JP4833468B2 - 非酵素的糖化を防止し、糖化に関連する病気治療に使用され得るアルブミン結合化合物 - Google Patents
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Description
(発明の技術分野)
本発明は、アルブミンへのグルコースの非酵素的結合を阻害して、糖化アルブミンの形成を防止する化合物の発見に関する。その化合物は、糖化アルブミンの悪影響によって生じる腎臓および他の臓器の障害の予防および治療において有用である。
【0002】
(背景技術)
反応性タンパクアミノ基とグルコースとの縮合によって形成される糖化アルブミンは、毛細血管の機能、構造および代謝に悪影響を与える。実験研究から、その糖化タンパク質は、非糖化相当物が持たないめざましい生理的効果を有することが明らかになっている。その効果には、腎臓における毛細血管濾過障壁を通る輸送および精密濾過の促進、一酸化窒素シンターゼおよび一酸化窒素産生の刺激、細胞外基質タンパクの合成の増加、腎臓および血管組織におけるサイトカインおよび成長因子系の活性化などがある。糖化アルブミンのこれらおよび他の生理効果は、多くの科学刊行物に記載されている(例えば、Kidney International、第42巻、875−881頁、1992年;Lab Investigation、第51巻、27−35頁、1997年;Kidney International、第45巻、475−484頁、1994年;Molecular & Cellular Biochemistry、第125巻、19−25頁、1993年;Molecular & Cellular Biochemistry、第151巻、61−67頁、1995年;Kidney International、第53巻、631−638頁、1998年)。
【0003】
既報の生理活性は、ヒト被験者からの臨床検体において認められる糖化アルブミンの濃度で監視されており、有効な高グルコース濃度に依存しないものである。ヒトでのアルブミンの循環半減期は約17日であることから、それが形成された後の糖化タンパク質への血管床の曝露は長い。
【0004】
糖化アルブミンの効果を遮断して血管の病気を改善する薬剤の使用については、いくつかの科学研究で検討されてきた(Kidney International、第45巻、1673−1679頁、1994年;Journal of Clinical Investigation、第95巻、2338−2345頁、1995年;Diabetologia、第39巻、270−274頁、1996年;Journal of Diabetic Complications、第12巻、28−33頁、1998年)。そのような薬剤は、糖化アルブミン上に存在するが非糖化アルブミン上には存在しないフルクトシルリジン残基と特異的に反応するモノクローナル抗体またはその他の分子であり得、それは米国特許第5223392号および米国特許第5518720号に開示されている。そのような療法は特に、腎臓および網膜の微小血管疾患に特徴的な構造的および機能的変化を防止することが明らかになっている。
【0005】
従って、抗糖化アルブミン療法が、血管の病気の治療形態として提案されている。
糖化アルブミンの生理効果に関係する病気を予防するための新規なアプローチは、糖化タンパク質形成を低減し、循環におけるその濃度を低下させることであろう。それは、アルブミンの特定の部位に結合することで、生理的に重要なリジンアミノ基へのグルコースの結合を阻害することができる化合物を投与することによって行うことが可能であると考えられる。その化合物は、反応性リジンアミノ基を不活性化し、かつ/またはアルブミン分子の3次構造において配座変化を起こすことによって、重要な糖化可能部位を使用できなくすることにより、所望の効果を発揮するものと考えられる。
【0006】
生理的に重要な部位での糖化を防止する化合物を確認することは容易ではなく、当業界でその報告はない。イン・ビトロでの糖化はイン・ビボでの糖化とは明らかに異なっている。過剰濃度のグルコースまたは炭水化物減少を用いて、糖化を受ける部位の数を、イン・ビボで糖化を受ける部位と比較してかなり増やす。生理的に重要な部位は、部位総数のうちのごくわずかな小群であり、当業界で既報の方法に従ってイン・ビトロで糖化した後に重要でない部位と区別することはできない。
【0007】
アルブミンへの結合は、化合物がアルブミンの糖化を防止する上での必要条件であると考えられ、多様な種類の構造を有する多くの化合物が、各種部位でアルブミンに結合することが明らかになっている。例を挙げると、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB6、ジクロフェナク、アセチルサリチル酸、ワーファリン、ビリルビン、ヨード安息香酸類、ジアゼパム、ジギトキシン、クロフィブレート、メトトレキセート、リチウム、フェノバルビタール、シクロスポリン・ベンゾジアゼピン、パラセタモール、イブプロフェン、スプロフェン、アミノダロン(aminodarone)、プロパノロール、グリセオフルビン(griseofulvan)などがある。しかし、アルブミンへの結合は抗糖化活性には不十分である。イン・ビトロで反応性タンパクアミノ基と炭水化物との縮合に影響することが報告されている化合物はごくわずかであり、その中でイン・ビボで生理的に重要であるリジンアミノ基に影響を与えるか、あるいは糖化に関連する病気に関してイン・ビボで投与した場合に治療効果を有することが示されているものはない(Biochemical & Biophysical Research Communications、第165巻、991−996頁、1988年;Life Sciences、第43巻、1725−1731頁、1988年;Diabete & Metabolisme、第14巻、40−42頁、1988年;Biochemica et Biophysica Acta、第1120巻、201−204頁、1992年;Diabetes、第41号、167−173頁、1992年)。さらに、そのようなイン・ビトロ試験で用いられる条件は、糖化の程度、用いられる還元糖及び濃度、ならびに被験化合物濃度に関して、イン・ビボでの条件と大きく異なる。アルブミンへの結合およびイン・ビトロでの糖化の阻害は、生理的に重要な部位での糖化の防止とは同義ではない。
【0008】
本発明における成果は、多くの化合物がアルブミンに結合し、重要性の低い部位で糖化を阻害するが、生理的に重要な部位では糖化を阻害しないということである。
【0009】
本発明の別の成果は、アルブミン上のフルクトシルリジン残基に結合することで、糖化アルブミンの生理効果を防止する薬剤は、アルブミン結合性リガンドが病態生理的に重要な糖化部位の形成を防止する上で重要である可能性があることを解明する上での有用な手段を提供するということである。
【0010】
本発明は、糖化された場合に血管の病気を生じる生理的に重要な部位の非酵素的糖化を遮断するアルブミン結合性化合物の発見に関するものである。本発明はさらに、糖化に関連する病気の治療用の医薬組成物の調製用のこれら新規薬剤の使用に関するものでもある。
【0011】
(発明の概要)
本発明は、生理的に関連する部位でアルブミンの非酵素的糖化を阻害する新規な化合物を提供する。
【0012】
本発明はさらに、糖化によって誘発される病気の予防および治療のための新規医薬組成物をも提供する。
本発明の上記および他の目的は、イン・ビボで非酵素的糖化を受けるヒトアルブミンにおいてドメインに対して反応性であって、アルブミンの構造における部位に結合することにより、そのタンパクをグルコースへの結合から保護する化合物を発見することによって達成される。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明は、アルブミンの特異的な糖化部位に結合するリガンド化合物によって、糖化に関連する病気を改善することができるという成果から導き出されたものである。本発明の新規な成果は、これらのリガンドを用いて、イン・ビボで選択的に糖化を受け、糖化されると関連する組織において有害な生理効果を生じるアルブミン分子における病態生理的に重要な部位の糖化を防止する他の化合物を確認することができるということである。本発明ではさらに、それらの化合物は、アルブミンへの結合において糖化に関連する病気に関与することが知られているフルクロシル−リジン残基に対して部位選択的であるモノクローナル抗体によって識別される糖化アルブミンにおけるフルクトシルリジンエピトープの形成を防止する能力によって確認することができるという成果も得られている。
【0014】
本発明の成果には、ヒトアルブミンへの結合ならびに病態生理的に重要な部位での非酵素的糖化からの前記タンパクの保護によって、糖化に関連する病気の治療に関して治療上有用である化合物が確認されるということがある。
【0015】
本発明の化合物は、イン・ビボでの非酵素的糖化の優先部位であるリジン残基を有するアルブミンの一次構造における部位に結合することができ、かつ/またはそのタンパクの3次構造における配座変化を引き起こすことで、糖化可能部位でグルコース結合ができないようにする。
【0016】
有用であると考えられる化合物は、アルブミンに結合する能力を有する化合物であり、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB6、ジクロフェナク、アセチルサリチル酸、ワーファリン、ビリルビン、ヨード安息香酸類、ジアゼパム、ジギトキシン、クロフィブレート、メトトレキセート、リチウム、フェノバルビタール、シクロスポリンベンゾジアゼピン、パラセタモール、イブプロフェン、スプロフェン、アミノダロン、プロパノロール、グリセオフルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0017】
