JP4902864B2 - 陰イオン結合性ポリマーとその利用 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許出願番号10/806,495(名称:CROSSLINKED
AMINE POLYMERS、2004年3月22日出願)、米国特許出願番号10/701,385(名称:POLYAMINE POLYMERS、2003年11月3日出願)、米国特許出願番号10/965,044(名称:ANION−BINDING
POLYMERS AND USES THEREOF、2004年10月13日出願)の一部継続出願であり、これらの米国特許出願は、参考としてこれら全体が本明細書中に援用されており、本出願は、米国特許法第120条に基づき、これらに対して優先権を主張する。
イオン選択性吸着剤は、高リン酸血症、高シュウ酸尿症、高カルシウム血症、高カリウム血症などの状態において人間の電解質バランス障害を矯正する治療に使用されている。高リン酸血症は、腎不全患者に発生する。その患者の腎臓が充分にリン酸イオンを排出できないため、食事中の外因性リン酸の摂取分を補正できなくなる。この状態が進むと、血清中リン酸濃度が高くなり、カルシウム×リン酸の積が高まる。因果関係はまだ完全には明らかにされていないが、カルシウム×リン酸の積が高いと、軟組織の石灰化や心臓血管疾患を引き起こす。心臓血管疾患は、全透析患者の死因の約半分を占める。
れば、リン酸イオン結合剤15gという用量は、平均的アメリカ人の食事中に含まれるリンの量(すなわち、37mmol/日)すべてを吸着しても余る量である。in vitro結合能と、論文にあるin vivo結合能の低さとの間には差があるため、血清中のリン酸イオン濃度を安全範囲まで下げるには多量の樹脂が必要となり、この薬剤の治療的利点にとってデメリットとなっている。
(項1)
陰イオン結合性ポリマーであって、該ポリマーは、標的陰イオンを結合するものであり、かつ次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴づけられる、陰イオン結合性ポリマー:
a)膨潤率は約5未満、
b)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量を持つ非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が約60%未満。
(項2)
前記ポリマーは、胆汁酸またはクエン酸と約2mmol/g未満の結合能で結合する、上記項1に記載のポリマー。
(項3)
前記膨潤率は、等張性溶液中でおよび/または中性pHで測定される、上記項1に記載のポリマー。
(項4)
前記ポリマーは、アミン基を含む、上記項1に記載のポリマー。
(項5)
前記アミンモノマーは、アリルアミン、ビニルアミン、エチレンイミン、式1および式2からなる群より選択され、ここで式1および式2は次の構造:
(項6)
前記アミンモノマーは、1,3−ジアミノプロパンおよびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン、1,2,3,4−テトラアミノブタンからなる群より選択される非重合性アミンモノマーである、上記項4に記載のポリマー。
(項7)
前記ポリマーは、非重合性アミンモノマーと架橋剤から成る、上記項1に記載のポリマー。
(項8)
前記ポリマーは、アミンモノマーおよび架橋剤から成る、該架橋剤の量は、該モノマーの全アミン含有量の50モル%より多い、上記項1に記載のポリマー。
(項9)
非重合性アミンモノマーと架橋剤から成る、陰イオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、不均一プロセスから得られ、該ポリマーの膨潤率は、5未満である、陰イオン結合性ポリマー。
(項10)
上記項1〜9に記載のポリマーと、製薬分野で受容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項11)
前記標的陰イオンは、リン酸イオンおよびシュウ酸イオンからなる群より選択される、上記項1に記載の組成物。
(項12)
前記標的陰イオンは、リン酸イオンである、上記項1に記載の組成物。
(項13)
非重合性アミンモノマーと架橋剤から成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴づけられる、リン酸イオン結合性ポリマー:
a)膨潤率は約5未満、
b)約200より大きい分子量の非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉が約60%未満。
(項14)
非重合性アミンモノマーと架橋剤から成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴づけられる、リン酸イオン結合性ポリマー:
a)膨潤率は約2.5未満、
b)約200より大きい分子量の非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉が約60%未満。
(項15)
リン酸イオン結合性ポリマーであって、該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴づけられる、リン酸イオン結合性ポリマー:
a)約200より大きい分子量の非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
b)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉が約60%未満。
(項16)
前記ポリマーは、アミンモノマーと架橋剤から構成され、該架橋剤の量は、該モノマーの全アミン含有量の50モル%より多い、上記項15に記載のポリマー。
(項17)
前記ポリマーは、胆汁酸またはクエン酸と2mmol/g未満の結合能で結合する、上記項14に記載のポリマー。
(項18)
前記膨潤率は、等張性溶液中でおよび/または生理学的pHで測定されている、上記項14に記載のポリマー。
(項19)
前記ポリマーは、in vivoでの平均リン酸イオン結合能が約0.5mmol/gより大きい、上記項15に記載のポリマー。
(項20)
前記ポリマーは、ポリアミンポリマーであり、該ポリマーの塩化物の含有量は、アミン基の含有量の約35mol%未満である、上記項15に記載のポリマー。
(項21)
1種以上のアミンモノマーと1種以上の架橋剤から成る、上記項1に記載のポリマーであって、該ポリマーは、架橋反応に先立ち、アミン:溶媒の比が約3:1〜約1:3で溶媒中に該アミンを存在させ、かつ反応混合物に加えられる該架橋剤の量は該アミンモノマーの平均結合数(NC)が約2.05〜6となるようにする方法によって製造される、ポリマー。
(項22)
反応混合物に添加される前記架橋剤総量は、NCが約2.2〜約4.5になるような量である、上記項21の組成物。
(項23)
前記架橋反応中に前記標的陰イオンを存在させる方法によって製造される、上記項1に記載のポリマー。
(項24)
上記項23に記載のポリマーであって、前記架橋反応は、次の工程:
a)前記アミンモノマーを遊離塩基として添加し、前記標的陰イオンをその酸の形態で添加する工程;
b)架橋剤を添加する工程;
c)架橋反応を実行する工程;
d)該標的イオンを洗い流す工程、
を包含する、ポリマー。
(項25)
1種以上のアミンモノマーと1種以上の架橋剤から成る、上記項1に記載のポリマーであって、該ポリマーは、以下の工程:
a)次のi)およびii):
i)前記アミンモノマーを添加する工程;次いで
ii)前記架橋剤の一部を添加して、シロップを形成する工程、
によって可溶性プレポリマーを形成する工程;
b)該シロップを油中で乳化させる工程;
c)残りの架橋剤を添加して、架橋ビーズを製造する工程、
を包含する方法によって製造される、ポリマー。
(項26)
1種以上のアミンモノマーと1種以上の架橋剤から成る、上記項1に記載のポリマーであって、該ポリマーは、以下:
a)該アミンモノマーと架橋剤との間で第1の反応を行って、ゲルを形成する工程、
b)該ゲルをアミノアルキルハライドと反応させ、該反応において、ハライド置換によアミンアルキル基を、該ゲルに化学的に結合させる工程、
を包含するプロセスによって生成される、ポリマー。
(項27)
上記項21に記載のポリマーと、製薬分野で受容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項28)
前記ポリマーは、粒子の形状であり、該ポリマー粒子は、外殻に収められている、上記項1に記載のポリマー。
(項29)
1種以上のアミンモノマーと1種以上の架橋剤から成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、反応混合物に添加される架橋剤含有量は該アミンモノマーの平均結合数が約2.2〜約4.5となるような量である方法によって製造される、ポリマー。
(項30)
前記アミンモノマーは、1,3−ジアミノプロパンおよびN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンからなる群より選択され、前記架橋剤は、1,3−ジクロロプロパンおよびエピクロロヒドリンからなる群より選択される、上記項29に記載のポリマー。
(項31)
上記項29に記載のポリマーと、製薬分野で受容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項32)
