JP3996944B2 - 陰イオン結合性ポリマーとその利用 - Google Patents
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- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
この出願は、米国特許出願番号10/806,495(名称:CROSSLINKED AMINE POLYMERS、2004年3月22日出願)、米国特許出願番号10/701,385(名称:POLYAMINE POLYMERS、2003年11月3日出願)、米国特許出願番号10/965,044(名称:ANION−BINDING POLYMERS AND USES THEREOF、2004年10月13日出願)の一部継続出願であり、これらの米国特許出願は、参考としてこれら全体が本明細書中に援用されており、本出願は、米国特許法第120条に基づき、これらに対して優先権を主張する。
イオン選択性吸着剤は、高リン酸血症、高シュウ酸尿症、高カルシウム血症、高カリウム血症などの状態において人間の電解質バランス障害を矯正する治療に使用されている。高リン酸血症は、腎不全患者に発生する。その患者の腎臓が充分にリン酸イオンを排出できないため、食事中の外因性リン酸の摂取分を補正できなくなる。この状態が進むと、血清中リン酸濃度が高くなり、カルシウム×リン酸の積が高まる。因果関係はまだ完全には明らかにされていないが、カルシウム×リン酸の積が高いと、軟組織の石灰化や心臓血管疾患を引き起こす。心臓血管疾患は、全透析患者の死因の約半分を占める。
本発明は、一態様において、陰イオン結合性ポリマーを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ポリマーが標的陰イオン(例えば、リン酸イオンやシュウ酸イオン)を結合するものである陰イオン結合性ポリマーを提供し、このポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つを有する:a)膨潤率は約5未満、b)生理学的媒体中で測定したゲル細孔体積分布において、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満である、およびc)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的陰イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満である。いくつかの実施態様において、膨潤率は約4未満、または約3未満、または約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満、または約2.5未満である。いくつかの実施態様において、ポリマーは胆汁酸やクエン酸イオンと結合するが、その結合能は約2mmol/g未満、または約1mmol/g未満、または約0.5mmol/g未満、または約0.3mmol/g未満、または約0.1mmol/g未満である。いくつかの実施態様において、膨潤率は中性pHの等張性溶液中で測定される。いくつかの実施態様において、ポリマーはアミンモノマーから成る。いくつかの実施態様において、このアミンモノマーはアリルアミン、ビニルアミン、エチレンイミン、1,3−ジアミノプロパン、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン、1,2,3,4−テトラアミノブタン、化学式1および化学式2、のグループから選ばれる。ここに化学式1および化学式2は次の構造である:
この特許明細書中に言及されている刊行物および特許出願はすべて、個々の刊行物や特許出願が具体的かつ個別に記述されるのと同様に、参照によって本明細書中に援用される。
(I. 導入)
本発明は一態様において、低膨潤性、in vivoでのイオン高結合性、干渉するイオンからの低干渉性、特定の細孔度の特徴のうち、1つまたは複数を有する陰イオン結合性ポリマー材料を提供する。別の態様として、本発明は、陰イオン結合性ポリマーの医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、チュアブル錠剤または液体製剤である。さらなる態様として、本発明は、低膨潤性、in vivoでのイオン高結合性、干渉するイオンからの低干渉性、特定の細孔度の特徴のうち、1つまたは複数を有するような、陰イオン結合性ポリマー材料の製造または改良の方法を提供する。さらなる態様として、本発明は、本発明の陰イオン結合性ポリマーを用いたイオン過剰疾患の治療方法を提供する。好ましい実施態様において、陰イオン結合性ポリマーは消化管から標的陰イオンを除去するために使用されている。消化管から除去され得る標的陰イオンの例としては、リン酸イオンとシュウ酸イオンがあるが、これらに限定されない。他の好ましい実施態様において、ここに記載される組成物は、高リン酸血症、低カルシウム血症、上皮小体亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、慢性腎不全、同化代謝などの治療に用いられる。