治療上有用な化合物の小群は、アルブミン上のフルクトシル−リジン残基に結合することで、血管の病気に対する糖化アルブミンの効果を遮断するモノクローナル抗体A717によって識別される。A717によって識別される糖化部位の形成を防止する化合物は治療上有用であろう。
【0018】
この活性を有する本発明の化合物は、以下の構造式のものである。
【化10】
【0019】
式中、Xは水素、ナトリウム、リチウムまたはカリウムであり;R′3、R′4、R′5、R′6、R2、R3、R4、R5、R6は同一であるか、または異なっており、水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、シアノ、チオ、メトキシ、エトキシ、水酸基、ホスフェート、サルフェート、ナイトレートまたはアミノである。
【0020】
この種類の構造の化合物の中には、シクロオキシゲナーゼ阻害活性に関連していたものもあることから、本発明の化合物について、低シクロオキシゲナーゼ阻害活性および高抗糖化活性の試験および選択を行うことができる。本発明の成果として、イン・ビボで投与した場合に、アルブミン糖化を強力に阻害し、シクロオキシゲナーゼ阻害の望ましくない副作用を軽減することで、この特性は治療上有利であるということがある。
【0021】
本発明の化合物は、循環に存在する糖化アルブミンによって誘発される細胞および組織の損傷を防止することができる。本発明の化合物の治療濃度は、抗糖化活性のシクロオキシゲナーゼ阻害活性に対する高いIC50(50%阻害を与える濃度)比で、糖化アルブミンの形成を阻害することができることから、本発明は、糖化に関連する病気の新規かつ改良された治療方法を提供するものである。
【0022】
この種類の構造を有する化合物(2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類)は、図式1〜6に示した方法に従って製造することができる。図式1には、置換ジフェニルアミン類の合成ならびにその後における還流クロロアセチルクロライドと適切なジフェニルアミン類との縮合による置換2−クロロ−N−フェニルアセトアニリド類の製造を示してある。環化は、AlCl3との溶融物の状態で160℃で加熱することにより行う。還流メタノール溶液中でのNaOHによる置換N−アリールオキシインドール類の加水分解と、それに続く酸性化によって、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸が得られる。
【化11】
【0023】
アルキルの移動およびアルコキシ基の分離が上記環化反応時に生じる場合があることから、一定の場合に図式2は有用である。この図式では、置換ジフェニルアミン類を、ベンゼン中オキサリルクロライドで処理し、次にテトラクロロエチレン中AlCl3でN−フェニルオキサミン酸クロライドを環化させて、N−アリールイサチン類を得る。加水分解および酸性化によって相当するフェニルグリオキシル酸を得て、それを次に還元および酸性化して、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類を調製する。
【化12】
【0024】
図式1および2は、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類を得るための一般的経路である。ただし、ジフェニルアミン類の一方のフェニル環の両方のオルト位が占有されていて、中間体のオキシインドール類およびイサチン類の位置異性体形成を回避するようにする。図式3および4は、異性体形成を回避する合成経路である。図式3において、2−ヨードフェニル酢酸カリウムを、炭酸カリウムおよび活性化銅粉末存在下で熱N−メチル−2−ピロリドン中にて置換アニリン類と反応させる。酸性化および結晶化によって、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類を得る。
【化13】
【0025】
図式4では、還流トルエン中にて無水炭酸カリウム、銅およびヨウ化第一銅存在下で、N,N−ジメチル−2−ヨードフェニルアセトアミドとアニリン類の縮合を行って、置換N,N−ジメチル−2−(フェニルアミノ)フェニルアセトアミド類を得る。還流エタノール中でのKOHによる加水分解とそれに続く酸性化によって、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類を得る。
【化14】
【0026】
ヒドロキシル化2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類は、適切に置換されたメトキシ−2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類(図式2および4によって調製)から合成される。図式5において、メトキシ誘導体を170℃でピリジン塩酸塩で処理して、ヒドロキシ置換N−フェニルオキシインドール類を得る。還流N−ブタノール中NaOHによって加水分解することで、合成を完了する。
【化15】
【0027】
さらにメトキシ基を有するヒドロキシル化化合物は、相当するベンジルオキシ類縁体をテトラヒドロフランおよび1,2−ジクロロベンゼン中Pd−Cで水素化することによって調製される(図式6)。
【化16】
【0028】
本発明は、改良された2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類の合成方法を提供する。図式3および図式4と同様に、図式7では、フェニル酢酸化合物とアニリン化合物の直接縮合から2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸を調製する。この図式では、フェニル酢酸化合物は反応性臭素を有しており、アニリンが減量され、反応時間を短縮し、炭酸カリウムを低減して、反応生成物の酸化を防止し、N−メチルピロリドンを低減して、二分子反応を促進し、調製したばかりの活性化銅の使用量が低減される。この方法によって、オキシインドール類または酸化生成物をほとんど形成することなく、所望の生成物の収率が向上した。
【0029】
本発明はさらに、上記化合物及び医薬として許容される担体を含む治療組成物も提供する。
【0030】
当該組成物はヒトに対して、経口投与、直腸投与、非経口投与(静脈投与、筋肉投与または皮下投与)、槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与(粉剤、軟膏または滴剤)するか、または口腔噴霧または鼻噴霧し得る。
【0031】
非経口注射に好適な組成物には、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射液もしくは分散液中で再生する無菌粉末などがあり得る。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体には、水、エタノール、多価アルコール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類などがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持したり、さらには界面活性剤を用いることで、適切な流動性を維持することができる。
【0032】
これらの組成物はさらに、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有することも可能である。各種抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、微生物の活動を防止することができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることで、注射用医薬製剤の吸収を持続させることができる。
【0033】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、あるいは(a)例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、(b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤、(c)例えばグリセリンなどの湿潤剤、(d)例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸塩類および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、(f)例えば4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤、(h)例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、(i)例えばタルク、ステアリン酸カルしイウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの潤滑剤のような1つ以上の不活性な通常の医薬として許容される賦形剤(または担体)と活性化合物を混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させてもよい。