エピクロロヒドリンによって架橋されたN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンから成るイオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、N,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン:水の初期濃度比が約1:3〜4:1となる製法によって製造される、イオン結合性ポリマー。
(項33)
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン:水の初期濃度比は、約1.5:1〜約4:1である、上記項32に記載のポリマー。
(項34)
上記項32のポリマーと、製薬分野で受容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項35)
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンモノマーとエピクロロヒドリン架橋剤から成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、反応混合物に添加される該エピクロロヒドリン架橋剤が、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン全含有量の約200〜300mol%である製法によって製造される、リン酸イオン結合性ポリマー。
(項36)
前記初期反応混合物におけるモノマー:水の比は、約3:1〜約1:1である製法によって製造される、上記項35に記載のポリマー。
(項37)
前記反応混合物に添加されるエピクロロヒドリン架橋剤の合計量は、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン全含有量の約230〜270mol%である、上記項35に記載のポリマー。
(項38)
前記初期反応混合物に添加されるエピクロロヒドリン架橋剤の合計量は、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン全含有量の約250mol%である、上記項35に記載のポリマー。
(項39)
(N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン + エピクロロヒドリン):水の比は、約1.73である製法によって製造される、上記項38に記載のポリマー。
(項40)
前記ポリマーは、球形ビーズの形状である、上記項35に記載のポリマー。
(項41)
ポリアリルアミンモノマーとエピクロロヒドリン架橋剤から成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、該ポリアリルアミンモノマーを、該モノマー:水の比が約3:1〜約1:3で溶解させることにより生成される、リン酸イオン結合性ポリマー。
(項42)
前記反応混合物に添加されるエピクロロヒドリン架橋剤の合計量は、ポリアリルアミン含有量の約10mol%である、上記項41のポリマー。
(項43)
プレポリマーから成るリン酸イオン結合性ポリマーであって、該プレポリマーは、モル比1:1で1,3−ジアミノプロパンと1,3−ジクロロプロパン架橋剤から成り、ここで該プレポリマーは、エピクロロヒドリン架橋剤によってさらに架橋され、反応混合物に添加されるエピクロロヒドリン架橋剤の量は、プレポリマー合計量に対して約200mol%であり、該反応混合物におけるプレポリマー:水の比は、約1.1:1〜1.7:1である、リン酸イオン結合性ポリマー。
(項44)
上記項10、24、31、または34の医薬組成物であって、該組成物は、製剤分野で受容される賦形剤と水を含む液体製剤である、医薬組成物。
(項45)
標的陰イオンを結合する陰イオン結合性ポリマーと、1種以上の適切な製剤用賦形剤を含む薬学的組成物であって、ここで該組成物は、チュアブル錠および/または口中で崩れる錠剤の形態であり、該ポリマーは、口腔内および食道内を移動するために必要な期間のポリマーの膨潤率が約5未満である、医薬組成物。
(項46)
標的陰イオンを結合する陰イオン結合性ポリマーと、1種以上の適切な製剤用賦形剤を含む医薬組成物であって、ここで該組成物は、チュアブル錠および/または口中で崩れる錠剤の形態であり、該ポリマーは、次の特徴を有する、医薬組成物:
a)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量を持つ非反応性溶質が利用可能な部分は、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
b)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が約60%未満。
(項47)
前記ポリマーの転移温度が約50℃より高い、上記項46に記載の組成物。
(項48)
前記製剤用賦形剤のうちの1種は、蔗糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖、ソルビトール、およびこれらの組合せからなる群より選択される、該組成物は、前記ポリマーが該賦形剤とあらかじめ配合されて固溶体を形成するプロセスによって生成される、上記項46に記載の組成物。
(項49)
前記ポリマーの標的陰イオンは、リン酸イオンである、上記項46に記載の組成物。
(項50)
前記ポリマーは、in vivoにおいて、標的イオンに、0.5mmol/gより大きい結合能で結合する、上記項46に記載の組成物。
(項51)
前記陰イオン結合性ポリマーは、前記錠剤重量の約50%より多くを構成する、上記項46に記載の組成物。
(項52)
前記錠剤は、円筒形をしていて、直径は約22mm、高さは約4mmであり、前記陰イオン結合性ポリマーを約1.6gより多く含む、上記項46の組成物。
(項53)
前記賦形剤は、甘味剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤からなる群より選択される、上記項46に記載の医薬組成物。
(項54)
前記ポリマーは、平均で直径約40μm未満の粒子として存在する、上記項53に記載の医薬組成物。
(項55)
前記甘味剤は、蔗糖、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、果糖、およびソルビトール、ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、上記項53に記載の医薬組成物。
(項56)
イオン結合性ポリマーについての標的イオン結合干渉率を測定するための方法であって、以下:
a)該イオン結合性ポリマーを、該標的イオンを含む非干渉性緩衝液に添加し、該ポリマーの該標的イオン結合能を測定する工程;
b)哺乳動物の消化酵素を使用して標準食を人工的に消化することによって、そして/または該標準食を摂取した哺乳動物の上部消化器官から糜粥を吸引することによって、干渉性緩衝液を調製する工程であって、ここで該標準食は、標的イオンを含んでいる、工程;ならびに
c)該イオン結合性ポリマーを該干渉性緩衝液に添加して、該標的イオン結合能を測定する工程であって、ここで該結合能は、該イオン結合性ポリマーを添加する前と後の、該干渉性緩衝液中の標的イオン濃度の差から得られる、工程;ならびに
d)非干渉性緩衝液中での結合実験と、干渉性緩衝液中での結合実験との間で、平衡状態にある同じ標的陰イオン濃度で観察される該標的イオンの結合能の部分的低下として、結合干渉度を算出する工程、
による、方法。
(項57)
標的イオンを結合するイオン結合性ポリマーを選択するための方法であって、該ポリマーは、モノマーと架橋剤から成り、ここで該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つ:
a)膨潤率は約5未満、
b)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が約60%未満、
によって特徴づけられ、
該方法は:
i)以下:
1)モノマーに対する架橋剤の比率:
2)反応媒体中の、溶媒に対する(モノマー+架橋剤)の比率;
3)生理学的pHと生理学的浸透圧での該ポリマーの有効電荷;および/または
4)主鎖ポリマーの親水性/疎水性のバランス、
を変化させる工程;
ii)得られたポリマーの膨潤性、細孔度、イオン結合干渉率を評価する工程;
iii)該特徴のうち少なくとも1つを有するポリマーを選択する工程、
を包含する、方法。
(項58)
ポリアミンポリマーの治療的特性および/または投与適性および/または製薬性質の向上させるための方法であって、該方法は、以下の工程のうちの少なくとも1つ:
a)該ポリアミンモノマーの平均結合数が約2.05〜6になるように、架橋剤で該ポリマーを架橋する工程;
b)ポリアミン:水の初期比が約3:1〜1:3である工程によって該ポリマーを製造する工程、
を包含する、方法。
(項59)
標的陰イオンを結合する陰イオン結合性ポリマーを製造する方法であって、該方法は、不均一プロセスによってアミンモノマーと架橋剤とを反応させる工程を包含し、ここで該リン酸イオン結合性ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴づけられる、方法:
a)膨潤率は約5未満、
b)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な部分が、ポリマー重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の該標的陰イオンに対するイオン結合干渉が約60%未満。
(項60)
前記アミンモノマーは、非重合アミンモノマーである、上記項59に記載の方法。