本発明のポリマーは、イオンを結合する機能によって特徴付けられる。望ましくは、本発明のポリマーは陰イオンを結合し、さらに望ましくはリン酸イオンおよび/またはシュウ酸イオンを結合し、最も望ましくはリン酸イオンを結合する。説明では、陰イオン結合性ポリマー、特にリン酸イオン結合性ポリマーについて記述されるが、この記述は、当業者には明らかとなる変更を適宜加えることにより、あらゆるイオンおよび溶質に等しく適用されることが理解される。本明細書中において使用される場合、ポリマーがイオン(陰イオンなど)に「結合する」、またはイオンと会合する場合には「イオン結合性」ポリマーである(「リン酸イオン結合性」ポリマーなど)という場合は、通常必ずしも非共有結合である必要はなく、ポリマーが用いられるin vitro条件およびin vivo条件下で、イオンを溶液あるいは体内から除去する効果を利用するのに充分な時間、少なくとも一部のイオンが結合したままであるのに充分な強度を有していればよい。「標的イオン」はポリマーが結合するイオンのことで、通常はポリマーが結合する主要イオンであるか、または、ポリマーへの結合が、そのポリマーの治療効果を生み出すと考えられるイオンのことを指す。ポリマーは、複数の標的イオンを有することがある。陰イオンの「結合」とは、最小限の結合より多いもの、言い換えれば、ポリマー1g当たり少なくとも0.01mmolの陰イオン、さらに好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.05mmolの陰イオン、もっと好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.1mmolの陰イオン、最も好ましくはポリマー1g当たり少なくとも0.5mmolの陰イオンが結合する場合である。本発明は、陰イオンと選択的に結合する特徴を有するポリマーを提供する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは胆汁酸に対して約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、もっと好ましくは約0.5mmol/g未満、さらに好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーはクエン酸イオンに対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、さらに好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。
本発明のポリマーは、次の特性のうち1つまたは複数によって特徴付けられる:1)低膨潤率、2)生理学的条件の下で、結合干渉率が低い、3)標的陰イオンは結合するが、阻害溶質は排除される適切な細孔度、4)治療用途において有効であるために充分な、標的陰イオンに対するin vivo結合能。いくつかの実施態様において、ポリマーは、陰イオン結合性ポリマー(例えば、リン酸イオンおよび/またはシュウ酸イオンを結合するポリマー)であり、このポリマーは、次の特徴のうち少なくとも2つによって特徴付けられる:1)膨潤率は約5未満、2)生理学的媒体中で測定されたゲル細孔体積分布において、標的陰イオンの約2倍よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分がゲル重量の約20%未満であり、3)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液の標的イオンに対するイオン結合干渉率が、約60%未満である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、次の特徴のうち少なくとも1つによって特徴付けられる、リン酸イオン結合性ポリマーである:1)膨潤率は約5未満、好ましくは2.5未満、2)生理学的媒体中で測定されたゲル細孔体積分布において、約200よりも大きい分子量をもつ非反応性溶質が利用可能な細孔体積部分が、ゲル重量の約20%未満であり、3)非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉率は、約60%未満である。