【0034】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることも可能である。錠剤、カプセル、丸薬および粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティング剤および他の当業界で公知のものなどのコーティング剤およびシェル剤を用いて調製することができる。それには乳白剤を含有させることができ、遅延的に腸管の一定の部分で活性化合物を放出するような組成のものとすることも可能である。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウなどがあり得る。
【0035】
活性化合物はまた、適切であれば1つ以上の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル製剤とすることも可能である。
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、水あるいは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類またはそれら物質の混合物などの当業界で通常使用される不活性希釈剤を含有させることができる。
【0036】
そのような不活性希釈剤以外に組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含有させることも可能である。 懸濁液には、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはそれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【0037】
直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内では溶融して、活性成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の賦形剤もしくは担体と本発明の化合物とを混合することにより調製することができる坐剤である。
【0038】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性成分は、必要とされ得る生理的に許容される担体および保存剤、緩衝剤もしくは推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼球軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【0039】
本発明の組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の組成物および投与方法において所望の治療応答を得る上で有効な有効成分量を得ることができる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間ならびに他の要素によって決まる。
【0040】
単回用量または分割用量で宿主に投与される本発明の化合物の1日の総用量は、例えば体重1キログラム当たり約1nmol〜約100μmolの量であり得る。単位用量組成物には、このような量または1日の用量をなすのに使用され得るその整数分の1の量を含有させることができる。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時刻および経路、吸収および排泄の速度、他薬剤の併用および治療対象の特定の疾患の重篤度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。用量レベルはさらに、投与後の好適な間隔ごとに循環において糖化アルブミン濃度を測定することにより求められる患者応答によっても決まる。
【0041】
上記の開示内容は本発明について全般的に説明するものである。以下の具体的な実施例を参照することにより理解を深めることができるが、これら実施例は本明細書においては例示のみを目的とするものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【0042】
実施例1
イン・ビボで糖化を受ける病態生理的に重要な部位の糖化を防止する化合物の確認
被験化合物(1〜1000μM)を加えた場合と加えない場合とで、0または40mMグルコース存在下で、緩衝生理食塩水中でヒトアルブミン(10mg/mL)を4日間インキュベートした。透析によって遊離のグルコースおよび化合物を除去した後、糖化アルブミンにおけるアマドリ(Amadori )−グルコース付加物と特異的に反応し、非糖化タンパク質とは反応しないことが知られているモノクローナル抗体(ATCC HB9596、米国特許5223392号)を用いる酵素結合抗体免疫アッセイによって、生成した糖化アルブミンの量を求めた。この抗糖化アルブミン抗体のイン・ビボ投与は、糖化アルブミンの有害な生理効果を防止することも知られている。対応するインキュベーションを行うことにより、対照条件下(0mMグルコース)、刺激条件下(40mMグルコース)および阻害条件下(被験化合物+グルコース)で形成された糖化アルブミンの量を比較することができた。これらのデータから、イン・ビボで糖化を受け、糖化アルブミンの生理活性において重要であるリジンアミノ部位でのアルブミンのフルクトシルリジンエピトープの形成を阻害する化合物を確認した。各種種類の構造からの被験化合物の個々のサンプルを表1に示してある。
【表1】
【0043】
他の化合物の中では、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸が、非酵素的糖化の結果としてイン・ビボで形成されるフルクロシルリジン残基と反応性の部位特異抗体によって識別される生理的に重要な部位の糖化を防止する能力が最も高かった。
【0044】
実施例2:2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸の改良された合成
1モル当量のブロモフェニル酢酸またはそれのカチオン塩、2当量の適切に置換されたアニリンおよび2当量の無水炭酸カリウムをN−メチルピロリジン3mLと混合し、その混合物に、調製したばかりの活性化銅7モル%を加えた。反応混合物を115〜120℃で4時間加熱した。得られた若干灰色がかった混合物をセライト床で熱濾過し、該セライトを水(200mL)およびヘキサン(200mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し入れ、ヘキサンで抽出した。水層を冷却して5℃とし、やはり5℃に維持した希塩酸(1:3)で中和した。沈殿生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、吸引濾過した(ブロモフェニル酢酸基準で収率30%)。
【0045】
所望の化合物を良好に合成するためのこの実験計画案は、既報の手順から逸脱しており、置換アニリン類の改善された合成方法を提供するものである。当業界で既報の実験計画案では、1当量のブロモフェニル酢酸、5当量のアニリン、4当量の無水炭酸カリウムおよび1当量の銅粉末を用い、それらをメチルピロリジン30mL中で混合し、120℃で20時間加熱し、次に熱水および次にクロロホルムで処理して、アニリノフェニル酢酸のカリウム塩を沈殿させる。先行技術の方法を利用すると、タール状反応生成物が生じて沈殿が形成されず、それは数種類の化合物を含有し、所望の化合物はごく微量しか示されていなかった。前記改良された合成方法では、a)反応時間を短縮して4時間とし、b)反応温度を115〜120℃に維持し、c)アニリンの量をブロモフェニル酢酸1当量当たり2当量まで減らし、d)過剰の炭酸カリウムが反応生成物の塩基触媒酸化を引き起こしていたことから、炭酸カリウムを2当量まで減らし(1当量はブロモ酸の中和に、1当量は反応で生じる臭化水素酸の中和用に)、e)N−メチルピロリジンの量を10倍減らして、二分子反応を促進し、最終生成物を単離できるようにし、f)銅粉末に代えて調製したばかりの活性化銅を使用し、使用するブロモフェニル酢酸の7モル%まで量を減らすものである。
【0046】
実施例3:2−[(フェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
アニリン50mmol、無水炭酸カリウム50mmol、活性化銅粉末(7%)mmolおよびN−メチルピロリドン3mLの混合物に120℃で、2−ブロモフェニル酢酸(2.5mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら120℃で4時間維持した。得られた若干灰色がかった混合物をセライト床で熱濾過し、セライトを水(200mL)およびヘキサン(200mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し入れ、ヘキサンで抽出し、冷却して室温とした。水層を除去し、冷却して5℃とし、やはり5℃に維持した希塩酸(1:3)で中和した。沈殿した2−[(フェニル)アミノ]フェニル酢酸を濾取し、水で十分に洗浄し、吸引濾過した。
【0047】
実施例4:2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0048】
実施例5:2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−クロロアニリンと縮合させて、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0049】
NMR(DMSO−d6):3.7ppmでCH2の一重線;適切な化学シフトを有する該当する芳香族プロトン;13ppmの酸プロトン。
元素分析:C14H21ClNO2(酸);C14H11ClNO2Na(塩)。
TLC:単一スポット。
融点:102〜103℃。
【0050】