(項61)
前記ポリマーは、アミンモノマーと架橋剤から成り、該架橋剤の量は、該モノマーの全アミン含有量の50mol%より多い、上記項59に記載の方法。
(項62)
前記アミンモノマーは、ポリアリルアミンである、上記項59に記載の方法。
(項63)
前記架橋剤は、エピクロロヒドリンである、上記項62に記載の方法。
(項64)
標的イオンを結合する陰イオン結合性ポリマーであって、ここで該ポリマーは、不均一プロセスによってアミンモノマーを架橋剤で架橋する工程を包含する製法によって製造され、該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴づけられる、陰イオン結合性ポリマー:
a)膨潤率は約5未満、
b)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な部分が、ポリマー重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、および
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の該標的陰イオンのイオン結合干渉は約60%未満。
(項65)
前記アミンモノマーは、非重合性アミンモノマーである、上記項64に記載のポリマー。
(項66)
前記ポリマーは、アミンモノマーと架橋剤から成り、該架橋剤の量は、該モノマーの全アミン含有量の50mol%より多い、上記項64に記載のポリマー。
(項67)
前記アミンモノマーは、ポリアリルアミンである、上記項64に記載のポリマー。
(項68)
前記ポリアリルアミンは、エピクロロヒドリンによって架橋されている、上記項64に記載のポリマー。
(項69)
動物から陰イオンを除去するための方法であって、該方法は、該動物に有効量のポリマーを投与する工程を包含し、ここで該ポリマーは、標的陰イオンを結合する陰イオン結合性ポリマーであり、該ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つを有することで特徴づけられる、方法:
a)膨潤率は約5未満、
b)該標的陰イオンの約2倍より大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の約20%未満、ここにパーセンテージは生理学的媒体中で測定される、
c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の該標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が約60%未満。
(項70)
前記ポリマーは、非重合性アミンモノマーと架橋剤から成る、上記項69に記載の方法。
(項71)
前記ポリマーは、アミンモノマーと架橋剤から構成され、該架橋剤の量は、モノマーの全アミン含有量の50mol%より多い、上記項69に記載の方法。
(項72)
前記陰イオンは、リン酸イオンである、上記項69に記載の方法。
(項73)
前記動物は、高リン酸血症、低カルシウム血症、甲状腺亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、および末期腎不全からなる群より選択される少なくとも1つの疾患に罹患している、上記項72に記載の方法。
(項74)
前記動物はヒトである、上記項72に記載の方法。
(項75)
前記リン酸イオンは、消化管内から除去される、上記項72に記載の方法。
(項76)
前記投与は、経口投与である、上記項72に記載の方法。
(項77)
前記ポリマーは、プロトンポンプ阻害剤、カルシウム様作用薬、ビタミンおよびそのアナログ、リン酸イオン結合剤のうちの少なくとも1つと共に投与される、上記項72に記載の方法。
(項78)
前記リン酸イオン結合剤は、炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸ランタン、塩酸セベラマーのうちの少なくとも1つである、上記項77に記載の方法。
(発明の要旨)
本発明は、一態様において、陰イオン結合性ポリマーを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ポリマーが標的陰イオン(例えば、リン酸イオンやシュウ酸イオン)を結合するものである陰イオン結合性ポリマーを提供し、このポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つを有する:a)膨潤率は約5未満、b)生理学的媒体中で測定したゲル細孔体積分布において、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満である、およびc)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満である。いくつかの実施態様において、膨潤率は約4未満、または約3未満、または約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満、または約2.5未満である。いくつかの実施態様において、ポリマーは胆汁酸やクエン酸イオンと結合するが、その結合能は約2mmol/g未満、または約1mmol/g未満、または約0.5mmol/g未満、または約0.3mmol/g未満、または約0.1mmol/g未満である。いくつかの実施態様において、膨潤率は中性pHの等張性溶液中で測定される。いくつかの実施態様において、ポリマーはアミンモノマーから成る。いくつかの実施態様において、このアミンモノマーはアリルアミン、ビニルアミン、エチレンイミン、1,3−ジアミノプロパン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン、1,2,3,4−テトラアミノブタン、化学式1および化学式2、のグループから選ばれる。ここに化学式1および化学式2は次の構造である:
リマーは、次の特徴のうち少なくとも2つを有する:a)膨潤率は約5未満、b)生理学的媒体中で測定したゲル細孔体積分布において、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満である、およびc)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率は、約60%未満である。ここでポリマーは、1種以上のアミンモノマーと1種以上の架橋剤から成り、架橋反応に先立ち、アミンをアミン:溶媒比が約3:1〜1:3となるように溶媒中に存在させ、反応混合物に加えられる架橋剤の総量が、アミンモノマーの平均結合数(NC)が約2.05〜6、または約2.2〜4.5となるようにする方法により製造される。いくつかの実施態様において、ポリマーは、架橋反応中に標的陰イオンを存在させる方法によっても製造される。例えば:a)遊離塩基としてアミンモノマーを、酸の形で標的陰イオンを加え、b)架橋剤を加え、c)架橋反応を実行し、そしてd)洗って標的イオンを除去する方法である。
、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満である、およびc)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満である。いくつかの実施態様において、ポリマーの標的陰イオンはリン酸イオンである。いくつかの実施態様において、リン酸イオンは、消化管から除去されるものである。いくつかの実施態様において、投与方法は経口投与である。いくつかの実施態様において、対象動物は、高リン酸血症、低カルシウム血症、甲状腺亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、末期腎不全からなる群のうち少なくとも1つ疾患を有している。いくつかの実施態様において、その動物とは人間である。
この特許明細書中に言及されている刊行物および特許出願はすべて、個々の刊行物や特許出願が具体的かつ個別に記述されるのと同様に、参照によって本明細書中に援用される。
(I. 導入)
本発明は一態様において、低膨潤性、in vivoでのイオン高結合性、干渉するイオンからの低干渉性、特定の細孔度の特徴のうち、1つまたは複数を有する陰イオン結合性ポリマー材料を提供する。別の態様として、本発明は、陰イオン結合性ポリマーの医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、チュアブル錠剤または液体製剤である。さらなる態様として、本発明は、低膨潤性、in vivoでのイオン高結合性、干渉するイオンからの低干渉性、特定の細孔度の特徴のうち、1つまたは複数を有するような、陰イオン結合性ポリマー材料の製造または改良の方法を提供する。さらなる態様として、本発明は、本発明の陰イオン結合性ポリマーを用いたイオン過剰疾患の治療方法を提供する。好ましい実施態様において、陰イオン結合性ポリマーは消化管から標的陰イオンを除去するために使用されている。消化管から除去され得る標的陰イオンの例としては、リン酸イオンとシュウ酸イオンがあるが、これらに限定されない。他の好ましい実施態様において、ここに記載される組成物は、高リン酸血症、低カルシウム血症、上皮小体亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、慢性腎不全、同化代謝などの治療に用いられる。
