JP4925829B2 - 顆粒球吸着材 - Google Patents
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Description
(1)無置換の水酸基と、基中のHが1種または2種以上の置換基Rによって置換された水酸基とを有する重合体化合物を含有する顆粒球吸着材。
(b)前記結合体をアルカリ性条件下で処理して、前記重合体化合物の水酸基と前記他の化合物との結合の一部を切断する工程
を含む顆粒球吸着材の製造方法。
(b)顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液を回収する工程
を含む、顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液の調製方法。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2004−250745号および2005−91445号の明細書に記載される内容を包含する。
F:滴定に使用した0.1規定水酸化ナトリウム水溶液のファクター
温和なアルカリ性条件は、当業者が過度の実験なくして達成できる。
1.顆粒球吸着材の調製
酢酸セルロースをジメチルスルホキシドとプロピレングリコールの混合溶剤に溶解し、この溶液を特開昭63―117039号広報に記載された方法(振動法)により液滴化し、凝固させて酢酸セルロースの球形の粒子を得た。得られた球形粒子の粒径は、約300μmであった。この粒子を沈降体積比で、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液と1:1(V/V)の割合で混合し、30分間接触させることにより、部分加水分解反応を行った。吸着体沈降体積の約200倍量の蒸留水にて洗浄後、生理食塩液(最終濃度で5IU/mlのヘパリンを含む)にて置換を行った。こうして得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、49%であった。
ヘパリンを最終濃度22 IU/mlになるようにリン酸緩衝溶液(PBS)に添加し、50ml遠沈管に該溶液を6ml添加した。そこにウサギ(メス 3.5kg)上腕骨頭部より採取した骨髄液を約20ml加えた。該骨髄液を70μmセルストレーナーを通過させることにより血餅、骨粉などを取り除くことにより骨髄液を調製した。
顆粒球吸着材を沈降体積で1ml計量した後に、5mlファルコンチューブに移送し、顆粒球吸着材を吸い取らないように生理食塩液を除去した。直後に先に調製した骨髄液を2ml添加し、回転数20rpm(MIXローター(MIX−ROTAR VMR−5, iuchi(株)))、37℃、1Hr相互作用した。所定時間後、上清を約1ml採取し自動血液細胞数カウンター(シスメックスK4500)にて細胞数を測定した。また、フローサイトメーター(FACSCanto ベクトンディッキンソン)にて単核球・顆粒球両画分比率を求めた。
水酸化ナトリウム溶液の規定度を0.2規定に変えたほかは、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。こうして得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は46%であった。その結果、上清中の白血球数は、6100cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が79.0%、顆粒球画分比率が9.2%となり、顆粒球画分の細胞が該顆粒球吸着材に、選択的に著しく吸着されていることが明らかになった。
酢酸ビニル単量体100重量部、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)24重量部、酢酸エチル131.5重量部、ヘプタン48.2重量部、ポリ酢酸ビニル(PVAc)(平均重合度800)12.8重量部、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(V−65)5.0重量部よりなる単量体混合物501.6gを、水691.5重量部、ポリビニルアルコール0.103重量部、アルファオレフィンスルホン酸ナトリウム0.023重量部、微粒子状の第三リン酸カルシウム5.15重量部(固形分)、亜硝酸ナトリウム0.039重量部を含む水相1045.2gがあらかじめ仕込まれた、平板状の撹拌翼と2枚の邪魔板を有する2Lセパラブルフラスコ中に室温で添加した。十分な撹拌混合および窒素置換を行った後、内温を65℃に5時間保持して懸濁重合させた。所定時間の重合の後、セパラブルフラスコの内容物を室温まで冷却した。得られた重合スラリーをサンプリングして重量を測定し、重合禁止剤を添加して120℃のオーブンで揮発分を乾燥させ、恒量を確認して乾燥重量を測定した。当該乾燥条件では、トリアリルイソシアヌレート(TAIC)の減量はわずかであることから、乾燥前後の重量より酢酸ビニルの重合転化率を計算したところ54%であった。
なお水に対するNaOH濃度が2重量%になるように水量は調整した。これを撹拌下、反応温度30℃で2時間保持して部分鹸化を行った。こうして得られたポリ酢酸ビニルのアセチル基による置換率は41%であった。その後、洗浄液のpHが中性付近になるまで水洗し、次いで温水を加えて80℃で60分間撹拌する抽出洗浄を4回繰り返した。さらに粒子沈降体積の2倍量の温水を加えて121℃のオートクレーブで20分間の抽出を2回行い、架橋球形粒子を得た。得られたポリマー粒子の粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例1と同様の方法でウサギ骨髄液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、6300cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が69.5%、顆粒球画分比率が19.5%となり、顆粒球画分の細胞が該顆粒球吸着材に、選択的に著しく吸着されていることが明らかになった。
水酸化ナトリウム溶液の規定度を0.4規定に変えたほかは、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、33%であった。その結果、上清中の白血球数は、8500cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が60.2%、顆粒球画分比率が29.6%となり、参考例1(下記)と同等であった。
水酸化ナトリウム溶液による処理を行わなかった以外は、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、55%であった。その結果、上清中の白血球数は、7200cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が65.6%、顆粒球画分比率が23.0%となり、参考例1(下記)と同等であった。
水酸化ナトリウムの処理時間を120分に変えたほかは、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、33%であった。その結果、上清中の白血球数は、9500cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が54.9%、顆粒球画分比率が31.3%となり、参考例1(下記)と同等であった。
顆粒球吸着材と接触させていないウサギ骨髄液を使用した以外は実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、10200cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が56.2%、顆粒球画分比率が30.9%であった。