実施例6:2−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−クロロアニリンと縮合させて、2−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0051】
実施例7:2−[(2,3−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成 実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,3−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0052】
実施例8:2−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成 実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0053】
実施例9:2−[(2,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成 実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,5−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0054】
実施例10:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,6−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0055】
実施例11:2−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,4−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0056】
実施例12:2−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,5−ジクロロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0057】
実施例13:2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,6−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0058】
実施例14:2−[(2,3−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,3−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0059】
実施例15:2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0060】
実施例16:2−[(2,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,5−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0061】
実施例17:2−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,4−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0062】
実施例18:2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,5−ジメチルアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0063】
実施例19:2−[(2−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をo−トルイジンと縮合させて、2−[(2−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
実施例20:2−[(3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をm−トルイジンと縮合させて、2−[(3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0064】
実施例21:2−[(4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をp−トルイジンと縮合させて、2−[(4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
実施例22:2−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
【0065】
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4,6−トリクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0066】
実施例23:2−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
2,6−ジクロロ−4−メトキシジフェニルアミン(0.25mol)のベンゼン(375mL)溶液に、オキサリルクロライド(0.5mol)を5℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をベンゼン400mLに溶かし、溶液を再度溶媒留去して乾固させて、N−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)オキサニロイルクロライドを得た。この中間体をテトラクロロエタン600mLに溶かし、AlCl3(40g)をゆっくり加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を、氷800gの入った2N HCl 200mLに投入した。有機相を水、2N KHCO3、再度水で洗浄し、溶媒留去した。エーテルからの結晶化によって、1−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)イサチンを得た。この中間体を1N NaOH 215mLおよびエタノール2100mLに溶かし、10分間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒留去した。残留物を水2000mLに溶かし、エーテルで洗浄し、2N HClで酸性とした。沈殿をエーテルで抽出した。水での洗浄、溶媒留去およびエーテルからの結晶化後に、有機抽出液から生成物である2−[2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]グリオキシル酸を得た。この中間体(0.22mol)を2−メトキシエタノール900mLに溶かした。ヒドラジン水和物(1mol)を加え、混合物を昇温させて60℃とした。NaOCH3(2.3mol)をゆっくり加え、混合物を緩やかに昇温させて150℃とすることにより、メタノール、水、ヒドラジンおよび溶媒の一部を留去した。混合物を150℃で1時間維持し、回収し、砕いた氷8kgに投入した。水相をエーテル800mLで抽出し、0℃にて濃HClで酸性とした。沈殿油状物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、溶媒留去した。残留物をエーテル−石油エーテルから結晶化して、2−[2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0067】
実施例24:2−[(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例23からの2−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸(0.1mol)を、170℃としたピリジン塩酸塩200g(1.75mol)の溶融物に少量ずつ加えた。混合物を180℃で3時間加熱し、高温の間に氷水2000mLに投入した。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチル1000mLに溶かした。有機相を1N HClの水溶液200mL(100mLで2回)で洗浄し、溶媒留去して、N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)オキシインドールを得た。N−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−オキシインドール8gのn−ブタノール(200mL)溶液に、NaOH 7gおよびKOH 1mgを加え、反応混合物を24時間還流し、減圧下で溶媒留去した。残留物を水700mLに溶かし、水溶液をエーテルで抽出し(200mLで2回)、冷却して0℃とし、濃HClで酸性とした。沈殿をエーテル300mL内に採集した。有機相を水30mL、0.5N NaHCO3(80mLで5回)、および2N KHCO3溶液80mLで洗浄した。合わせたNaHCO3抽出液を冷却して0℃とし、2N HClで酸性とし、沈殿をエーテル200mLに溶かした。有機層を水30mLで洗浄し、溶媒留去して、2−[(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0068】