本発明のポリマーは、イオンを結合する機能によって特徴付けられる。望ましくは、本発明のポリマーは陰イオンを結合し、さらに望ましくはリン酸イオンおよび/またはシュウ酸イオンを結合し、最も望ましくはリン酸イオンを結合する。説明では、陰イオン結合性ポリマー、特にリン酸イオン結合性ポリマーについて記述されるが、この記述は、当業者には明らかとなる変更を適宜加えることにより、あらゆるイオンおよび溶質に等しく適用されることが理解される。本明細書中において使用される場合、ポリマーがイオン(陰イオンなど)に「結合する」、またはイオンと会合する場合には「イオン結合性」ポリマ
ーである(「リン酸イオン結合性」ポリマーなど)という場合は、通常必ずしも非共有結合である必要はなく、ポリマーが用いられるin vitro条件およびin vivo条件下で、イオンを溶液あるいは体内から除去する効果を利用するのに充分な時間、少なくとも一部のイオンが結合したままであるのに充分な強度を有していればよい。「標的イオン」はポリマーが結合するイオンのことで、通常はポリマーが結合する主要イオンであるか、または、ポリマーへの結合が、そのポリマーの治療効果を生み出すと考えられるイオンのことを指す。ポリマーは、複数の標的イオンを有することがある。陰イオンの「結合」とは、最小限の結合より多いもの、言い換えれば、ポリマー1g当たり少なくとも0.01mmolの陰イオン、さらに好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.05mmolの陰イオン、もっと好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.1mmolの陰イオン、最も好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.5mmolの陰イオンが結合する場合である。本発明は、陰イオンと選択的に結合する特徴を有するポリマーを提供する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは胆汁酸に対して約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、もっと好ましくは約0.5mmol/g未満、さらに好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーはクエン酸イオンに対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、さらに好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。
本発明のポリマーは、次の特性のうち1つまたは複数によって特徴付けられる:1)低膨潤率、2)生理学的条件の下で、結合干渉率が低い、3)標的陰イオンは結合するが、阻害溶質は排除される適切な細孔度、4)治療用途において有効であるために充分な、標的陰イオンに対するin vivo結合能。いくつかの実施態様において、ポリマーは、陰イオン結合性ポリマー(例えば、リン酸イオンおよび/またはシュウ酸イオンを結合するポリマー)であり、このポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴付けられる:1)膨潤率は約5未満、2)生理学的媒体中で測定されたゲル細孔体積分布において、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分がゲル重量の約20%未満であり、3)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴付けられる、リン酸イオン結合性ポリマーである:1)膨潤率は約5未満、好ましくは2.5未満、2)生理学的媒体中で測定されたゲル細孔体積分布において、約200よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満であり、3)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉率は、約60%未満である。いくつかの実施態様において、リン酸イオン結合性ポリマーの膨潤率は、約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満である。「生理学的媒体」は、等張性でありかつ中性pHの媒体である。いくつかの実施態様において、本発明は、膨潤率(中性pHの等張性溶液中で測定)が約5未満、好ましくは2.5未満によって特徴付けられ、リン酸のin vivo結合能平均が約0.5mmol/gよりも大きい特徴を有していてもよい、リン酸イオン結合性ポリマーを提供する。いくつかの実施態様において、リン酸イオン結合性ポリマーの膨潤率は、約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満である。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、胆汁酸に対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、より好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、クエン酸イオンに対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、より好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。好ましくは、ポリマーは、アミンモノマーから作られる。
は約30%未満、最も好ましくは約20%未満である。本発明のリン酸イオン結合性ポリマーは、胃腸内模擬液において測定した場合、結合干渉率が約70%未満、より好ましくは約60%未満、さらに好ましくは約50%未満、さらに好ましくは約40%未満、さらに好ましくは約30%未満、最も好ましくは約20%未満を示す。
49−461)によって提示された間接的手法であり、分子量が既知の溶質のゲル分配測定から成っている。この手法は、次の3つの工程からなる(Kremer et al.,Macromolecules,1994,27,2965−73):
− 1.分子サイズが既知の溶質を既知の濃度で溶かした溶液各種を、膨潤したゲルに接触させる。溶質の分子サイズは、幅広い範囲をカバーするようさまざまな種類を揃えなければならない。
− 2.ゲル中に溶質が分散する。特定の溶質の分配は、溶質サイズおよびゲル細孔のサイズ分布に依存する。
− 3.ゲルとその周囲の溶液を分離し、当該周囲の溶液中に含まれる溶質の濃度を測定する。最初のストック溶質濃度に比較して、各溶質濃度が低下している分が、ゲル細孔サイズ分布の算出に使用される。
半径(オングストローム)=0.217M0.498 デキストラン
半径(オングストローム)=0.271M0.517 ポリエチレングリコール
半径(オングストローム)=0.166M0.573 ポリエチレンオキシド。
尿素:分子半径2.5オングストローム
エチレングリコール:分子半径2.8オングストローム
グリセロール:分子半径3.1オングストローム
グルコース:分子半径4.4オングストローム
蔗糖:分子半径5.3オングストローム。
合能を規定することが実際に役に立つ。
からベースライン分を差引き、投与された結合剤の重量で割ると、in vivo結合能の尺度が得られる。特記されない限り、本明細書中で言及される「in vivo」測定は、上記プロトコルを利用する。もうひとつの手法は、実施例1に示されているプロトコルに従ってin vivoとin situのリン酸イオン結合を測定することからなる。この手法では、哺乳動物にダブルルーメンチューブを挿管し、小腸の特定部位から糜粥を採取する。所定のリン酸量を含む食事と共に、既知量のリン酸イオン結合剤とマーカーを与える。マーカーは、染料または非吸収性ポリマー(ポリエチレングリコールなど)であり得、これを糜粥で滴定して、消化プロセスの間に生じる希釈度を測定する。これで、食事中の最初の濃度と、マーカー実験によって測定された希釈度から、結合剤の正確な濃度を算出する。糜粥サンプルについて、総リン酸イオン量を分析する。「可溶性」リン酸イオンは、サンプルを遠心分離にかけ、上澄みを別容器に移し、リン酸イオン量を分析することによって測定される。「結合」リン酸イオンの量は、総リン酸イオン量から可溶性リン酸イオンを差し引いて得られる。被験体(6〜12)のグループに対して2シリーズの実験を行い、それぞれプラセボ(微結晶性セルロース)または薬剤のいずれかを服用する。結合能は、2シリーズの実験(すなわち、薬剤投与のあるものとないもの)の間で「結合」リン酸イオンの増加分を測定し、これを結合剤の濃度で割ることによって算出される。計算は、被験者ごと、またはグループ単位のいずれでも行うことができる。
本発明のポリマーは、当業者に知られている手法によって調製される。例えば、イオン結合モノマーやその前駆物質を、架橋剤の存在下で共重合させることができる、前もって製造したイオン結合性ポリマーを、化学反応や放射線照射によってさらに架橋を進める、あるいは、ポリマー前駆物質をまず架橋し、さらにポリマー上にイオン結合官能基を導入する反応を行う。
1−ポリマー鎖の化学的架橋の密度。
こで「A」はアミン繰り返し単位として定義され、「NC」はAからの平均結合数を示す。NCは2、3、4またはそれ以上になり得る。不溶性ゲルを製造するためには、NCは通常、2よりも大きくなる。
低分子量モノマー(例えばN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンや1,3−ジアミノプロパン)については、NC=B・Fb/Aとなる。ここでBは架橋剤のモル数、FbはAと反応して共有結合するBの反応基の数、Aはアミンのモル数である。
低分子量アミン:
B/A=NC/Fb
高分子量アミン:
B/A=(NC−2)/Fb。