水酸化ナトリウムの最終規定度が0.2Nになるように調製した混合溶媒(5(蒸留水):95(エタノール))を使用した以外は、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、44%であった。その結果、上清中の白血球数は、3800cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が85.8%、顆粒球画分比率が5.5%となり、顆粒球画分の細胞が該顆粒球吸着材に、選択的に著しく吸着されていることが明らかになった。
顆粒球吸着材の原料をポリメチルメタクリレート(PMMA)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例1と同様の方法にて、球形粒子の造粒を行った。得られたPMMAの球形粒子の粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例1と同様の方法でウサギ骨髄液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、5300cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が54.6%、顆粒球画分比率が37.7%となり、参考例2(下記)と同等であった。
顆粒球吸着材の原料をポリアクリロニトリル(PAN)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例1と同様の方法にて、球形粒子の造粒を行った。得られたPANの球形粒子の粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例1と同様の方法でウサギ骨髄液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、5600cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が54.1%、顆粒球画分比率が36.4%となり、参考例2(下記)と同等であった。
顆粒球吸着材の原料をポリスチレン(PSt)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例1と同様の方法にて、球形粒子の造粒を行った。得られたPStの球形粒子の粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例1と同様の方法でウサギ骨髄液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、5100cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が53.7%、顆粒球画分比率が38.3%となり、参考例2(下記)と同等であった。
顆粒球吸着材の原料をポリスルホン(PS)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例1と同様の方法にて、球形粒子の造粒を行った。得られたPSの球形粒子の粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例1と同様の方法でウサギ骨髄液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、5800cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が54.1%、顆粒球画分比率が37.1%となり、参考例2(下記)と同等であった。
顆粒球吸着材と接触させていないウサギ骨髄液を使用した以外は、実施例1と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、上清中の白血球数は、6300cells/μlであった。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が54.7%、顆粒球画分比率が37.8%であった。
1.顆粒球吸着材の調製
酢酸セルロースをジメチルスルホキシドとプロピレングリコールの混合溶剤に溶解し、この溶液を特開昭63−117039号公報に記載された方法(振動法)により液滴化し、凝固させて酢酸セルロースの球形の粒子を得た。得られた球形粒子の粒径は、約300μmであった。この粒子を沈降体積比で、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液と1:1(V/V)の割合で混合し、30分間接触させることにより、部分加水分解反応を行った。吸着体沈降体積の約200倍量の蒸留水にて洗浄後、生理食塩液(最終濃度で5 IU/mlのヘパリンを含む)にて置換を行った。こうして得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、49%であった。
得られた上記吸着材をヘパリン(ヘパリンナトリウム注射液、吉富製薬(株))加生理食塩水(ヘパリンの最終濃度が5 IU/mlになるように調製)により洗浄し、ヘパリンの平衡化を行った。次に担体の脱泡を行った後、沈降体積で3.0mlをミニカラム(アクリル製,内径10mm,高さ38mm)に充填した。カラム入口側にポリ塩化ビニル製のチューブ(内径1mm,外径3mm,長さ70cm)を装着し、またカラム出口側にも同様のポリ塩化ビニル製のチューブ(長さ30cm)を装着した。血液は健常人ボランティアより18Gの注射針を用い上腕部より注意深く採血した。抗凝固剤としてはヘパリンを使用し、血液中のヘパリン濃度は5 IU/mlとした。抗凝固剤を添加した血液は、テフロン(登録商標)製三角フラスコ内(内容量50ml,サンワ(株))に40ml入れ、37℃の恒温槽内に静置し、5minに一度穏やかに攪拌した。次に流速0.5ml/minで通血実験を開始した。カラム出口側から血液が出てきた時点を開始時点として、出口側チューブの先端を血液プールに戻し、灌流実験を120分間行った。なおカラム出口側からのサンプリング時間は、30分、60分、120分とした。
所定時間後にカラム出口側の血液を採取し、血球数(赤血球,白血球,血小板)を血球計数装置(K−4500 シスメックス(株))にて測定した結果を表3に示した。また顆粒球と単核球(リンパ球,単球)の両画分比率をフローサイトメーター(FACSCanto ベクトンディッキンソン)にて測定した結果を表4に示した。
水酸化ナトリウム溶液の規定度を0.2規定に変えたほかは、実施例5と同様の方法で血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は46%であった。その結果、カラム出口側の白血球数は平均で約1900cells/μlであり、参考例3に比較して大幅に減少していることが明らかになった。赤血球、血小板に関しては、ほとんど変化は認められなかった(表3)。また白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約90%、顆粒球画分比率が約9%であり、参考例3に比較して、顆粒球が該吸着材に選択的に著しく吸着されていることが明らかになった(表4)。