実施例25:2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、2,6−ジクロロ−3−メトキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を調製した。
【0069】
実施例26:2−[(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0070】
実施例27:2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェ ニル酢酸の合成
2,6−ジクロロ−3−メチルジフェニルアミン(0.17mol)およびクロロアセチルクロライド(0.5mol)の混合物を16時間還流し、冷却し、溶媒留去した。残留物をクロロホルム−エーテル(1:2)500mLに溶かした。有機相を2N KHCO3 100mLおよび水100mLで洗浄し、溶媒留去した。残留物をMeOHから再結晶して、2−クロロ−N−(2′,6′−ジクロロ−3′−メチルフェニル)−N−フェニルアセトアミドを得た。この中間体(0.1mol)およびAlCl330gを混合し、混合物を160℃で2時間(100℃で溶融が起こる)加熱した。溶融塊を冷却し、混合物を撹拌しながら砕いた氷300gに投入した。沈殿油状物をクロロホルム300mLに溶かした。有機相を2N KHCO3 50mLおよび水50mLに溶かし、溶媒留去した。MeOHからの再結晶によって、1−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)オキシインドールを得た。この中間体18.6g、2N NaOH 66mLおよびEtOH 66mLの溶液を4時間還流させた。透明溶液を氷浴で4時間冷却した。沈殿結晶を濾過し、水80mLから再結晶して、2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0071】
実施例28:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、4′−メトキシ−2,6−ジクロロジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を調製した。
【0072】
実施例29:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換した。
【0073】
実施例30:2−[(2−メチル−3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−メチル−3−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−メチル−3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0074】
実施例31:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−ブロモフェニル酢酸の合成
実施例27に記載の方法と同様にして、5−ブロモ−2′,6′−ジクロロジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−ブロモフェニル酢酸を得た。
【0075】
実施例32:2−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−クロロ−3−メチルアニリンと縮合させて、2−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0076】
実施例33:2−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例27に記載の方法と同様にして、2−クロロ−6−フルオロジフェニルアミンを用いて、2−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0077】
実施例34:2−[(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)アミノ]5′−クロロフェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、4−クロロ−2′,3′,5′,6′−テトラメチルジフェニルアミンを用いて、2−[(2,3,5,6−テトラメチルフェニル)アミノ]5′−クロロフェニル酢酸を調製した。
【0078】
実施例35:2−[(2,6−ジエチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,6−ジエチルアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジエチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0079】
実施例36:2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0080】
実施例37:2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,6−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0081】
実施例38:2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ベンジルオキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を調製した。
【0082】
実施例39:2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例38からの2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸(10g)を、室温で25分間にわたり、常圧でテトラヒドロフラン(100mL)および1,2−ジクロロベンゼン(10mL)中、Pd−C(1g、5%)によって水素化した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して、最終生成物である2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0083】
実施例40:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−メトキシフェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、5−メトキシ−2′,6′−ジクロロジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−メトキシフェニル酢酸を調製した。
【0084】
実施例41:2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−ヒドロキシフェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換した。
【0085】
実施例42:2−[(2,6−ジクロロ−3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、2,6−ジクロロ−3−ベンジルオキシ−4−メトキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を調製した。
【0086】
実施例43:2−[(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2,6−ジクロロ−3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0087】
実施例44:2−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸の合成
実施例23に記載の方法と同様にして、4−メトキシ−2′,6′−ジクロロ−4′−メトキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を調製した。
【0088】
実施例45:2−[(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換した。
【0089】
実施例46:2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をo−アニシジンと縮合させて、2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0090】
実施例47:2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をm−アニシジンと縮合させて、2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0091】
実施例48:2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をp−アニシジンと縮合させて、2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0092】
実施例49:2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0093】
実施例50:2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0094】
実施例51:2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0095】