により最適となることが見出された。NC値範囲の低い側においては、そのポリマー物質はかなりの程度膨潤する傾向があり、結果として、胃腸内模擬液中で強い結合干渉を示した。しかしNC値範囲の高い側においては、そのポリマー物質の固有結合能は大幅に低くなり、明らかなin vivoにおける全体的パフォーマンスの低下をもたらした。最適なNC値は、アミン/架橋剤の系に応じて、2.05〜5の間になることが見出された。
5:1(重量/重量)、または約1:1(重量/重量)が用いられる。架橋剤は、重合手順によって、さまざまなタイミングで添加され得る。いくつかの実施態様では、最初のモノマー:溶媒比率(架橋剤を添加する前)は、約4:1〜約1:1、または約3:1〜約1:1である。その後、最初のモノマー含有量の約100mol%〜約400mol%、または最初のモノマー含有量の約200mol%〜約300mol%の架橋剤を含むように、添加する。いくつかの実施態様では、モノマーはN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンモノマーであり、架橋剤はエピクロロヒドリンであり、最初のモノマー:水の比率は約4:1〜1:1、または約3:1〜約1:1、または約1.7、または約1.73である。架橋剤は、モノマー含有量の約200mol%〜約300mol%、または約230mol%〜約270mol%、または約250mol%になるまで添加する。
nterkow/kowdemo.htmで見積りを行った。このサイトでは、CAS登録番号や化学名を入力するだけで、分子のlog P値見積りが得られる。疎水性モノマーは通常、log P値がゼロより大きく、親水性モノマーは通常、log P値がゼロ近く、またはゼロより下である。一般に、本発明の目的に合った疎水性モノマーのlog
Pは少なくとも約0.5、より好ましくは少なくとも約0.75、なおより好ましくは少なくとも約1.0、さらにより好ましくは少なくとも約1.5、最も好ましくは少なくとも約2であるべきである。
に低い液体の層を形成することによって、コア粒子に水が浸透するのを妨げるようなものを選ぶ。
i)次の組成およびプロセス変数を変える
1)モノマーに対する架橋剤の比率
2)反応媒質において、溶媒に対する(モノマー + 架橋剤)の比率A
3)生理学的pHと浸透圧でのポリマーの有効電荷
4)主鎖ポリマーの親水性/疎水性のバランス
ii)得られたポリマーの膨潤性、細孔度、イオン結合干渉率を評価する
iii)上記特徴のうち少なくとも1つを有するポリマーを選ぶ。
本発明のポリマーには、適切なモノマーおよび架橋剤なら何でも使用することができる。ポリマーがリン酸イオンやシュウ酸イオンと結合する場合は、このポリマーは通常ポリアミンと架橋剤から成る。ポリアミンにはアミン官能モノマーが含まれ、例えば米国特許第5,496,545号;同第5,667,775号;同第6,509,013号;同第6,132,706号;および同第5,968,499号ならびに米国特許出願第10/806,495号および同第10/701,385号に記載されているものがある。これら特許および特許出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
なり得る。他の実施態様において、pは25未満、20未満、15未満、10未満となり得る。ある実施態様において本発明は式IIのアミンが架橋剤によって架橋した架橋アミンポリマーである。
も概念的にも分子量が比較的小さい分子から誘導された単位の複数の繰り返しで成り立っている分子を包含する。
ロピルメタクリレート、ジエトキシシリルプロピルメタクリレート、ジブトキシシリルプロピルメタクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルメタクリレート、トリメトキシシリルプロピルアクリレート、トリエトキシシリルプロピルアクリレート、トリブトキシシリルプロピルアクリレート、ジメトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジエトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジブトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジメトキシシリルプロピルアクリレート、ジエトキシシリルプロピルアクリレート、ジブトキシシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルアクリレート、無水マレイン酸、N−フェニルマレイミド、N−ブチルマレイミド、N−ビニルホルムアミド、N−ビニルアセトアミド、アリルアミン、メタアリルアミン、アリルアルコール、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニル、およびこれらの組合せ。好ましいモノマーまたはコモノマーは、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、N−ビニルホルムアミド、N−ビニルアセトアミド、酢酸ビニル、メチルアクリレート、ブチルアクリレートである。
5を有する)、アルキルアミノ基(例えば、炭素原子1〜5を有する、エチルアミノ基など)、またはアリール基(フェニル基など)である。
架橋剤には、米国特許第5,496,545号;同第5,667,775号;同第6,509,013号;同第6,132,706号;および同第5,968,499号ならびに米国特許出願第10/806,495号および同第10/701,385号に記載されているものがある。
重合は、当該分野で公知の手法により達成することができる。この例は、本明細書中に開示される実施例の項で詳細に説明されている。上に述べたように、重合条件は、所望の特性をもったポリマーを製造するために調整することができる。
i)均一プロセス:アミン官能基前駆物質(低分子アミンまたは高分子量ポリアミン)が連続相に溶解し、架橋反応によって得られたゲルが連続相中でバルクゲルまたはゲルスラリーとして回収される。バルクゲルプロセスとは、溶媒全体がゲルの網状組織にトラップされ、固まりとなり、これを押出し、すり潰しなどの方法で細かい粒子にする状況をいう。バルクプロセスを使用する場合、溶媒は、反応物質が相互溶解し、アミン架橋反応を阻害しないように選択する。適切な溶媒としては、水、低沸点アルコール(メタノール、エタノール、ブタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、およびこれらに類似のものが挙げられる。ゲルスラリーは通常、反応媒質粘度が低い範囲にあり、剪断率が高いため、生成されたゲル粒子がスラリー中の懸
濁状態にとどまる場合に得られる。
i)アミンモノマーまたはアミンポリマーを水に溶かす
ii)アミンの一部を、HClなどの酸で中和する
iii)水と混和しない溶媒の中にこのアミン溶液を分散させ、乳化液をつくる
iv)架橋剤をこの乳化液に、何回かに分けて追加する
v)架橋反応を最後まで反応させる
vi)蒸留により水を除去する
vii)濾過によりビーズを分離する
viii)水洗いし乾燥させる。
をもつ非反応性溶質が利用可能なポリマーの重量が約20%(重量)未満(パーセンテージは生理学的媒体中で測定した)、c)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満。1つの実施態様において、ポリアリルアミンはエピクロロヒドリンによって架橋される。
April 2000,vol.16,407や、ACS symposium series 703,”Molecular and Ionic Recognition
with Imprinted Polymers,Bartsch R A and
Maeda M.Editors,1998,Chap.22,315に説明されている。代表的に、陰イオンは、アミン(窒素原子として計算)に対する陰イオンのモル比が、約10〜約100%、好ましくは約10〜約60%、最も好ましくは約30〜約50%で存在する。最も好ましくは、陰イオンを酸の形態(例えば、リン酸、シュウ酸など)で導入し、アミンを遊離塩基として使用することにより、in situでアンモニウム/陰イオン塩を形成する。適切な架橋剤対アミン量比を使用して前記と同様に架橋反応を行い、膨潤率や臨界浸透体積、結合干渉率などの面で、望ましいゲル性質が得られるようにする。架橋後すぐに生成されたゲルを、強い酸性(例えば、pH<2など)または強い塩基性(例えば、pH>12など)の媒質中で徹底的に洗い、インプリントに用いた陰イオンを除去してから、中性の媒質でさらに洗い流す。すべてのパラメータ(例えば、アミン対架橋剤の比率、モノマー対溶媒の比率など)が等しければ、本明細書中に記載されているインプリンティング手法は通常、結合容量を1.1倍、1.3倍、時には1.5倍にまで増加させる。
本発明は、一態様において、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物はチュアブル錠剤である。また別の実施態様において、医薬組成物は液体製剤である。
ーチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質)、ソフトまたはハードのゼラチンカプセル、滅菌パッケージ粉末、その他類似の形態にすることができる。好ましい製剤は、チュアブル錠剤と液体製剤である。この製剤その他に使用できる担体、賦形剤、希釈剤の例としては、食物、飲料、ラクトース、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、タルクなどが挙げられる。
