JP4873502B2 - 亜鉛−マグネシウムアート錯体を含む求核試薬及びそれを使用する求核付加体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、亜鉛−マグネシウムアート錯体を含む求核試薬及びそれを使用する求核付加体の製造方法に関する。

従来より、カルボニル炭素に炭化水素基を付加する求核付加反応に用いられる求核試薬としては、アルキルリチウム試薬やグリニャール試薬などが広く知られている。また、医農薬の合成中間体やフォトレジスト原料として有用であることが知られている３級アルコールの一般的な合成手法としては、アルキルリチウム試薬やグリニャール試薬などを用いてケトンのカルボニル炭素に炭化水素基を付加する方法が挙げられるが、この方法ではケトンが還元されることにより２級アルコールが副生して所望の３級アルコールの収率低下を招くといった問題がある。本発明者らはマグネシウム−リチウムアート錯体がこうした既往の問題を克服することを発見し、ケトンのカルボニル炭素に炭化水素基を付加することにより３級アルコールを高収率で得る方法を報告している（非特許文献１）。
Organic Lettters, 2005, vol7, No.4, p573-576

しかしながら、上述した非特許文献１では、−７８℃という低温で反応を行っていることから、工業的な見地からすると必ずしも利用しやすい反応とはいえなかった。

本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、置換基を有していてもよい炭化水素基をカルボニル炭素又はイミノ炭素に付加した求核付加体を温和な温度条件下であっても高選択的に得ることのできる求核試薬及び求核付加体の製造方法を提供することを目的の一つとする。また、亜鉛−マグネシウムアート錯体を触媒として、グリニャール試薬による求核反応を高選択的に進行させることができる求核付加体の製造方法を提供することを目的の一つとする。更に、有機亜鉛又は無機亜鉛を触媒前駆体として、グリニャール試薬による求核反応を高選択的に進行させることができる求核付加体の製造方法を提供することを目的の一つとする。

上述した目的を達成するために、本発明者らは、ジエチル亜鉛に対して１当量のエチルマグネシウムクロライドを室温で反応させることにより亜鉛−マグネシウムアート錯体を調製し、この亜鉛−マグネシウムアート錯体をベンゾフェノンに対して１当量用いてカルボニル炭素への炭化水素基の付加反応を反応温度０℃という温和な条件下で行ったところ、８０％を超える高収率で３級アルコールが得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の求核試薬は、カルボニル炭素又はイミノ炭素を含む反応基質の前記カルボニル炭素又は前記イミノ炭素に置換基を有していてもよい炭化水素基を付加する求核付加反応に用いられる求核試薬であって、Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基（三者はすべて同じであってもよいし１つだけ異なっていてもよいしすべて異なっていてもよい）、Ｘ¹はハロゲン）で表される亜鉛−マグネシウムアート錯体を含むことを要旨とする。この求核試薬は、Ｒ⁴ＭｇＸ²（Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭化水素基（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³のいずれかと同じであってもよいし異なっていてもよい），Ｘ²はハロゲン（Ｘ¹と同じであってもよいし異なっていても
よい））で表されるグリニャール試薬を含んでいてもよい。

また、本発明の求核付加体の製造方法は、カルボニル炭素又はイミノ炭素を含む反応基質の前記カルボニル炭素又は前記イミノ炭素に置換基を有していてもよい炭化水素基を付加することにより求核付加体を製造する方法であって、前記炭化水素基を付加する際にはＲ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ¹は前出のとおり）で表される亜鉛−マグネシウムアート錯体を使用することを要旨とする。この製造方法では、亜鉛−マグネシウムアート錯体を反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上用いて反応させてもよいが、Ｒ⁴ＭｇＸ²（Ｒ⁴，Ｘ²は前出のとおり）で表されるグリニャール試薬を反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上用いると共に亜鉛−マグネシウムアート錯体を触媒量用いてもよい。あるいは、炭化水素基を付加する際に、反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上のＲＭｇＸ（Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｘはハロゲン）で表されるグリニャール試薬と反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．０５当量以上１当量以下の有機亜鉛又は無機亜鉛を使用してもよい。

本発明の求核試薬および本発明の求核付加体の製造方法によれば、カルボニル炭素又はイミノ炭素へ炭化水素基を付加した求核付加体を比較的温和な温度条件下であっても高選択的に得ることができる。

