JP4965256B2 - 光学的に純粋な２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピオン酸化合物の生産方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学的に純粋なR-ヒドロキシフェノキシプロパン酸、又はそれらの塩、もしくはエステルの製造方法、及び工業的スケールで除草剤を製造する中でのそれらの使用に関する。
光学的に純粋なR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸(3)は、塩基存在中における、ハイドロキノン(2)とS-2-ハロプロパン酸(1)との反応によって調製することができ、ここでのXはクロロ又はブロモであり、好適にはクロロである。
ハイドロキノン及びS-2-ハロプロパン酸から光学的に純粋なR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を製造することに関連した問題が検討され、そして関連のある従来技術は、EP352168で検討されている。詳細には、二酸(bis-acid)(4)を与えるハイドロキノンの過剰なアルキル化、及び生産物により高度な着色を与えるハイドロキノンの酸化は、深刻な問題である。EP352168中で提案された溶液は、錯体精製手段を実行するためのものである。
R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸の調製のために簡易な方法を有すことが所望される工業的スケールは、本質的に過剰なアルキル化の生産物が存在せず、当該生産物による高度な着色により汚染されず、その結果、任意の錯体、又は高価な精製手順を要求しないものである。本出願人等は、驚くべきことに上記基準に合致した単離されるべき生産物を可能にする、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸の製造において、弱還元剤の使用を見出した。
弱還元剤の存在下において、ハイドロキノン又はそれらの塩と、S-2-ハロプロパン酸又はそれらの塩との反応により、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を生産するための方法を提供する。
S-2-ハロプロパン酸はS-2-ブロモプロパン酸又はS-2-クロロプロパン酸、好適にはS-2-クロロプロパン酸である。
一つの好適な態様では、過剰なハイドロキノンは再利用のために回収される。
反応により生産されるR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸の単離が、酸化、例えば無機酸、特に塩酸による酸化及びろ過によって実施されることが好適である。
必要又は所望されるならば、R-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸は、慣用技術により、それらの塩又はエステルに変化させてよい。
反応のための好適な溶媒は、水又は水混和性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール、単独又は水との混合にある。
好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムである。
好適には、当該反応は、10-100℃、より好適には30-70℃の温度で実施される。
当該反応は、周囲圧力、又は1barまでの過剰圧力で実施され得る。
ハイドロキノンとの反応において、塩としてのS-2-ハロプロパン酸は、典型的に0.25-0.75 mol/mol、及び好適には0.3-0.6mol/molを欠乏させて使用することが好都合である。好適な塩は、アルカリ金属塩、より好適にはナトリウム塩である。
ハイドロキノンに基づく適切な化学量論的過剰量が使用される。好適には、当該塩基はハイドロキノンにおいて、1.5から2.5mol/mol、及びより好適には1.6-2.0mol/molの間で使用される。
弱還元剤は、好適には当該工程を通して存在する。それは固体として、又は溶液として当該工程に付加してよい。段階的付加は、本工程の間で成され得る。
適切には、当該弱還元剤は、中性もしくは帯電した低い酸化状態にある硫黄種、例えば、二酸化硫黄、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ハイドロサルファイト、メタ亜硫酸水素塩、スルフェン酸(sulphenic acid)、スルフィン酸、例えばホルムアミジンスルフィン酸、又は低い酸化状態にあるリン種、例えば亜リン酸塩もしくは次亜リン酸塩、又はヒドラジン、ヒドラジン誘導体、又はアルコルビン酸である。
好適な弱還元剤は、アルカリ金属亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム又は亜硫酸水素カリウムである。
好適な弱還元剤は亜硫酸水素ナトリウムである。
使用される弱還元剤の量は、ハイドロキノンの量の0.01重量％から10重量％の間であり、そして好適には0.1重量％から5重量％の間、そして最適には 0.5重量％から2重量％の間である。
当該工程は、好適には不活性ガス環境、例えば窒素の使用により、本質的に酸素の不存在下で導かれる。
所望されるならば当該工程を、出発原料としてR-2-ハロプロパン酸をS-2-ハロプロパン酸の代わりにすることによって、S-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸の生産に適用することができる。
R-2-(4-ヒドキシフェノキシ)プロパン酸がいくつかの商業的な除草剤、例えばキザロホップ-P-エチル、ハロキシホップ-P-メチル、フルアジホップ-P-ブチル、クロジナホップ、シハロホップ-ブチル及びフェノキサプロップ-P-エチルの製造において使用される。