起こすことが見出されている(Brezina B.et al,Kidney International,vo.66,suppl.90(2004),39−45)。アシドーシスは対象患者にとって深刻な副作用となり得る。別の実施態様において、アミン架橋ポリマーはポリアミンポリマーであり、ポリマーの塩化物含有量はアミン類の含有量の約40 mol%未満、より好ましくは約20 mol%未満、もっとより好ましくは約5 mol%未満である。ポリマーは実質的に無塩化物であることが最も好ましい。
いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、チュアブル錠剤の形態における医薬組成物として提示される。
ースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、スターチグリコレートナトリウムなど)がある。その他の添加剤としては、成形剤、色素、タルクなどがある。添加剤およびその他の適切な成分については、この分野で周知であり、例えばGennaro A R(ed),Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Editionを参照されたい。
いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、液体製剤の形態における医薬組成物として提示される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、イオン結合性ポリマーが適切な液体賦形剤中に分散した状態で含まれている。適切な液体賦形剤については、当該分野で公知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical
Sciencesを参照されたい。
本発明は、別の一態様において、イオンバランス異常障害の治療方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「イオンバランス異常障害」とは、体内に存在するイオン濃度が異常である状態を指す。ある実施態様において、本発明はリン酸バランス異常障害の治療方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「リン酸バランス異常障害」とは、体内に存在するリン酸濃度が異常である状態を指す。リン酸バランス異常のひとつの例が、高リン酸血症である。本明細書中で使用される場合、「高リン酸血症」とは、体内に存在するリン元素の濃度が高い状態を指す。通常、例えば血液中のリン酸レベルが約4.5mg/dL以上の場合、そして/あるいは例えば腎糸球体濾過率が約20%に減少している場合、たいていの場合、患者は、高リン酸血症と診断される。
成が含まれる。治療効果とは、治療される疾患の根本的治癒、状態改善、または予防を意味する。例えば、高リン酸血症の患者における治療効果とは、高リン酸血症の根本的治癒または状態改善が含まれる。また治療効果は、元となっている疾患そのものはまだ残っていても、それに関連する生理学的症状の1つ以上を根本的に治癒、状態改善、または予防し、これにより患者の回復が見られるようにすることである。例えば、本明細書中に記載されている架橋アミンポリマーを腎不全および/または高リン酸血症を罹患する患者に投与すると、患者の血清リン酸濃度が下がるだけでなく、異所性石灰化や腎性骨形成異常など、腎不全および/または高リン酸血症と併発している他の疾患についても改善が見られる。予防的効果では例えば、高リン酸血症の診断がなされていなくとも、高リン酸血症を起こす高リスク患者や、高リン酸血症の生理学的症状が1つまたは複数出ている患者に、架橋アミンポリマーを投与することができる。例えば、本発明のポリマーは、高リン酸血症とは診断されていなくとも慢性腎臓病のある患者に投与することができる。
本発明は、別の一態様において、陰イオンバランス異常障害の治療(例えばリン酸イオンバランス異常障害の治療など)のためのキットを提供する。このキットは、本明細書中に記載されているポリマーと、本明細書中に記載されているさまざまな方法やアプローチに従ってキットの使用方法を指導する説明書を含む。このキットには、科学的な参照文献や同梱資料、臨床試験結果、および/またはその要約など、この組成物の活性や利点を示すか、または確立する情報も含まれていることがある。この情報は、例えば、in vivoモデルを用いた実験動物使用の研究や、人間の臨床試験に基づく研究など、さまざまな研究結果に基づいている。本明細書中に記載されているキットは、医師や看護師、薬剤師、処方担当者などの医療従事者を対象に、提供、販売、および/または宣伝することができる。美容用キットは、消費者向けに直接提供、販売、および/または宣伝することができる。
この実施例では、ポリマーにおける陰イオン(この場合はリン酸イオン)の結合能を測定するさまざまな手順を説明する。
重量P(g)の等分した乾燥ポリマーを、次記の一定量V(L)の緩衝液(20mM H3PO4、80mM NaCl、100mM MESナトリウム塩(モルホリノエタンスルホン酸)、pH 6.5)に、穏やかに攪拌しながら、混合した。単一の結合測定の場合は、前記の緩衝液が使用された。複数の測定が実施される場合(結合等温曲線をプロットするためなど)は、緩衝液のリン酸イオン濃度を変更した。最初のリン酸イオン濃度はPstart(mM)と記される。この溶液は、他にポリマー樹脂との結合をリン酸イオンと競合する溶質が存在しないため、非干渉性緩衝液ということができる。樹脂が平衡に達した後、溶液を遠心分離器にかけて上澄みを別容器に移し、上澄み中の残存リン酸濃度Peq(mM)をイオンクロマトグラフィーで分析した。結合能を、V*(Pstart−Peq)/Pとして計算した(単位はmmol/g)。各ポリマーについての値が表に記載されている。
この手順を、消化器官内におけるリン酸イオン結合性ポリマー使用の条件を模して、他の代謝産物(競合溶質)が存在する中でリン酸イオン(標的溶質)に対するポリマーの結合特性を測定するためにデザインした。流動食を、ペプシンおよび膵液の存在下で人工的に消化し、胃腸内模擬液とした。消化プロセスを空腸レベルまで模するよう、酵素の追加の順序とpH条件を制御した。
)。NaClが溶けた後、コーン油240gを加えた。ddH2Oを加えて、体積を4Lに調節した。この混合液を2時間、激しく攪拌した。この時点でpHは約6.4であった。次に3M HClを153ml、1滴ずつ加えて、最終pHを2.0とした(約150ml)。この混合液を15分間攪拌した後、pHは約2.1まで上昇した。次に10mM
HCl中のペプシン800mlを加えて、最終濃度を1mg/mlとした。この混合液をRTで30分間攪拌した後、pHは約2.3となった。次に100mM NaHCO3中のパンクレアチンおよび胆汁酸塩のストック溶液5L(pH8.4)を加え、最終濃度がパンクレアチン0.3mg/ml、胆汁酸塩2mg/mlとした。この混合液を室温で120分間攪拌した後、pHは約6.5となった。この食事模擬液を−80℃で保存し、1ヶ月以内に使用した。
健康な患者に、上記の胃腸内模擬液と同じ組成の食事を与え、小腸内に挿管したチューブを使用して、糜粥の一部を採取した。
(ポリマーライブラリの生成)
以降の5つの実施例はそれぞれ、最大24の架橋ポリマーを含むライブラリである。ポリマーを、4×6のアレー形式に配置されたバッチ反応器で製造した。各反応器は容量が350μLまたは3mlであり、磁石で攪拌し、温度管理が行われた。典型的な手順では、アミン、架橋剤、溶媒、さらにオプションとして塩基を、自動機械を用いて各反応器に分配し、この際にオプションとして攪拌をしながら行った。反応器を密封し、指定の温度で15時間加熱した。反応器アレーを外し、架橋ポリマーの固体をガラス製バイアルに移し、すり潰し、脱イオン水で何回か洗い、凍結乾燥した。下の表3に、対応する製造時反応条件と共に、5つのライブラリを示す。
表4〜8に、5つのライブラリそれぞれのポリマー製造に使用された材料とその量、およびその製造されたポリマーについて測定された、非干渉性緩衝液中でのリン酸結合能を示す。データは、各反応ウェル中で使用された化合物の量(mg単位)と、得られたポリマーゲルのリン酸イオン結合能を示す(空白は、その特定の反応で架橋ゲルが生成されなかったことを示す)。
四面バッフル付きの三口丸底フラスコを含む容量3リットルの反応容器を使用した。この反応フラスコにはオイルバス、冷水環流凝縮装置、3インチプロペラつきの機械スターラーを装備した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(90.2g、1.21モル)を90.2gの水に溶解した溶液を入れ、界面活性剤(分枝型ドデシルベンゼンスル
ホン酸ナトリウム塩6.4gを100gの水に溶解)と1kgのトルエンを加えた。この最初の投入溶液を600rpmで2分間攪拌し、300rpmに落としてさらに10分間攪拌してから、エピクロロヒドリンを追加した。以降は、実験中ずっと300rpmの速度を維持した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。
溶媒として水を使用し、20mLのシンチレーションバイアル中で、B−SM−22−DA 1000mgを、X−Cl−3 1524mgおよび水2524mgと混合した。マグネチックスターラーで混ぜながら一晩80℃に保持し、さらに2時間、90℃に保持して反応させた。反応混合物の34wt%(1716mg)を精製し、水洗い/遠心分離の手順を3回行い、この実施例のポリマー粉末144.7mgを得た。