実施例52:2−[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−クロロ−4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0096】
実施例53:2−[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0097】
実施例54:2−[(2−メトキシ−5−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−メトキシ−5−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−5−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0098】
実施例55:2−[(2−ヒドロキシ−5−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−メトキシ−5−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−5−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0099】
実施例56:2−[(3−メトキシ−6−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−メトキシ−6−クロロアニリンと縮合させて、2−[(3−メトキシ−6−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0100】
実施例57:2−[(3−ヒドロキシ−6−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3−メトキシ−6−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシ−6−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0101】
実施例58:2−[(2−メトキシ−3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−メトキシ−3−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0102】
実施例59:2−[(2−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル)アミノ]フェ ニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−メトキシ−3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0103】
実施例60:2−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−フルオロ−4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0104】
実施例61:2−[(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0105】
実施例62:2−[(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−メトキシ−4−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0106】
実施例63:2−[(2−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0107】
実施例64:2−[(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−メトキシ−5−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0108】
実施例65:2−[(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0109】
実施例66:2−[(2−ニトロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−ニトロ−4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0110】
実施例67:2−[(2−ニトロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(2−ニトロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ニトロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0111】
実施例68:2−[(2−ニトロ−4−エトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−ニトロ−4−エトキシアニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロ−4−エトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0112】
実施例69:2−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリンと縮合させて、2−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0113】
実施例70:2−[(3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0114】
実施例71:2−[(2−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−エチルアニリンと縮合させて、2−[(2−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0115】
実施例72:2−[(3−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−エチルアニリンと縮合させて、2−[(3−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0116】
実施例73:2−[(4−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−エチルアニリンと縮合させて、2−[(4−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0117】
実施例74:2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0118】
実施例75:2−[(3−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(3−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0119】
実施例76:2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0120】
実施例77:2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0121】
実施例78:2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0122】
実施例79:2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0123】
実施例80:2−[(2−ヨードフェニル アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−ヨードアニリンと縮合させて、2−[(2−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0124】
実施例81:2−[(3−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ヨードアニリンと縮合させて、2−[(3−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0125】
実施例82:2−[(4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ヨードアニリンと縮合させて、2−[(4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0126】
実施例83:2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0127】
実施例84:2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0128】
実施例85:2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0129】
実施例86:2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,4−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0130】