いくつかの実施態様において、リン酸イオン結合性ポリマーの膨潤率は、約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満である。「生理学的媒体」は、等張性でありかつ中性pHの媒体である。いくつかの実施態様において、本発明は、膨潤率(中性pHの等張性溶液中で測定)が約5未満、好ましくは2.5未満によって特徴付けられ、リン酸のin vivo結合能平均が約0.5mmol/gよりも大きい特徴を有していてもよい、リン酸イオン結合性ポリマーを提供する。いくつかの実施態様において、リン酸イオン結合性ポリマーの膨潤率は、約2.8未満、または約2.7未満、または約2.6未満である。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、胆汁酸に対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、より好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、クエン酸イオンに対して、約2mmol/g未満、好ましくは約1mmol/g未満、より好ましくは約0.5mmol/g未満、さらにより好ましくは約0.3mmol/g未満、最も好ましくは約0.1mmol/g未満の結合能を有する。好ましくは、ポリマーは、アミンモノマーから作られる。
− 1.分子サイズが既知の溶質を既知の濃度で溶かした溶液各種を、膨潤したゲルに接触させる。溶質の分子サイズは、幅広い範囲をカバーするようさまざまな種類を揃えなければならない。
− 2.ゲル中に溶質が分散する。特定の溶質の分配は、溶質サイズおよびゲル細孔のサイズ分布に依存する。
− 3.ゲルとその周囲の溶液を分離し、当該周囲の溶液中に含まれる溶質の濃度を測定する。最初のストック溶質濃度に比較して、各溶質濃度が低下している分が、ゲル細孔サイズ分布の算出に使用される。
半径(オングストローム)=0.217M0.498 デキストラン
半径(オングストローム)=0.271M0.517 ポリエチレングリコール
半径(オングストローム)=0.166M0.573 ポリエチレンオキシド。
尿素:分子半径2.5オングストローム
エチレングリコール:分子半径2.8オングストローム
グリセロール:分子半径3.1オングストローム
グルコース:分子半径4.4オングストローム
蔗糖:分子半径5.3オングストローム。
本発明のポリマーは、当業者に知られている手法によって調製される。例えば、イオン結合モノマーやその前駆物質を、架橋剤の存在下で共重合させることができる、前もって製造したイオン結合性ポリマーを、化学反応や放射線照射によってさらに架橋を進める、あるいは、ポリマー前駆物質をまず架橋し、さらにポリマー上にイオン結合官能基を導入する反応を行う。
1−ポリマー鎖の化学的架橋の密度。
低分子量モノマー(例えばN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンや1,3−ジアミノプロパン)については、NC=B・Fb/Aとなる。ここでBは架橋剤のモル数、FbはAと反応して共有結合するBの反応基の数、Aはアミンのモル数である。
低分子量アミン:
B/A=NC/Fb
高分子量アミン:
B/A=(NC−2)/Fb。
i)次の組成およびプロセス変数を変える
1)モノマーに対する架橋剤の比率
2)反応媒質において、溶媒に対する(モノマー + 架橋剤)の比率A
3)生理学的pHと浸透圧でのポリマーの有効電荷
4)主鎖ポリマーの親水性/疎水性のバランス
ii)得られたポリマーの膨潤性、細孔度、イオン結合干渉率を評価する
iii)上記特徴のうち少なくとも1つを有するポリマーを選ぶ。
本発明のポリマーには、適切なモノマーおよび架橋剤なら何でも使用することができる。ポリマーがリン酸イオンやシュウ酸イオンと結合する場合は、このポリマーは通常ポリアミンと架橋剤から成る。ポリアミンにはアミン官能モノマーが含まれ、例えば米国特許第5,496,545号;同第5,667,775号;同第6,509,013号;同第6,132,706号;および同第5,968,499号ならびに米国特許出願第10/806,495号および同第10/701,385号に記載されているものがある。これら特許および特許出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