溶媒として水を使用し、20mLのシンチレーションバイアル中で、B−SM−22−DA 2000mgを、X−Cl−3 3048mgおよび水5048mgと混合した。マグネチックスターラーで混ぜながら一晩80℃に保持し、反応させた。
(プレポリマーの生成)
反応容器に250mLの二口丸底フラスコを用い、冷水環流凝縮装置、マグネチックスターラーを装備し、アルゴン雰囲気中で実施した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(31.15g、0.42モル)を水30.15gに溶かした溶液を入れた。この最初の溶液を300rpmで攪拌した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。シリンジポンプを使って、1,3−ジクロロプロパン(Aldrich 99%)1当量(47.47g、40.0mL、0.42モル)を2時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、10mol%(1,3−ジアミノプロパンに対して)の水酸化ナトリウム(NaOH 1.68g(0.042モル)の40wt%水溶液)を加えた。水酸化ナトリウム溶液は、ピペットを用い、2分間かけて反応溶液に加えた。この反応をさらに4時間、80℃に保った。この溶液は80℃で粘性をもち、25℃に冷めると固形になり、これは水に簡単に溶ける。
できた固形物に水を加え、水 200mlとMeOH 200mlで洗う。1LのビーカーにMeOH/イソプロピルアルコールの50/50溶液を入れておき、洗った固形物をビーカーに入れる。白いポリマーが沈殿する。この懸濁液を遠心分離にかけ、上澄み液を除去する。イソプロピルアルコールを用いて、このプロセスをあと2回繰り返す。白い沈殿物を室温減圧下で乾燥させ、イソプロピルアルコールを除去する。分離されたポリマーの重量:Mn(ポリエチレンイミン標準に対するGPC)は約600。
フラスコに、白いプレポリマー(8.7g)を、分枝状ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩1.3g(30wt%水溶液)およびトルエン34.8gと共に入れた。これにより、トルエン中にポリマーが懸濁した20wt%溶液が得られた。ポリマーを、グラインダー機械でミクロンサイズの粒子にすり潰した(ブランド: IKA、モデル: Ultra−Turax T8)。得られた懸濁液2.2gを、10mLの反応フラスコに移した。フラスコにはヒーター、機械スターラー、シリンジポンプが装備されている。反応フラスコに、追加のトルエン3779mgを入れた。フラスコを80℃に加熱し、スターラーを使用した(500RPM)。この温度で3時間攪拌した後、エピクロロヒドリン112.2mg(0.0012モル)を、1.5時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、水酸化ナトリウム(40wt%水溶液)224.4mg(0.0056mol)を、2時間かけて追加した。これを室温に冷まし、攪拌を止めた。生成したビーズを、トルエンを除去し、メタノールで洗い、20%NaOH溶液で洗い(界面活性剤を除去するため)、さらに2回、脱イオン水で洗うことにより精製した。そのビーズを3日間冷凍乾燥して、白い微粉末を得た。非干渉性緩衝液中で測定した結合能は3.85mmol/gであった。
以降の実施例では、次の略語が用いられる:
エピクロロヒドリン: ECH
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル) 1,4−ジアミノブタン:
BTA
BC: 結合能
この実施例では、反応混合物中のモノマー(ここではプレポリマー)対溶媒の比率の変化による、結合能と膨潤率への影響を示した。この実施例で説明するプロセスは、2つの部分に分かれる:第一は、1,3−ジアミノプロパンと1,3−ジクロロプロパンからの溶解性プレポリマー付加生成物の合成、第二は、ECHによるプレポリマーの架橋による不溶性ビーズの生成である。第二の反応は、水対プレポリマーの比を変えた逆懸濁プロセスからなった。この変化による、結合能力と膨潤への影響を評価した。
ステップ1(プレポリマーの生成): 反応容器に250mLの二口丸底フラスコを用い、冷水環流凝縮装置、マグネチックスターラーを装備し、アルゴン雰囲気中で実施した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(31.15g、0.42モル)を水30.15gに溶かした溶液を入れた。この最初の溶液を300rpmで攪拌した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。シリンジポンプを使って、1,3−ジクロロプロパン(Aldrich 99%)1当量(47.47g、40.0mL、0.42モル)を、2時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、10mol%(1,3−ジアミノプロパンに対して)の水酸化ナトリウム(NaOH 1.68g(0.042モル)の40wt%水溶液)を加えた。この水酸化ナトリウム溶液を、ピペ
ットを用いて、2分間かけて反応溶液に加えた。この反応をさらに4時間、80℃に保った。この溶液は80℃で粘性をもち、25℃に冷めると固形になり、これは水に簡単に溶けた。
Ultra−Turax T8)。得られた乳化液2.2gを、10mLの反応フラスコ24本に移した。フラスコにはヒーター、機械スターラー、シリンジポンプが装備されている。各反応フラスコに、追加のトルエン3779mgを入れた。フラスコを80℃に加熱し、スターラーを使用した(500RPM)。プレポリマー対水の比がさまざまになるように、必要なだけの水を各管に追加した。この温度で3時間攪拌した後、望ましい量のエピクロロヒドリン(この実施例では、エピクロロヒドリンをプレポリマー乾燥重量の20%に相当する量を加えた)を1.5時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、水酸化ナトリウム(40wt%水溶液)224.4mg(0.0056mol)を、2時間かけて追加した。これを室温に冷まし、攪拌を止めた。ビーズを、トルエンを除去し、メタノールで洗い、20%NaOH溶液で洗う(界面活性剤を除去するため)ことによって精製し、次にHClで洗ってビーズをプロトン化した。次にビーズを脱イオン水で2回洗って、余分のHClを除去した。ビーズを3日間凍結乾燥して、白い微粉末を得た。
この実施例では、架橋剤対モノマーの量の比率の変化による、結合能と膨潤率への影響を示す。
次のストック溶液を調製した: 2モル当量の濃塩酸を1モル当量のBTAに2時間かけて加えた。水と界面活性剤(分枝状ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩30wt%水溶液)をこの溶液に加えて、得られた溶液が、BTA 41.8wt%、HCl 9.4wt%、水 41.1wt%、界面活性剤(30wt%水溶液) 7.7wt%の重量%組成となるようにした。
この実施例は、反応混合液中で水に対するモノマーの比率を変えた、高分子量モノマーを使用したポリマーの合成について示す。使用した条件は実施例8と同じであるが、BTAの代わりにポリアリルアミン(Mw=60,000g/モル)を用いた。ECH対アリルアミンの繰り返し単位は、1:0.106(NC2.2に対応)であった。水に対するポリアリルアミンの初期比率を1:1〜1:4に変えた。比較例として、Renagel錠剤から分離した架橋ポリアリルアミンを使用した。
この実施例では、本発明のポリマーと、比較のために先行技術のポリマーについて、結合干渉率を測定する。架橋ポリアミン材料(EC172A)は、実施例9に記載されているプロトコルに従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73として調製した。結合干渉率をRenagelと比較した。
衡状態にある同じ標的陰イオン濃度において標的イオンの結合能が部分的に低下する度合で表わす。非干渉性緩衝液中の結合等温曲線を、まず、さまざまなリン酸イオン濃度について、平衡時の結合能対リン酸イオン濃度をプロットすることによって得た。次に、この等温曲線を指数関数に当てはめて、任意のリン酸イオン濃度での結合能を予測した(予測BC)。胃腸内模擬液中で測定された結合能(BC)も、同じ等温曲線に基づいて報告し、胃腸内模擬液について平衡時のリン酸イオン濃度対リン酸イオン結合の点をプロットし、この点を通る垂線を書き、非干渉性等温曲線と交わるところまで伸ばした。ここで、阻害率は、(BCNI−BCGI)/BCNI*100として計算した。
架橋ポリアミン材料(EC172A)を、実施例9に記載されている手順に従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率を1.73として調製した。次に、実施例1の説明に従って採取された人間の体外吸引物におけるリン酸イオン結合のテストを行った。
この実施例では、ゲル細孔度の測定を説明する。本発明のポリマーと、比較のために市販されているリン酸イオン結合性ポリマーについて測定を行った。本発明のポリマーとして、架橋ポリアミン(EC172A)を用い、実施例9に記載されているプロトコルに従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73として調製した。比較のため、Renagelについて同じ細孔度測定が行われた。
msw:ゲルが取り込んでいる水の量[g/g 乾燥ゲル]
msolv:プローブを最初に溶かした水の量[g/g 乾燥ゲル]
cbeforeおよびcafter:平衡に達する前および達した後のプローブ濃