実施例87:2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,5−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0131】
実施例88:2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,5−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0132】
実施例89:2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,3−ジフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0133】
実施例90:2−[(2,4−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4−ジブロモアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0134】
実施例91:2−[(2,5−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,5−ジブロモアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0135】
実施例92:2−[(2,6−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,6−ジブロモアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0136】
実施例93:2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−クロロ−4−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0137】
実施例94:2−[(2−フルオロ−4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−フルオロ−4−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0138】
実施例95:2−[(3−ニトロ−4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ニトロ−4−クロロアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0139】
実施例96:2−[(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−フルオロ−5−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0140】
実施例97:2−[(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ニトロ−4−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0141】
実施例98:2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−フルオロ−4−ヨードアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0142】
実施例99:2−[(3,5−ジニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,5−ジニトロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0143】
実施例100:2−[(2−フルオロ−4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2−フルオロ−4−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0144】
実施例101:2−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,3,4−トリフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0145】
実施例102:2−[(3,4,5−トリクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,4,5−トリクロロアニリンと縮合させて、2−[(3,4,5−トリクロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0146】
実施例103:2−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,4,5−トリフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0147】
実施例104:2−[(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を2,3,4,6−テトラフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0148】
実施例105:2−[(3−メチル−4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル 酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−メチル−4−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(3−メチル−4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0149】
実施例106:2−[(3−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ブロモ−4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0150】
実施例107:2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−フルオロ−4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0151】
実施例108:2−[(3−メチルメルカプトフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−メチルメルカプトアニリンと縮合させて、2−[(3−メチルメルカプトフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0152】
実施例109:2−[(4−メチルメルカプトフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−メチルメルカプトアニリンと縮合させて、2−[(4−メチルメルカプトフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0153】
実施例110:2−[(3−ニトロ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3−ニトロ−4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0154】
実施例111:2−[(3,5−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,5−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(3,5−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0155】
実施例112:2−[(3,5−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3,5−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3,5−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0156】
実施例113:2−[(4−プロピルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−プロピルアニリンと縮合させて、2−[(4−プロピルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0157】
実施例114:2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−イソプロピルアニリンと縮合させて、2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0158】
実施例115:2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を3,4,5−トリメトキシアニリンと縮合させて、2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0159】
実施例116:2−[(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例24に記載の方法と同様にして、2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