架橋剤には、米国特許第5,496,545号;同第5,667,775号;同第6,509,013号;同第6,132,706号;および同第5,968,499号ならびに米国特許出願第10/806,495号および同第10/701,385号に記載されているものがある。
重合は、当該分野で公知の手法により達成することができる。この例は、本明細書中に開示される実施例の項で詳細に説明されている。上に述べたように、重合条件は、所望の特性をもったポリマーを製造するために調整することができる。
i)均一プロセス:アミン官能基前駆物質(低分子アミンまたは高分子量ポリアミン)が連続相に溶解し、架橋反応によって得られたゲルが連続相中でバルクゲルまたはゲルスラリーとして回収される。バルクゲルプロセスとは、溶媒全体がゲルの網状組織にトラップされ、固まりとなり、これを押出し、すり潰しなどの方法で細かい粒子にする状況をいう。バルクプロセスを使用する場合、溶媒は、反応物質が相互溶解し、アミン架橋反応を阻害しないように選択する。適切な溶媒としては、水、低沸点アルコール(メタノール、エタノール、ブタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、およびこれらに類似のものが挙げられる。ゲルスラリーは通常、反応媒質粘度が低い範囲にあり、剪断率が高いため、生成されたゲル粒子がスラリー中の懸濁状態にとどまる場合に得られる。
i)アミンモノマーまたはアミンポリマーを水に溶かす
ii)アミンの一部を、HClなどの酸で中和する
iii)水と混和しない溶媒の中にこのアミン溶液を分散させ、乳化液をつくる
iv)架橋剤をこの乳化液に、何回かに分けて追加する
v)架橋反応を最後まで反応させる
vi)蒸留により水を除去する
vii)濾過によりビーズを分離する
viii)水洗いし乾燥させる。
本発明は、一態様において、医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物はチュアブル錠剤である。また別の実施態様において、医薬組成物は液体製剤である。
いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、チュアブル錠剤の形態における医薬組成物として提示される。
いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、液体製剤の形態における医薬組成物として提示される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、イオン結合性ポリマーが適切な液体賦形剤中に分散した状態で含まれている。適切な液体賦形剤については、当該分野で公知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
本発明は、別の一態様において、イオンバランス異常障害の治療方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「イオンバランス異常障害」とは、体内に存在するイオン濃度が異常である状態を指す。ある実施態様において、本発明はリン酸バランス異常障害の治療方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「リン酸バランス異常障害」とは、体内に存在するリン酸濃度が異常である状態を指す。リン酸バランス異常のひとつの例が、高リン酸血症である。本明細書中で使用される場合、「高リン酸血症」とは、体内に存在するリン元素の濃度が高い状態を指す。通常、例えば血液中のリン酸レベルが約4.5mg/dL以上の場合、そして/あるいは例えば腎糸球体濾過率が約20%に減少している場合、たいていの場合、患者は、高リン酸血症と診断される。
本発明は、別の一態様において、陰イオンバランス異常障害の治療(例えばリン酸イオンバランス異常障害の治療など)のためのキットを提供する。このキットは、本明細書中に記載されているポリマーと、本明細書中に記載されているさまざまな方法やアプローチに従ってキットの使用方法を指導する説明書を含む。このキットには、科学的な参照文献や同梱資料、臨床試験結果、および/またはその要約など、この組成物の活性や利点を示すか、または確立する情報も含まれていることがある。この情報は、例えば、in vivoモデルを用いた実験動物使用の研究や、人間の臨床試験に基づく研究など、さまざまな研究結果に基づいている。本明細書中に記載されているキットは、医師や看護師、薬剤師、処方担当者などの医療従事者を対象に、提供、販売、および/または宣伝することができる。美容用キットは、消費者向けに直接提供、販売、および/または宣伝することができる。