本発明の求核試薬又は求核付加体の製造方法において、カルボニル炭素を含む反応基質としては、例えばアルデヒド、ケトン、エステルなどが挙げられるが、このうちケトン、エステルが好ましい。ケトンやエステルを反応基質として用いた場合には、医農薬の合成中間体やフォトレジスト原料などに有用な３級アルコールを製造することができる。ケトンとしては、特に限定されるものではないが、例えばベンゾフェノンのようにカルボニル炭素に同じ又は異なる芳香族炭化水素が結合したもの；アセトフェノンやプロピオフェノン、アセトナフトンのようにカルボニル炭素に脂肪族炭化水素（ペルフルオロアルキル基を含む）と芳香族炭化水素とが結合したもの；シクロヘキサノンやシクロペンタノン、１−又は２−インダノン、１−又は２−テトラロン、アダマンタノンなどのようにカルボニル炭素が脂環式炭化水素の環を構成するもの；メチル−２−チエニルケトンやメチル−３−チエニルケトン、メチル−４−ピリジルケトンのようにカルボニル炭素にヘテロ環と脂肪族炭化水素とが結合したもの；２，２’−ジチエニルケトンのようにカルボニル炭素に同じ又は異なるヘテロ環が結合したものなどが挙げられる。また、エステルとしては、特に限定されるものではないが、例えば安息香酸エチルのように芳香族カルボン酸エステルなどが挙げられる。一方、また、イミノ炭素を含む反応基質としては、例えばアルジミンやケチミンなどが挙げられるが、このうちアルジミンが好ましい。アルジミンとしては、特に限定されるものではないが、例えば芳香族アルデヒドと１級アミン（脂肪族アミン、芳香族アミンなど）との反応によって得られるものが挙げられる。

本発明の求核試薬又は求核付加体の製造方法において、亜鉛−マグネシウムアート錯体はＲ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基（三者はすべて同じであってもよいし１つだけ異なっていてもよいしすべて異なっていてもよい）、Ｘ¹はハロゲン）で表され、亜鉛−マグネシウムアート錯体と併存されることがあるグリニャール試薬はＲ⁴ＭｇＸ²（Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭化水素基（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³のいずれかと同じであってもよいし異なっていてもよい），Ｘ²はハロゲン（Ｘ¹と同じであってもよいし異なっていてもよい））で表わされ、有機亜鉛又は無機亜鉛と共に用いられるグリニャール試薬はＲＭｇＸ（Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｘはハロゲン）で表されるが、このうちＲ¹〜Ｒ⁴，Ｒつまり置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基などのほか、これらの炭化水素基の任意の位置に１以上の置換基を有するものなどが挙げられる。脂肪族鎖式炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基などが挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。シクロアルケニル基としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。これらの炭化水素基が有していてもよい置換基としては、求核付加反応に不活性であれば特に限定されないが、例えば既に例示列挙したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などのほか、アリール基やアルコキシ基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、このうちフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。また、亜鉛−マグネシウムアート錯体やグリニャール試薬のＸ¹，Ｘ²つまりハロゲンとしては、特に限定されるものではないが、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

本発明の求核試薬又は求核付加体の製造方法において、Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ¹は前出のとおり）で表わされる亜鉛−マグネシウムアート錯体は、例えばＲ¹Ｒ²Ｚｎで表される有機亜鉛とＲ³ＭｇＸで表されるグリニャール試薬（Ｒ¹Ｒ²Ｚｎに対して１当量）とを反応させることにより調製してもよいし、ＺｎＸ₂で表される無機亜鉛とＲ¹ＭｇＸで表されるグリニャール試薬（ＺｎＸ₂に対して３当量）とを反応させることにより調製してもよい。後者の場合、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³となる。なお、亜鉛−マグネシウムアート錯体は公知化合物であり、例えばChem. Ber., 1986, vol119, p1581-1593などに記載されている。

本発明の求核試薬は、Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ¹は前出のとおり）で表わされる亜鉛−マグネシウムアート錯体を単独で含むものとしてもよいが、この亜鉛−マグネシウムアート錯体とＲ⁴ＭｇＸ（Ｒ⁴，Ｘは前出のとおり）で表されるグリニャール試薬とを含むものとしてもよく、更にリチウム塩（例えばハロゲン化リチウムなど）を含むものとしてもよい。亜鉛−マグネシウムアート錯体を単独で含むものとする場合には、亜鉛−マグネシウムアート錯体を反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上用いることが好ましい。一方、亜鉛−マグネシウムアート錯体とグリニャール試薬とを含むものとする場合には、グリニャール試薬を反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上用いると共に亜鉛−マグネシウムアート錯体を触媒量用いることが好ましい。ここで、触媒量とは、求核付加体の収率を考慮すれば、反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．０５当量以上であることが好ましく、０．１当量以上であることがより好ましい。また、経済性を考慮すれば、０．５当量以下が好ましく、０．２当量以下であることがより好ましい。なお、亜鉛−マグネシウムアート錯体とグリニャール試薬のほかに更にリチウム塩を含むものとする場合には、リチウム塩を反応基質に対して１当量以上用いることが好ましい。