度。比率cbefore/cafterは、LC分析で得られたピーク面積の比率に等しい。
ストック溶液の調製:
・水溶液(50wt%)中での塩酸クロロプロピルアミン(B−SM−34−A)−d=1.132
・水酸化ナトリウム30wt%水溶液(50wt%溶液を希釈)−d=1.335
合成:
実施例9に従ってECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73で調製されたリン酸イオン結合性ポリマーFR−0005−144を基質として、さらにアミノ化を行った。FR−0005−144ビーズを4mLバイアル(各21バイアルがある4×6プレート2枚)に入れ、液体注入ロボットを用いて、水、塩酸クロロプロピルアミンのストック溶液、水酸化ナトリウムのストック溶液を加えた。バイアルにキャップをして密封し、プレートを加熱機器と個別スターラーを装備した反応器にセットした。
各物質を使い捨ての培養管(16×100mm)に移し、メタノールで1回洗い、1M塩酸で2回洗い、水で3回洗った。ビーズは毎回、遠心分離器で分離した。
次のストック溶液を調製した: 1モル当量のリン酸(Aldrich、85wt%水溶液)を、1モル当量のN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンに、2時間かけて加えた。次に、この溶液に水を加えて、得られる溶液が、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン 42wt%、H3PO4 13wt%、水 45wt%の重量%組成となるようにした。反応器は、5mLフラスコを使用した24ウェルのものを用い、各フラスコにマグネチックスターラーを入れた。各フラスコに、調製したストック溶液0.6〜0.7gを入れた。スターラーを作動させた。エピクロロヒドリンの望ましい量を、原液で各バイアルに加えた。この反応器を60℃で1時間加熱し、その後80℃で8時間加熱した。その後、反応器を冷ました。各バイアルに水を加え、得られたゲルを膨潤させた。このゲルを、10mL試験管が並んだ4×6プレートに移した。このゲルを、グラインダー機械でミクロンサイズの粒子にすり潰した(ブランド:IKA Ultra−Turax T8)。この粒子を、水を除去し、メタノールで洗い、さらに20% NaOH溶液で洗うことによって精製した。次にゲル粒子を1.0モルのHClで洗い、30分間混ぜてから静置し、上澄みを除いた。このプロセスを5回繰り返すことによって、アミン官能化粒子を塩酸でプロトン化し、結合したH3PO4を置換した。ゲル粒子は次に20%NaOH溶液で洗い、アミン官能化ゲル粒子を脱プロトン化した。次にゲル粒子を脱イオン水で2回洗って、余分のNaOH/NaClを除去した。ゲル粒子を3日間凍結乾燥して、白い微粉末を得た。この合成結果を表13にまとめる。
Claims (17)
- 非重合性アミンモノマーと架橋剤の重合により誘導された繰り返し単位を含むリン酸イオン結合性ポリマーである架橋アミンポリマーと、製薬分野で受容される賦形剤を含む、高リン酸血症、低カルシウム血症、上皮小体亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、慢性腎不全および同化代謝から選択される状態の治療に使用するための医薬組成物であり、ここで、該架橋アミンポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴づけられる:
a)等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定された膨潤率が5未満である;
b)等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定された、200よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、該ポリマーの重量の20%未満である;および
c)非干渉性緩衝液中と比した胃腸内模擬液中のリン酸イオンに対するイオン結合干渉が60%未満である;
ここで、該非重合性アミンモノマーが、以下からなる群から選択される:
(i) 式(I)のアミン
ここで、各nは独立に3以上であり、mは1以上であり、そして各R 1 は独立にHまたは必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリル基であるか、または近隣のR 1 に結合して、必要に応じて置換された脂環基、芳香環基もしくは複素環基を形成し、ここで、mが1よりも大きい場合、該式(I)のアミンは、200g/mol未満の分子量を有する;および
(ii) 式(IV)のアミン
ここで、各nは独立に3以上であり、各rは独立に0、1、もしくは2であり、そして各R 1 は独立にHまたは必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリル基であるか、または近隣のR 1 に結合して、必要に応じて置換された脂環基、芳香環基もしくは複素環基を形成する;そして
該架橋剤が、エピクロロヒドリン、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2−エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3−ジクロロプロパン、1,2−ジクロロエタン、1,3−ジブロモプロパン、1,2−ジブロモエタン、二塩化スクシニル、コハク酸ジメチル、トルエンジイソシアネート、塩化アクリロイル、アクリル酸メチル、エチレンビスアクリルアミド、および無水ピロメリット酸からなる群から選択される;
ここで、該非重合性アミンモノマーは、以下の式を有するアミン
ではない、組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴づけられる、組成物:
a)等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定された膨潤率が5未満である;
b)等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定された、200よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、該ポリマーの重量の20%未満である;および
c)非干渉性緩衝液中と比した胃腸内模擬液中のリン酸イオンに対するイオン結合干渉が60%未満である。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定して2.8未満の膨潤率を有する、組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、非重合性アミンおよび架橋剤由来介在リンカーの繰り返し単位を含む、組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマー中のアミンが、対イオンを有さない遊離アミンである、組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが球形ビーズの形状である、組成物。
- 請求項1または6に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、不均一プロセスにより製造される、組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物であって、ここで、前記不均一プロセスが、逆懸濁、直接懸濁、沈殿重合、乳化重合およびマイクロエマルジョン重合ならびにエアロゾル中の反応から選択される、組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物であって、ここで、前記不均一プロセスが、次のステップを含む、組成物:
i)前記非重合性アミンモノマーを水または水溶液に溶かす;
ii)非重合性アミンモノマーの一部を、酸で中和する;
iii)水と混和しない溶媒の中に該非重合性アミンモノマー溶液を分散させ、乳化液をつくる;
iv)前記架橋剤を該乳化液に、何回かに分けて追加する;および
v)該架橋反応を最後まで反応させる。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記非重合性アミンモノマーが、1,3−ジアミノプロパンおよび1,2,3,4−テトラアミノブタンからなる群から選択される、組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋剤が、エピクロロヒドリンおよび1,3−ジクロロプロパンからなる群から選択される、組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、1,3−ジアミノプロパンと、1,3−ジクロロプロパンおよびエピクロロヒドリンからなる群から選択される架橋剤との重合により誘導された繰り返し単位を含むポリマーである、組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、消化管からリン酸イオンを除去する作用を有するポリマーである、組成物。
- 高リン酸血症治療剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、前記架橋アミンポリマーが、等張性かつ中性pHの生理学的媒体中で測定して5未満の膨潤率を有し、そして該医薬組成物が、チュアブルおよび/または口中で崩れる錠剤の形態である、組成物。
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