この実施例では、ポリマーにおける陰イオン(この場合はリン酸イオン)の結合能を測定するさまざまな手順を説明する。
重量P(g)の等分した乾燥ポリマーを、次記の一定量V(L)の緩衝液(20mM H3PO4、80mM NaCl、100mM MESナトリウム塩(モルホリノエタンスルホン酸)、pH 6.5)に、穏やかに攪拌しながら、混合した。単一の結合測定の場合は、前記の緩衝液が使用された。複数の測定が実施される場合(結合等温曲線をプロットするためなど)は、緩衝液のリン酸イオン濃度を変更した。最初のリン酸イオン濃度はPstart(mM)と記される。この溶液は、他にポリマー樹脂との結合をリン酸イオンと競合する溶質が存在しないため、非干渉性緩衝液ということができる。樹脂が平衡に達した後、溶液を遠心分離器にかけて上澄みを別容器に移し、上澄み中の残存リン酸濃度Peq(mM)をイオンクロマトグラフィーで分析した。結合能を、V*(Pstart−Peq)/Pとして計算した(単位はmmol/g)。各ポリマーについての値が表に記載されている。
この手順を、消化器官内におけるリン酸イオン結合性ポリマー使用の条件を模して、他の代謝産物(競合溶質)が存在する中でリン酸イオン(標的溶質)に対するポリマーの結合特性を測定するためにデザインした。流動食を、ペプシンおよび膵液の存在下で人工的に消化し、胃腸内模擬液とした。消化プロセスを空腸レベルまで模するよう、酵素の追加の順序とpH条件を制御した。
健康な患者に、上記の胃腸内模擬液と同じ組成の食事を与え、小腸内に挿管したチューブを使用して、糜粥の一部を採取した。
(ポリマーライブラリの生成)
以降の5つの実施例はそれぞれ、最大24の架橋ポリマーを含むライブラリである。ポリマーを、4×6のアレー形式に配置されたバッチ反応器で製造した。各反応器は容量が350μLまたは3mlであり、磁石で攪拌し、温度管理が行われた。典型的な手順では、アミン、架橋剤、溶媒、さらにオプションとして塩基を、自動機械を用いて各反応器に分配し、この際にオプションとして攪拌をしながら行った。反応器を密封し、指定の温度で15時間加熱した。反応器アレーを外し、架橋ポリマーの固体をガラス製バイアルに移し、すり潰し、脱イオン水で何回か洗い、凍結乾燥した。下の表3に、対応する製造時反応条件と共に、5つのライブラリを示す。
表4〜8に、5つのライブラリそれぞれのポリマー製造に使用された材料とその量、およびその製造されたポリマーについて測定された、非干渉性緩衝液中でのリン酸結合能を示す。データは、各反応ウェル中で使用された化合物の量(mg単位)と、得られたポリマーゲルのリン酸イオン結合能を示す(空白は、その特定の反応で架橋ゲルが生成されなかったことを示す)。
四面バッフル付きの三口丸底フラスコを含む容量3リットルの反応容器を使用した。この反応フラスコにはオイルバス、冷水環流凝縮装置、3インチプロペラつきの機械スターラーを装備した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(90.2g、1.21モル)を90.2gの水に溶解した溶液を入れ、界面活性剤(分枝型ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩6.4gを100gの水に溶解)と1kgのトルエンを加えた。この最初の投入溶液を600rpmで2分間攪拌し、300rpmに落としてさらに10分間攪拌してから、エピクロロヒドリンを追加した。以降は、実験中ずっと300rpmの速度を維持した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。
溶媒として水を使用し、20mLのシンチレーションバイアル中で、B−SM−22−DA 1000mgを、X−Cl−3 1524mgおよび水2524mgと混合した。マグネチックスターラーで混ぜながら一晩80℃に保持し、さらに2時間、90℃に保持して反応させた。反応混合物の34wt%(1716mg)を精製し、水洗い/遠心分離の手順を3回行い、この実施例のポリマー粉末144.7mgを得た。
溶媒として水を使用し、20mLのシンチレーションバイアル中で、B−SM−22−DA 2000mgを、X−Cl−3 3048mgおよび水5048mgと混合した。マグネチックスターラーで混ぜながら一晩80℃に保持し、反応させた。