酢酸セルロースをジメチルスルホキシドとプロピレングリコールの混合溶剤に溶解し、この溶液を特開昭63−117039号公報に記載された方法(振動法)により液滴化し、凝固させて酢酸セルロースの球形の粒子を得た。得られた球形粒子の粒径は、約500μmであった。この粒子を実施例5と同様の方法にてアルカリ処理を行い(得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、48.6%であった)、血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は平均で約2200cells/μlであり、参考例3に比較して大幅に減少していることが明らかになった。赤血球、血小板に関しては、ほとんど変化は認められなかった(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約87%、顆粒球画分比率が約10%であり、参考例3に比較して、顆粒球が該吸着材に選択的に著しく吸着されていることが明らかになった(表4)。
実施例3で調製したポリ酢酸ビニルの球形粒子を用いた以外は実施例5と同様の方法で血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約2200cells/μlと参考例3に比較して大幅に減少していることが明らかになった。赤血球、血小板に関しては、ほとんど変化は認められなかった(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約90%、顆粒球画分比率が約9%であり、参考例3に比較して、顆粒球が該吸着材に選択的に著しく吸着されていることが明らかになった(表4)。
水酸化ナトリウム溶液による処理を行わなかった以外は、実施例5と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られた酢酸セルロースのアセチル基による置換率は、54.0%であった。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約3700cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は実施例に比較して、低下傾向を示した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約71%、顆粒球画分比率が約25%であり、参考例3に比較して、顆粒球が該吸着材に選択的に吸着されているものの上記実施例には及ばなかった(表4)。
実施例8で得られた粒子を、水酸化ナトリウム処理しない(鹸化反応せず)こと以外は、実施例5と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。得られたポリ酢酸ビニルのアセチル基による置換率は55%であった。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約3500cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は実施例に比較して、低下傾向を示した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約44%、顆粒球画分比率が約52%であり、顆粒球の選択性はほとんど認められなかった(表4)。
実施例8の鹸化条件を、NaOH濃度が4重量%、反応温度40℃、反応時間6時間で処理した以外は実施例8と同様の方法にて、PVAの球形粒子を得た。得られたポリ酢酸ビニルのアセチル基による置換率は4%であった。粒径は、約300μmであった。該顆粒球吸着材を用い、実施例5と同様の方法で血液と顆粒球吸着材を接触させ、白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約5700cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は実施例に比較して、低下傾向を示した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が31%、顆粒球画分比率が65%であり、参考例3と同等であった(表4)。
粒子の原料をポリメチルメタクリレート(PMMA)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例5と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約5600cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は減少傾向を示した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約31%、顆粒球画分比率が約65%であり、参考例3と同等であった(表4)。
粒子の原料をポリスチレン(PSt)に変えた点およびアルカリ処理を行わなかった点以外は実施例5と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約5200cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は著しく減少した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約32%、顆粒球画分比率が約63%であり、参考例3と同等であった(表4)。
粒子を充填していないカラムを用いた以外は、実施例5と同様の方法で白血球数、及び単核球・顆粒球両画分比率を求めた。その結果、カラム出口側の白血球数は、平均で約6500cells/μlであった。赤血球数の変化は認められなかったが、血小板数は著しく減少した(表3)。また該白血球の構成細胞である顆粒球画分、及び単核球画分(リンパ球画分+単球画分)の比率は、単核球画分比率が約35%、顆粒球画分比率が約63%であった(表4)。
Claims (8)
- 無置換の水酸基と、基中のHが1種または2種以上のアセチル基によって置換された水酸基とを有する、アセチル基によって置換されている水酸基の割合が全水酸基の44〜49%である酢酸セルロース、または、アセチル基によって置換されている水酸基の割合が全水酸基の41%であるポリ酢酸ビニルである重合体化合物を含有する顆粒球吸着材。
- 請求項1記載の顆粒球吸着材を容器内に収容してなるデバイス。
- 前記容器が液体の入口および出口を備えたものである請求項2記載のデバイス。
- 体外循環のための請求項1記載の顆粒球吸着材。
- 請求項4記載の顆粒球吸着材を容器内に収容してなるデバイスと、体液を送液するためのポンプと、抗凝固剤注入用ポンプとを備える体外循環用の顆粒球除去システム。
- 酢酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルをアルカリ性条件下で処理して、エステル結合の一部を切断する工程
を含む、請求項1記載の顆粒球吸着材の製造方法。 - 哺乳動物の体液または該体液に由来する細胞懸濁液を、請求項1記載の顆粒球吸着材に接触させることにより得られる、顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液。
- (a)哺乳動物から取得された体液または該体液に由来する細胞懸濁液を、請求項1記載の顆粒球吸着材に接触させる工程、および
(b)顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液を回収する工程
を含む、顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液の調製方法であって、前記顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液が、再生医療または細胞医療に用いるための、あるいは、医薬組成物の製造のための、顆粒球が除去された体液または細胞懸濁液である、前記方法。
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