従って、本発明の他の観点では、a)弱還元剤の存在の中で、ハイドロキノン又はそれらの塩類とS-2-ハロプロパン酸又はそれらの塩類との反応によって、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を生産し、b)R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸と適宜ハロ-アリール又はハロ-ヘテロアリール部分を反応させて、R-2-((4-アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ)フェノキシ)プロパン酸を得て、そしてc)ステップb)からの酸をエステル化して、キザロホップ-P-エチル、ハロキシホップ-P-メチル、フルアジホップ-P-ブチル、クロジナホップ、シハロホップ-ブチル又はフェノキサプロップ-P-エチルを得ることにより、キザロホップ-P-エチル、ハロキシホップ-P-メチル、フルアジホップ-P-ブチル、クロジナホップ、シハロホップ-ブチル又はフェノキサプロップ-P-エチルを製造するための工程を提供する。
適切なハロ-アリール又はハロ-ヘテロアリール部分はキザロホップ-P-エチルのための2-ハロ-6-クロロ-キノキサリン；ハロキシホップ-P-メチルのための2-ハロ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン；フルアジホップ-P-ブチルのための2-ハロ-5-トリフルオロメチルピリジン；クロジナホップのための2-ハロ-5-クロロ-3-フルオロピリジン；シハロホップ-ブチルのための4-ハロ-3-フルオロベンゾニトリル、及びフェノキサプロップ-P-エチルのための2-ハロ-6-クロロ-ベンゾオキサゾールであり、ここでのハロゲンはクロロ又はブロモである。
R-9-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸のステップb)の酸及びステップc)のエステルへの変換は、当業者に周知である（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, p393）。
本発明は、以下の実施例への言及でここに更に説明されるだろう。
製品の品質はHPLCで測定し、そして色は以下により測定した。
約lOgmのR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸をlOmlの水の中で懸濁させ、そしてより多くの水で100mlにする前に、水酸化カリウム溶液でpH7へ調整した。当該溶液の吸光度は、420及び650nmで測定され、そして吸光係数として表される(ε、lモルの溶液及びlcm 路長の吸光度)。
約lOgmのR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸をlOmlの水の中で懸濁させ、そしてより多くの水で100mlにする前に、水酸化カリウム溶液でpH7へ調整した。当該溶液の吸光度は、420及び650nmで測定され、そして吸光係数として表される(ε、lモルの溶液及びlcm 路長の吸光度)。
ハイドロキノンを再利用することによる亜硫酸水素ナトリウムの存在中における、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸の調製。
ステップ1
ハイドロキノン(574g、5.22mol)を亜硫酸水素ナトリウム(5.74g)と水(1014g)を伴う反応フラスコへ添加し、そして窒素環境を確立した。当該混合物を攪拌し、そして50℃へ加熱し、そして47％の水酸化ナトリウムの溶液(799.5g、9.39mol)を付加した。当該溶液を65℃へ加熱し、そしてS-2-クロロプロパン酸ナトリウム塩の水性溶液を付加した(遊離酸として544.4g、32.5％、1.63mol)。当該反応混合物を65℃で４時間保持した。この期間の後、総反応物の量は2937.6gであり、及び252.54生産物又は85％の収率と同等である8.60％のR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸含有量を有した。700gの水を付加し、そして温度を45℃未満に調節した。リン酸(120g)を付加してpHを約11に調整し、その後98％の硫酸(250g)を付加してpHを6.5-7.5へ減少させた（これらの付加の間、温度を55℃に制御した）。その後、当該溶液を４回続けて638mlのメチルイソブチルケトン(MiBK)で分割して抽出し、MiBK中で次のサイクルで使用するためのハイドロキノンの溶液を得た。
ハイドロキノン(574g、5.22mol)を亜硫酸水素ナトリウム(5.74g)と水(1014g)を伴う反応フラスコへ添加し、そして窒素環境を確立した。当該混合物を攪拌し、そして50℃へ加熱し、そして47％の水酸化ナトリウムの溶液(799.5g、9.39mol)を付加した。当該溶液を65℃へ加熱し、そしてS-2-クロロプロパン酸ナトリウム塩の水性溶液を付加した(遊離酸として544.4g、32.5％、1.63mol)。当該反応混合物を65℃で４時間保持した。この期間の後、総反応物の量は2937.6gであり、及び252.54生産物又は85％の収率と同等である8.60％のR-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸含有量を有した。700gの水を付加し、そして温度を45℃未満に調節した。リン酸(120g)を付加してpHを約11に調整し、その後98％の硫酸(250g)を付加してpHを6.5-7.5へ減少させた（これらの付加の間、温度を55℃に制御した）。その後、当該溶液を４回続けて638mlのメチルイソブチルケトン(MiBK)で分割して抽出し、MiBK中で次のサイクルで使用するためのハイドロキノンの溶液を得た。