(プレポリマーの生成)
反応容器に250mLの二口丸底フラスコを用い、冷水環流凝縮装置、マグネチックスターラーを装備し、アルゴン雰囲気中で実施した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(31.15g、0.42モル)を水30.15gに溶かした溶液を入れた。この最初の溶液を300rpmで攪拌した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。シリンジポンプを使って、1,3−ジクロロプロパン(Aldrich 99%)1当量(47.47g、40.0mL、0.42モル)を2時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、10mol%(1,3−ジアミノプロパンに対して)の水酸化ナトリウム(NaOH 1.68g(0.042モル)の40wt%水溶液)を加えた。水酸化ナトリウム溶液は、ピペットを用い、2分間かけて反応溶液に加えた。この反応をさらに4時間、80℃に保った。この溶液は80℃で粘性をもち、25℃に冷めると固形になり、これは水に簡単に溶ける。
できた固形物に水を加え、水 200mlとMeOH 200mlで洗う。1LのビーカーにMeOH/イソプロピルアルコールの50/50溶液を入れておき、洗った固形物をビーカーに入れる。白いポリマーが沈殿する。この懸濁液を遠心分離にかけ、上澄み液を除去する。イソプロピルアルコールを用いて、このプロセスをあと2回繰り返す。白い沈殿物を室温減圧下で乾燥させ、イソプロピルアルコールを除去する。分離されたポリマーの重量:Mn(ポリエチレンイミン標準に対するGPC)は約600。
フラスコに、白いプレポリマー(8.7g)を、分枝状ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩1.3g(30wt%水溶液)およびトルエン34.8gと共に入れた。これにより、トルエン中にポリマーが懸濁した20wt%溶液が得られた。ポリマーを、グラインダー機械でミクロンサイズの粒子にすり潰した(ブランド: IKA、モデル: Ultra−Turax T8)。得られた懸濁液2.2gを、10mLの反応フラスコに移した。フラスコにはヒーター、機械スターラー、シリンジポンプが装備されている。反応フラスコに、追加のトルエン3779mgを入れた。フラスコを80℃に加熱し、スターラーを使用した(500RPM)。この温度で3時間攪拌した後、エピクロロヒドリン112.2mg(0.0012モル)を、1.5時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、水酸化ナトリウム(40wt%水溶液)224.4mg(0.0056mol)を、2時間かけて追加した。これを室温に冷まし、攪拌を止めた。生成したビーズを、トルエンを除去し、メタノールで洗い、20%NaOH溶液で洗い(界面活性剤を除去するため)、さらに2回、脱イオン水で洗うことにより精製した。そのビーズを3日間冷凍乾燥して、白い微粉末を得た。非干渉性緩衝液中で測定した結合能は3.85mmol/gであった。
以降の実施例では、次の略語が用いられる:
エピクロロヒドリン: ECH
N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル) 1,4−ジアミノブタン: BTA
BC: 結合能
この実施例では、反応混合物中のモノマー(ここではプレポリマー)対溶媒の比率の変化による、結合能と膨潤率への影響を示した。この実施例で説明するプロセスは、2つの部分に分かれる:第一は、1,3−ジアミノプロパンと1,3−ジクロロプロパンからの溶解性プレポリマー付加生成物の合成、第二は、ECHによるプレポリマーの架橋による不溶性ビーズの生成である。第二の反応は、水対プレポリマーの比を変えた逆懸濁プロセスからなった。この変化による、結合能力と膨潤への影響を評価した。