本発明の求核付加体の製造方法において、反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に
対して１当量以上のＲＭｇＸ（Ｒ，Ｘは前出のとおり）で表されるグリニャール試薬と反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．０５当量以上１当量以下の有機亜鉛又は無機亜鉛を使用するようにしてもよい。こうすれば、少量の有機亜鉛又は無機亜鉛を用いることにより、グリニャール試薬の求核付加反応の高効率化を図ることができる。ここで、有機亜鉛としては、例えばＲ¹Ｒ²Ｚｎ（Ｒ¹，Ｒ²は前述のとおり）などが挙げられ、無機亜鉛としては、例えばハロゲン化亜鉛などが挙げられるが、コスト等を考慮すれば無機亜鉛、特にハロゲン化亜鉛を使用するのが好ましい。ハロゲン化亜鉛を用いる場合には、グリニャール試薬は、反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量分とハロゲン化亜鉛に対して３当量分との和以上使用することが好ましい。なお、有機亜鉛又は無機亜鉛は、反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．１当量以上であることがより好ましく、また、経済性を考慮すれば、０．５当量以下が好ましく、０．２当量以下であることがより好ましい。

本発明の求核付加体の製造方法において、反応溶媒はエーテル系溶媒を使用するのが好ましい。エーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのほか、これらと炭化水素系溶媒（ヘキサンなど）との混合溶媒などが挙げられる。

本発明の求核付加体の製造方法において、反応温度は目的生成物である求核付加体と副生成物である還元体との比率や単位時間当たりの求核付加体の生成率などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば−７８〜５０℃の範囲で設定するのが好ましく、−２０〜５０℃の範囲で設定するのがより好ましく、０〜３０℃の範囲で設定するのが更に好ましい。

本発明の求核付加体の製造方法において、反応時間は、反応基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数分〜数１０時間である。なお、求核付加反応は反応基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて反応基質の消失速度が極端に遅くなる場合には反応基質が完全に消費されなくても反応を終了して反応生成物を取り出した方が好ましい場合もある。

本発明の求核付加体の製造方法において、求核付加体を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応混合物に水と有機溶媒とを加えて分液ロートで水層と有機層に分液し、有機層をろ過及び濃縮した後、カラムクロマトグラムなどで精製することにより、目的とする求核付加体を単離することができる。

１．アルキル化剤の検討（実施例１〜３，比較例１〜７）
［実施例１］
加熱減圧乾燥後、窒素置換した３０ｍＬ反応容器に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、３．６９ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）、ＥｔＭｇＣｌ（０．８７Ｍ エチル−グリニャール試薬テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液、４．２４ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、混合液を０℃に冷却し、ベンゾフェノン（０．６１０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下３分攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ）を２回行った。抽出した有機層は水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。中性シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて生成物を分取し、対応する３級アルコールを収率８５％で得た。この実施例１は、ジエチル亜鉛とグリニャール試薬とを反応させることにより亜鉛−マグネシウムアート錯体（Ｅｔ₃ＺｎＭｇＣｌ）を調製し、この亜鉛−マグネシウムアート錯体を求核試薬として用いた例である。

［実施例２〜４，比較例１〜７］
実施例２〜４及び比較例１〜７につき、表１に示すアルキル化剤を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。ここで、実施例２は、ジエチル亜鉛とグリニャール試薬（ジエチル亜鉛に対して１当量）とから亜鉛−マグネシウムアート錯体（１０ｍｏｌ％）を調製し、この亜鉛−マグネシウムアート錯体とグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。実施例３は、塩化亜鉛とグリニャール試薬（塩化亜鉛に対して３当量）とから亜鉛−マグネシウムアート錯体（１０ｍｏｌ％）を調製し、これとグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。実施例４は、塩化亜鉛とグリニャール試薬（塩化亜鉛に対して３当量）とから亜鉛−マグネシウムアート錯体（５ｍｏｌ％）を調製し、この亜鉛−マグネシウムアート錯体とグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。