ステップ2
その後、ハイドロキノンのMiBK抽出物は、不活性環境（窒素）を維持しながら水酸化ナトリウム(687g 47％溶液)、亜硫酸水素ナトリウム(4.02g)及び水 (1013g)の溶液で抽出した。ハイドロキノンの水性抽出物は、全て窒素環境下にある新鮮なハイドロキノン(172.2g)、47％の水酸化ナトリウムの溶液(111.9g)及び亜硫酸水素ナトリウム(1.72g)を伴う反応フラスコに添加した。当該溶液を65℃に加熱し、そしてS-2-クロロプロパン酸ナトリウム塩の水性溶液(遊離塩基として544.4g、32.5％、1.63mol)をこの温度で付加した。当該反応混合物を65℃で4時間保持した。700gの水を付加し、そして温度を45℃未満に調整した。リン酸(120g)を付加してpHを約11に調整し、その後98％の硫酸(250g)を付加してpHを6.5−7.5へ減少させた（これらの付加の間は温度を55℃に制御した）。未反応のハイドロキノンを上記の通りMiBKで抽出することにより除去し、そして残留水性相を その後、98％の硫酸を用いてpH2±0.2に調整し、そして250mlのMiBKを分割して２回抽出し、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を抽出した。２つの抽出物を組合せて、水（280g）中の水酸化カリウム(85％強度の材料の155.5g)及び亜硫酸水素ナトリウム(2.15g)の溶液で洗浄した。
その後、ハイドロキノンのMiBK抽出物は、不活性環境（窒素）を維持しながら水酸化ナトリウム(687g 47％溶液)、亜硫酸水素ナトリウム(4.02g)及び水 (1013g)の溶液で抽出した。ハイドロキノンの水性抽出物は、全て窒素環境下にある新鮮なハイドロキノン(172.2g)、47％の水酸化ナトリウムの溶液(111.9g)及び亜硫酸水素ナトリウム(1.72g)を伴う反応フラスコに添加した。当該溶液を65℃に加熱し、そしてS-2-クロロプロパン酸ナトリウム塩の水性溶液(遊離塩基として544.4g、32.5％、1.63mol)をこの温度で付加した。当該反応混合物を65℃で4時間保持した。700gの水を付加し、そして温度を45℃未満に調整した。リン酸(120g)を付加してpHを約11に調整し、その後98％の硫酸(250g)を付加してpHを6.5−7.5へ減少させた（これらの付加の間は温度を55℃に制御した）。未反応のハイドロキノンを上記の通りMiBKで抽出することにより除去し、そして残留水性相を その後、98％の硫酸を用いてpH2±0.2に調整し、そして250mlのMiBKを分割して２回抽出し、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を抽出した。２つの抽出物を組合せて、水（280g）中の水酸化カリウム(85％強度の材料の155.5g)及び亜硫酸水素ナトリウム(2.15g)の溶液で洗浄した。
R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸カリウム塩の水性溶液を32％の塩酸でpH１に酸性化し、そして温度を20℃に調整した。その後スラリーをろ過し、そして固形生産物を水で洗浄した(260gで一回洗浄し、その後230gで２回洗浄した)。洗浄後、当該生産物を計量及び分析前に乾燥させた。
重量188g
強度99.4%
二酸（Bis acid）0.3％
収率63％
650nmで0.023、420nmで0.197の色の吸光度
強度99.4%
二酸（Bis acid）0.3％
収率63％
650nmで0.023、420nmで0.197の色の吸光度
以下の表は、当該発明の工程、及び硫酸水素ナトリウムを使用しない以外は同一の工程により得られた生産物の吸光度データを与える。
Claims (4)
- アルカリ金属亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の存在中における、ハイドロキノン又はその塩とS-2-ハロプロパン酸又はその塩との反応による、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸又はその塩の製造方法。
- 前記S-2-ハロプロパン酸がS-2-クロロプロパン酸である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記過剰なハイドロキノンが再利用のために回収される、請求項１又は２に記載の製造方法。
- a) アルカリ金属亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の存在中で、ハイドロキノン又はその塩とS-2-ハロプロパン酸又はその塩の反応によって、R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を生産し、b)R-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸を、適切なハロ-アリール又はハロ-ヘテロアリール部分と反応させて、R-2-((4-アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ)フェノキシ)プロパン酸を得て、そしてc)ステップb)からの酸をエステル化し、キザロホップ-P-エチル、ハロキシホップ-P-メチル、フルアジホップ-P-ブチル、クロジナホップ、シハロホップ-ブチル又はフェノキサプロップ-P-エチルを得ることによる、キザロホップ-P-エチル、ハロキシホップ-P-メチル、フルアジホップ-P-ブチル、クロジナホップ、シハロホップ-ブチル又はフェノキサプロップ-P-エチルの製造方法。
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