ステップ1(プレポリマーの生成): 反応容器に250mLの二口丸底フラスコを用い、冷水環流凝縮装置、マグネチックスターラーを装備し、アルゴン雰囲気中で実施した。この反応容器に、1,3−ジアミノプロパン(31.15g、0.42モル)を水30.15gに溶かした溶液を入れた。この最初の溶液を300rpmで攪拌した。この溶液を80℃に加熱し、以降は実験中ずっとこの温度を維持した。シリンジポンプを使って、1,3−ジクロロプロパン(Aldrich 99%)1当量(47.47g、40.0mL、0.42モル)を、2時間かけて加えた。さらに2時間反応させてから、10mol%(1,3−ジアミノプロパンに対して)の水酸化ナトリウム(NaOH 1.68g(0.042モル)の40wt%水溶液)を加えた。この水酸化ナトリウム溶液を、ピペットを用いて、2分間かけて反応溶液に加えた。この反応をさらに4時間、80℃に保った。この溶液は80℃で粘性をもち、25℃に冷めると固形になり、これは水に簡単に溶けた。
この実施例では、架橋剤対モノマーの量の比率の変化による、結合能と膨潤率への影響を示す。
次のストック溶液を調製した: 2モル当量の濃塩酸を1モル当量のBTAに2時間かけて加えた。水と界面活性剤(分枝状ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩30wt%水溶液)をこの溶液に加えて、得られた溶液が、BTA 41.8wt%、HCl 9.4wt%、水 41.1wt%、界面活性剤(30wt%水溶液) 7.7wt%の重量%組成となるようにした。
この実施例は、反応混合液中で水に対するモノマーの比率を変えた、高分子量モノマーを使用したポリマーの合成について示す。使用した条件は実施例8と同じであるが、BTAの代わりにポリアリルアミン(Mw=60,000g/モル)を用いた。ECH対アリルアミンの繰り返し単位は、1:0.106(NC2.2に対応)であった。水に対するポリアリルアミンの初期比率を1:1〜1:4に変えた。比較例として、Renagel錠剤から分離した架橋ポリアリルアミンを使用した。
この実施例では、本発明のポリマーと、比較のために先行技術のポリマーについて、結合干渉率を測定する。架橋ポリアミン材料(EC172A)は、実施例9に記載されているプロトコルに従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73として調製した。結合干渉率をRenagelと比較した。
架橋ポリアミン材料(EC172A)を、実施例9に記載されている手順に従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率を1.73として調製した。次に、実施例1の説明に従って採取された人間の体外吸引物におけるリン酸イオン結合のテストを行った。
この実施例では、ゲル細孔度の測定を説明する。本発明のポリマーと、比較のために市販されているリン酸イオン結合性ポリマーについて測定を行った。本発明のポリマーとして、架橋ポリアミン(EC172A)を用い、実施例9に記載されているプロトコルに従って、ECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73として調製した。比較のため、Renagelについて同じ細孔度測定が行われた。
msw:ゲルが取り込んでいる水の量[g/g 乾燥ゲル]
msolv:プローブを最初に溶かした水の量[g/g 乾燥ゲル]
cbeforeおよびcafter:平衡に達する前および達した後のプローブ濃度。比率cbefore/cafterは、LC分析で得られたピーク面積の比率に等しい。
ストック溶液の調製:
・水溶液(50wt%)中での塩酸クロロプロピルアミン(B−SM−34−A)−d=1.132
・水酸化ナトリウム30wt%水溶液(50wt%溶液を希釈)−d=1.335
合成:
実施例9に従ってECH:BTAモル比が2.5、水に対する(BTA+ECH)の比率が1.73で調製されたリン酸イオン結合性ポリマーFR−0005−144を基質として、さらにアミノ化を行った。FR−0005−144ビーズを4mLバイアル(各21バイアルがある4×6プレート2枚)に入れ、液体注入ロボットを用いて、水、塩酸クロロプロピルアミンのストック溶液、水酸化ナトリウムのストック溶液を加えた。バイアルにキャップをして密封し、プレートを加熱機器と個別スターラーを装備した反応器にセットした。
各物質を使い捨ての培養管(16×100mm)に移し、メタノールで1回洗い、1M塩酸で2回洗い、水で3回洗った。ビーズは毎回、遠心分離器で分離した。