表１から明らかなように、求核試薬として亜鉛−マグネシウムアート錯体を利用した実施例１〜４では、有機リチウムやグリニャール試薬、有機亜鉛を単独で用いた場合（比較例１〜４）や、グリニャール試薬とリチウム塩とを併存させた場合（比較例５，６）、有機亜鉛とリチウム塩とを併存させた場合（比較例７）と比べて、いずれも高収率で求核付加体である３級アルコールが得られた。

２．ケトンへの求核付加反応に用いるグリニャール試薬の検討（実施例５〜１２）
［実施例５］
加熱減圧乾燥後、窒素置換した３０ｍＬ反応容器に、塩化亜鉛（４５．６ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、ＥｔＭｇＣｌ（０．８７Ｍ エチル−グリニャール試薬テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液、５．０ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、混合液を０℃に冷却し、ベンゾフェノン（０．６１０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下３分攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ）を２回行った。抽出した有機層は水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。中性シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて生成物を分取し、対応する３級アルコールを収率８４％で得た。この実施例５は、１０ｍｏｌ％の亜鉛−マグネシウムアート錯体を調製し、これとグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。その結果を表２に示す。なお、表２において、実施例５の直下に記載したカッコ内の実験データは、塩化亜鉛を使用しなかった（つまり亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった）以外は実施例５と同じ条件で反応を行った例である。

［実施例６〜１２］
実施例６〜１２につき、表２に示す種々のグリニャール試薬を用いた以外は実施例５と同様にして反応を行った。その結果を表２に示す。これらの実施例６〜１２は、１０ｍｏｌ％の亜鉛−マグネシウムアート錯体を調製し、これと種々のグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。ここで、各実施例の直下に記載したカッコ内の実験データは、塩化亜鉛を使用しなかった（つまり亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった）以外はその直上の実施例と同じ条件で反応を行った例である。

表２から明らかなように、ベンゾフェノンのカルボニル炭素に各種の炭化水素基を付加するにあたって、実施例５〜１２のように塩化亜鉛とグリニャール試薬とから得られる触媒量（ベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％）の亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いた場合には、亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった場合に比べて同等以上の収率で求核付加体である３級アルコールが得られた。

３．反応基質であるケトンの検討（実施例１３〜２４）
［実施例１３〜２４］
実施例１３〜２４につき、表３に示す種々のケトンを反応基質とし共通のグリニャール試薬（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）を用いた以外は実施例５と同様にして反応を行った。その結果を表３に示す。これらの実施例１３〜２４は、塩化亜鉛とグリニャール試薬とから１０ｍｏｌ％の亜鉛−マグネシウムアート錯体を調製し、これとグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。ここで、各実施例の直下に記載したカッコ内の実験データは、塩化亜鉛を使用しなかった（つまり亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった）以外はその直上の実施例と同じ条件で反応を行った例である。

表３から明らかなように、各種のケトンのカルボニル炭素にイソプロピル基を付加するにあたって、実施例１３〜２４のように塩化亜鉛から得られる触媒量（ベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％）の亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いた場合には、亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった場合に比べて高収率で求核付加体である３級アルコール
が得られた。なお、実施例２３，２４は反応基質としてシクロヘキサノンを用いた例であるが、塩化亜鉛のほかに塩化リチウムを加えた実施例２４では、塩化リチウム未添加の実施例２３に比べて更なる収率の向上が見られた。

４．アルジミンへの求核付加反応に用いるグリニャール試薬の検討（実施例２５〜３４）［実施例２５］
加熱減圧乾燥後、窒素置換した３０ｍＬ反応容器に、塩化亜鉛（４０．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＥｔＭｇＣｌ（１．０Ｍ エチル−グリニャール試薬テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液、３．９０ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、Ｎ−フェニルベンジリデンアミン（０．５４７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下３分攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ）を３回行った。抽出した有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。中性シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて生成物を分取し、対応するアミンを収率８１％で得た。この実施例２５は、塩化亜鉛とグリニャール試薬とから１０ｍｏｌ％の亜鉛−マグネシウムアート錯体を調製し、これとグリニャール試薬とを求核試薬として用いた例である。その結果を表４に示す。なお、表４において、実施例２５の直下に記載したカッコ内の実験データは、塩化亜鉛を使用しなかった（つまり亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった）以外は実施例２５と同じ条件で反応を行った例である。

［実施例２６〜３４］
実施例２６〜３４につき、表４に示す種々のグリニャール試薬を用いた以外は実施例２５と同様にして反応を行った。その結果を表４に示す。ここで、各実施例の直下に記載したカッコ内の実験データは、塩化亜鉛を使用しなかった（つまり亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった）以外はその直上の実施例と同じ条件で反応を行った例である。