【0160】
実施例117:2−[(4−ブチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ブチルアニリンと縮合させて、2−[(4−ブチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0161】
実施例118:2−[(4−ブトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ブトキシアニリンと縮合させて、2−[(4−ブトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0162】
実施例119:2−[(4−ペンチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ペンチルアニリンと縮合させて、2−[(4−ペンチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0163】
実施例120:2−[(4−ペンチルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸を4−ペンチルオキシアニリンと縮合させて、2−[(4−ペンチルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
【0164】
実施例121:2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類の抗糖化活性
被験化合物を加えずに、あるいは各種濃度(1〜1000μM)で被験化合物とともに、緩衝生理食塩水中0〜50mMグルコース存在下で37℃にて、ヒトアルブミン(10mg/mL)をあるいは48〜144時間インキュベートした。透析によって遊離のグルコースおよび化合物を除去した後、糖化アルブミンにおけるアマドリ−グルコース付加物と特異的に反応し、非糖化タンパク質とは反応しないことが知られているモノクローナル抗体を用いる酵素結合抗体免疫アッセイによって、生成した糖化アルブミンの量を求めた。インキュベーションにおいてグルコースを存在させることにより、アルブミンの非酵素的糖化が促進され、組をなすインキュベーションを行うことにより、対照条件下(0mMグルコース)、刺激条件下(25〜50mMグルコース)および阻害条件下(化合物+グルコース)で形成された糖化アルブミンの量を比較することができる。これらのデータから、糖化阻害におけるIC50(50%阻害に必要な濃度)を計算した。2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸化合物の代表的サンプルによる糖化阻害のIC50(μM)を表2に示してある。
【表2】
【0165】
実施例122:2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸のシクロオキシゲナーゼ阻害活性
【0166】
ウシ精嚢の細胞ホモジネートをアラキドン酸とともにインキュベートし、プロスタグランジン類の産生をモニタリングした。アラキドン酸のプロスタグランジンE2への変換に対する被験化合物の効果を、補因子ヘマチンおよびフェノール
を含む緩衝液中で1〜30分間インキュベーションした後に測定した。濃度(1〜1000μM)を変化させて化合物を試験し、データを用いてシクロオキシゲナーゼ阻害のIC50を計算した。代表的な2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類のシクロオキシゲナーゼ阻害活性を表3に示してある。
【表3】
【0167】
実施例123:相対的な抗糖化とシクロオキシゲナーゼ阻害活性
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル酢酸のシクロオキシゲナーゼ阻害活性に対する糖化阻害活性のIC50の比6.3から、抗糖化:シクロオキシゲナーゼ阻害IC50比が2未満であれば、有意な抗糖化活性を与える治療濃度がシクロオキシゲナーゼ阻害活性をほとんど持たない好ましい治療プロファイルが得られるだろうことが確認された。代表的な2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類の抗糖化:シクロオキシゲナーゼ阻害の比を表4に示してある。
【表4】
【0168】
実施例124:2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類の投与によるイン・ビボでのアルブミン糖化の防止
【0169】
マウスに、腹腔内注射による分割投与で5日間にわたり、2−(2−クロロフェニルアミノ)フェニル酢酸、2−(3−クロロフェニルアミノ)フェニル酢酸、または2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル酢酸を3〜10mg/kg投与した。投与開始前および投与終了時の最終投与から4時間後に採血を行った。遠心分離によって赤血球から血漿を分離した後、糖化アルブミンの血漿濃度を、実施例1に記載のモノクローナル抗体を用いる酵素結合抗体免疫アッセイによって求めた。以下に示すように、いずれの被験2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類も、結晶糖化アルブミン濃度において用量に関連する低下を生じた。
【表5】
【0170】
実施例125:2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸化合物による糖化アルブミン低下による糖化に関連する病気の改善
【0171】
マウスに対して8週間にわたり、分割用量で2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル酢酸を6mg/kg/日にて投与した。糖化に関連する病気に関する血管機能不全を測定するタンパク排泄検査のため、投与開始時および終了後に採尿を行った。以下に示すように、糖化アルブミンの低下は、尿タンパク排泄低減に関連していた。
【表6】
【0172】
実施例126:治療組成物/治療
A.錠剤
代表的な錠剤には、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸(100mg)、アルファデンプンUSP(82mg)、微結晶セルロース(82mg)およびステアリン酸マグネシウム(1mg)を含有する。同様にして、例えば、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を製剤することが可能である。
【0173】
B.液体
代表的な液体は、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸(50mg)、リン酸二ナトリウム(50mg)、エチルアルコール(1.5mL)、水(5mL)および甘味剤および/または香味剤を含有する。同様に、例えば2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を用いることにより、他の製剤を調製することが可能である。
【0174】
C.注射剤
代表的な注射製剤は、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸(25mg)、リン酸二ナトリウム(11.4mg)、ベンジルアルコール(0.01mL)および注射用水(1mL)を含有する。同様に、例えば2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を用いて、その製剤を調製することが可能である。
【0175】
D.坐剤
代表的な坐剤製剤は、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸(50mg)、ブチル化ヒドロキシアニソール(0.1〜1.0mg)、エデト酸二ナトリウム・カルシウム(0.25〜0.50mg)およびポリエチレングリコール(775〜1600mg)を含有し得る。2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて例えば2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を用い、エデト酸二ナトリウム・カルシウムに代えて例えばブチル化ヒドロキシトルエン(0.04〜0.08mg)を用い、ポリエチレングリコールに代えてサポシア(Suppocire)L、ウェコビー(Wecobee)M、ウィテプゾル類(Witepsols)などの硬化植物油(678〜1400mg)を用いることにより、他の坐剤製剤を調製することが可能である。
Claims (5)
- 細胞株ATCC HB9596によって産生されるモノクローナル抗体A717によって識別されるアルブミンの1つ以上の残基上におけるグルコース付加物の形成を阻害する請求項1に記載の化合物。
- 前記フェニルアミン及び前記フェニル酢酸のモル等量は前記化合物を生成するように選択されることと、
中和剤のモル等量は生成する酸を中和するように選択されることと、
メチルピロリジンが促進剤として存在することとによって、酸化生成物がほぼまたは全く生成しない、請求項3に記載の方法。 - 請求項1に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む、糖化に関連する病気に関する腎臓機能不全の治療用の治療組成物。
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