次のストック溶液を調製した: 1モル当量のリン酸(Aldrich、85wt%水溶液)を、1モル当量のN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンに、2時間かけて加えた。次に、この溶液に水を加えて、得られる溶液が、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン 42wt%、H3PO4 13wt%、水 45wt%の重量%組成となるようにした。反応器は、5mLフラスコを使用した24ウェルのものを用い、各フラスコにマグネチックスターラーを入れた。各フラスコに、調製したストック溶液0.6〜0.7gを入れた。スターラーを作動させた。エピクロロヒドリンの望ましい量を、原液で各バイアルに加えた。この反応器を60℃で1時間加熱し、その後80℃で8時間加熱した。その後、反応器を冷ました。各バイアルに水を加え、得られたゲルを膨潤させた。このゲルを、10mL試験管が並んだ4×6プレートに移した。このゲルを、グラインダー機械でミクロンサイズの粒子にすり潰した(ブランド:IKA Ultra−Turax T8)。この粒子を、水を除去し、メタノールで洗い、さらに20% NaOH溶液で洗うことによって精製した。次にゲル粒子を1.0モルのHClで洗い、30分間混ぜてから静置し、上澄みを除いた。このプロセスを5回繰り返すことによって、アミン官能化粒子を塩酸でプロトン化し、結合したH3PO4を置換した。ゲル粒子は次に20%NaOH溶液で洗い、アミン官能化ゲル粒子を脱プロトン化した。次にゲル粒子を脱イオン水で2回洗って、余分のNaOH/NaClを除去した。ゲル粒子を3日間凍結乾燥して、白い微粉末を得た。この合成結果を表13にまとめる。
Claims (15)
- 前記アミンモノマーが、N,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタンである、請求項1に記載の架橋アミンポリマー。
- 前記アミンモノマーの反応性アミン基に対するエピクロロヒドリンの比が、200mol%〜300mol%である、請求項1または2に記載の架橋アミンポリマー。
- 反応混合物に添加されるエピクロロヒドリンの合計量が、該反応混合物のN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン含有量の、200〜300mol%である製法によって製造される、請求項2に記載の架橋アミンポリマー。
- 反応混合物におけるN,N,N’,N’−テトラキス(3−アミノプロピル)1,4−ジアミノブタン と エピクロロヒドリンの合計量に対する水の重量比が、3:1〜1:1である製法によって製造される、請求項4に記載の架橋アミンポリマー。
- 膨潤率が5未満であることによって特徴づけられる、請求項1に記載の架橋アミンポリマー。
- 200より大きい分子量の非反応性溶質が利用可能な部分が、ゲル重量の20%未満であることによって特徴づけられる、請求項1に記載の架橋アミンポリマー。
- 非干渉性緩衝液と比した胃腸内模擬液のリン酸イオンに対するイオン結合干渉率が60%未満であることによって特徴づけられる、請求項1に記載の架橋アミンポリマー。
- 請求項1に記載の架橋アミンポリマーを製造する方法であって、不均一プロセスである分散媒質中の重合を含むものであり、ここに該方法は、アミンモノマーは連続相に不溶性で液粒として分散され、架橋反応は該液粒相内で起こり、架橋反応が進んで生成した架橋ポリマーを、連続相中に分散したビーズまたは不定形粒子として得る、方法。
- 前記不均一プロセスが、逆懸濁、直接懸濁、沈殿重合、乳化重合およびマイクロエマルジョン重合、ならびにエアロゾル中の反応から選択される、請求項9に記載の方法。
- 請求項9または10に記載の方法であって、次の工程を包含する、方法:
i)アミンモノマーを水または水溶液に溶かす工程、
ii)該アミンモノマーの一部を、酸で中和する工程、
iii)水と混和しない溶媒の中に該アミンモノマー溶液を分散させ、乳化液をつくる工程、
iv)架橋剤を該乳化液に、何回かに分けて追加する工程、及び
v)架橋反応を最後まで反応させて、架橋アミンポリマーを製造する工程。 - 請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法によって製造される、請求項1に記載の架橋アミンポリマー。
- 請求項1〜8および12のいずれか1項に記載の架橋アミンポリマーを活性成分として含有する医薬。
- 高リン酸血症、低カルシウム血症、上皮小体亢進症、腎臓でのカルシトリオール合成低下、低カルシウム血症によるテタニー、腎不全、軟組織の異所性石灰化、慢性腎不全、および同化代謝から選択される疾患の治療剤である、請求項13に記載の医薬。
- 高リン酸血症の治療剤である、請求項13に記載の医薬。
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