表４から明らかなように、アルジミンであるＮ−フェニルベンジリデンアミンのイミノ炭素に各種の炭化水素基を付加するにあたって、実施例２６〜３４のように塩化亜鉛とグリニャール試薬とから得られる触媒量（ベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％）の亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いた場合には、亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった場合に比べて高収率で求核付加体であるアミンが得られた。

５．アダマンタノンへの求核付加反応に用いるアルキル化剤の検討（実施例３５，３６，比較例８）
［実施例３５］
加熱減圧乾燥後、窒素置換した３０ｍＬ反応容器に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＭｇＣｌ（１．０Ｍ エチル−グリニャール試薬テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液、３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。その後、混合液を０℃に冷却し、２−アダマンタノン（０．４５１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、飽和塩化アンモニウム水
溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下３分攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ）を２回行った。抽出した有機層は水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。中性シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて生成物を分取し、求核付加体である３級アルコールを収率８１％で得た。この実施例３５は、系内で１０ｍｏｌ％のＥｔ₃ＺｎＭｇＣｌを調製し、これとＥｔＭｇＣｌとＬｉＣｌとを求核試薬として用いた例である。その結果を表５に示す。

［実施例３６］
実施例３６につき、表５に示すように塩化リチウムを使用しなかった以外は実施例３５と同様にして反応を行った。その結果を表５に示す。

［比較例８］
比較例８につき、表５に示すようにジエチル亜鉛や塩化リチウムを使用せずグリニャール試薬を１．５当量使用した以外は実施例３５と同様にして反応を行った。その結果を表５に示す。

表５に示すように、２−アダマンタノンのカルボニル炭素にエチル基を付加するにあたって、実施例３５，３６のように塩化亜鉛とグリニャール試薬とから得られる触媒量の亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いた場合には、亜鉛−マグネシウムアート錯体を用いなかった場合に比べて高収率で求核付加体である３級アルコールが得られた。また、塩化リチウムを使用した実施例３５では、塩化リチウムを使用しなかった実施例３６に比べて一層高い収率で３級アルコールが得られた。

６．エステルへの求核付加反応の検討（実施例３７，比較例９）
［実施例３７，比較例９］
表６に示すように、実施例３７については、安息香酸エチルを反応基質としグリニャール試薬（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）を用いた以外は実施例５と同様にして反応を行い、比較例９については、塩化亜鉛を用いなかった以外は実施例３７と同様にして反応を行った。その結果を表６に示す。表６から明らかなように、安息香酸エチルのカルボニル炭素にイソプロピル基を付加するにあたって、触媒量のｉ−Ｐｒ₃ＺｎＭｇＣｌを用いた場合には、ｉ−Ｐｒ₃ＺｎＭｇＣｌを用いなかった場合に比べて高収率で求核付加体である３級アルコ
ールが得られた。

７．ＥｔＭｅ₂ＭｇＣｌを用いた求核付加反応の検討（実施例３８〜４１）
［実施例３８］
実施例３８については、ジエチル亜鉛の代わりにジメチル亜鉛を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。ここで、実施例３８は、ジメチル亜鉛とグリニャール試薬（ジメチル亜鉛に対して１当量）とから亜鉛−マグネシウムアート錯体ＥｔＭｅ₂ＺｎＭｇＣｌを調製し、この亜鉛−マグネシウムアート錯体を求核試薬として用いた例である。また、実施例３９〜４１については、表７に示すアルキル化剤を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表７に示す。なお、表７には比較例２の結果も併せて示す。表７から明らかなように、ベンゾフェノンのカルボニル炭素にエチル基を付加するにあたって、ＥｔＭｅ₂ＭｇＣｌを用いた場合（実施例３８〜４１）には、ＥｔＭｅ₂ＭｇＣｌを用いなかった場合（比較例２）に比べて高収率でＥｔ付加体が得られた。

