影響に左右されないと考えられる。
実施例4[薬理試験例1]に示した方法で骨粗鬆症モデルマウスを作製した。すなわち生後98日目に卵巣摘出を行い、3週間飼育した後、3週間尿中のPyrとDpyrを測定した。卵巣摘出に伴うPyrとDpyr尿中への排出が昂進した、すなわち骨粗鬆症の症状の現れたことを確認後、2週間連続して、クズの多年生茎のエタノール抽出物を蒸留水に溶解し、マウス用経口ゾンデにて1日1回 体重kg当たり20mg、50mgの用量で2週間与えた(20mg/kg群7匹、50mg/kg群8匹)。食餌は、一般のマウス用試料を自由摂取させた。それらのマウスの尿を毎日集め尿中のPyrとDpyr排出量を定量した。
同時に、コントロールとして、卵巣摘出したマウスに蒸留水のみを経口投与した群(7匹)、擬似手術マウス群(Shamマウス:7匹)の尿中PyrとDpyrの測定を行った。
結果は図3に示されているとおりである。すなわち卵巣摘出後、6週間で元のレベルの約3倍に上昇したPyrとDpyrは、実施例1記載のクズの多年生茎のエタノール抽出物を一日に、体重kg当たり20および50mgを経口投与した結果、投与2日目から低下し始め、4日後には元のレベルに戻った。さらに10日間投与を続けたあと投与を停止し、さらに尿中PyrおよびDpyrレベルを定量した。投与を中止するとPyrとDpyr共に少しの期間の後、上昇した。
従って、クズの多年生茎のエタノール抽出物の経口投与は、用量依存的に骨粗鬆症モデルマウスの骨吸収を正常なレベルに戻す作用を有することが証明された。一方、卵巣摘出後、クズを投与しないマウス群では、投与したマウスと比べて、PyrとDpyrのレベルは、高値のままであった。
体重、餌の摂取量は、どの群もあまり変化がなかったことから、Pyr、Dpyrの変化率はクズ投与の影響に左右されないと考えられる。
実施例5[薬理試験例2]で用いた、生後98日目に卵巣摘出を行い、クズの多年生茎のエタノール抽出物の経口投与を停止したマウスを用いて、抽出物中のイソフラボンの主要成分であるプエラリン投与の効果を確認した。尿中Pyr、Dpyr量が高いレベルに達したことを確認後、生後240日目から連続してプエラリン(puerarin)(5mg/kg群7匹)の経口投与を行った。
結果は図4に示されているとおりである。すなわち、投与後、2日目から尿中Pyr量は有意に減少し始め、元のレベルまで戻ることが確認された。尿中Dpyr量はコントロール群にも、多少の上下が見られたが、比較するとプエラリン投与群で投与2日目から減少することが確認された。
実施例5で用いたクズの根のエタノール抽出物を5.5g、結晶セルロース4.1g、微粒二酸化ケイ素0.2g、ショ糖脂肪酸エステル0.2gの合計10.0g上記の各重量部を均一に混合し、常法に従って錠剤、カプセル剤とした。
実施例5で用いたクズの多年草茎のエタノール抽出物0.45g、りんご透明濃縮果汁15.0g、果糖5.0g、クエン酸0.2g、香料2.0g、色素0.15g、アスコルビン酸ナトリウム0.05g、水77.15ml、上記の各成分の組成により果汁飲料を製造した。
実施例5で用いたクズの多年草茎のエタノール抽出物2g、緑茶粉末10g、アスコルビン酸ナトリウム0.3g、熱水1000ml、上記の各成分の組成により茶飲料を製造した。
Claims (1)
- クズの多年生茎をエタノールで抽出し、得られる抽出液を濃縮し、乾燥して得られたプエラリンを30%以上含むイソフラボンを有効成分とする骨粗鬆症予防または骨粗鬆症治療剤。
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