なお、上述した実施例や比較例で使用した試薬は以下のようにして入手した。即ち、Ｚ
ｎＣｌ₂、ＬｉＣｌは和光純薬工業（株）から購入した。ジエチルエーテル、ＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｚｎ（１．０Ｍ ヘキサン溶液）、Ｍｅ₂Ｚｎ（１．０Ｍ ヘキサン溶液）、ＥｔＭｇＣｌ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、ＥｔＭｇＢｒ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、ｎ−ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、ｓ−ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、（ｖｉｎｙｌ）ＭｇＣｌ（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液）、ＢｎＭｇＣｌ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）は関東化学（株）から購入した。ＥｔＬｉ（０．５Ｍ ベンゼン／シクロヘキサン溶液）、ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ エーテル溶液）、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、ｃ−ＨｅｘＭｇＣｌ（２．０Ｍ エーテル溶液）、ｎ−ＯｃｔＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、（ａｌｌｙｌ）ＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）はアルドリッチ社から購入した。

本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体のほかフォトレジストの原料などとして利用される種々の３級アルコールやチアゾリン誘導体を製造する際に利用することができる。

Claims (13)

1. カルボニル炭素又はイミノ炭素を含む反応基質の前記カルボニル炭素又は前記イミノ炭素に炭化水素基を付加する求核付加反応に用いられる求核試薬であって、
   Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³はアルキル基（メチル基を除く）又はシクロアルキル基（三者はすべて同じであってもよいし１つだけ異なっていてもよいしすべて異なっていてもよい）、Ｘ¹はハロゲン）で表される亜鉛−マグネシウムアート錯体を含む求核試薬。
2. 前記カルボニル炭素は、ケトンのカルボニル炭素である、請求項１に記載の求核試薬。
3. 前記イミノ炭素は、アルジミンのイミノ炭素である、請求項１に記載の求核試薬。
4. 前記亜鉛−マグネシウムアート錯体とＲ⁴ＭｇＸ²（Ｒ⁴はアルキル基（メチル基を除く）又はシクロアルキル基（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³のいずれかと同じであってもよいし異なっていてもよい），Ｘ²はハロゲン（Ｘ¹と同じであってもよいし異なっていてもよい））で表されるグリニャール試薬とを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の求核試薬。
5. カルボニル炭素又はイミノ炭素を含む反応基質の前記カルボニル炭素又は前記イミノ炭素に炭化水素基を付加することにより求核付加体を製造する方法であって、
   前記炭化水素基を付加する際にはＲ¹Ｒ²Ｒ³ＺｎＭｇＸ¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³はアルキル基（メチル基を除く）又はシクロアルキル基（三者はすべて同じであってもよいし１つだけ異なっていてもよいしすべて異なっていてもよい）、Ｘ¹はハロゲン）で表される亜鉛−マグネシウムアート錯体を使用する、求核付加体の製造方法。
6. 前記炭化水素基を付加する際に、前記反応基質に対して１当量以上の前記亜鉛−マグネシウムアート錯体を使用する、請求項５に記載の求核付加体の製造方法。
7. 前記炭化水素基を付加する際に、前記反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上のＲ⁴ＭｇＸ²（Ｒ⁴はアルキル基（メチル基を除く）又はシクロアルキル基（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³のいずれかと同じであってもよいし異なっていてもよい），Ｘ²はハロゲン（Ｘ¹と同じであってもよいし異なっていてもよい））で表されるグリニャール試薬と前記反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．０５当量以上１当量以下の前記亜鉛−マグネシウムアート錯体を使用する、請求項５に記載の求核付加体の製造方法。
8. カルボニル炭素又はイミノ炭素を含む反応基質の前記カルボニル炭素又は前記イミノ炭素に炭化水素基を付加することにより求核付加体を製造する方法であって、
   前記炭化水素基を付加する際に、前記反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量以上のＲＭｇＸ（Ｒはアルキル基（メチル基を除く）又はシクロアルキル基、Ｘはハロゲン）で表されるグリニャール試薬と前記反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して０．０５当量以上１当量以下の有機亜鉛又は無機亜鉛を使用する、求核付加体の製造方法。
9. 前記無機亜鉛は、ハロゲン化亜鉛であり、前記グリニャール試薬は、前記反応基質のカルボニル炭素又はイミノ炭素に対して１当量分と前記ハロゲン化亜鉛に対して３当量分との和以上使用する、
   請求項８に記載の求核付加体の製造方法。
10. 前記カルボニル炭素は、ケトンのカルボニル炭素である、請求項５〜９のいずれかに記
    載の求核付加体の製造方法。
11. 前記イミノ炭素は、アルジミンのイミノ炭素である、請求項５〜９のいずれかに記載の求核付加体の製造方法。
12. 反応溶媒としてエーテル系溶媒を使用する、請求項５〜１１のいずれかに記載された求核付加体の製造方法。
13. 反応温度を０〜３０℃とする、請求項５〜１２のいずれかに記載された求核付加体の製造方法。