JP2003504328A - 非酵素的糖化を防止し、糖化に関連する病気治療に使用され得るアルブミン結合化合物 - Google Patents
非酵素的糖化を防止し、糖化に関連する病気治療に使用され得るアルブミン結合化合物Info
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Abstract
Description
ミンの形成を防止する化合物の発見に関する。その化合物は、糖化アルブミンの
悪影響によって生じる腎臓および他の臓器の障害の予防および治療において有用
である。
ミンは、毛細血管の機能、構造および代謝に悪影響を与える。実験研究から、そ
の糖化タンパク質は、非糖化相当物が持たないめざましい生理的効果を有するこ
とが明らかになっている。その効果には、腎臓における毛細血管濾過障壁を通る
輸送および精密濾過の促進、一酸化窒素シンターゼおよび一酸化窒素産生の刺激
、細胞外基質タンパクの合成の増加、腎臓および血管組織におけるサイトカイン
および成長因子系の活性化などがある。糖化アルブミンのこれらおよび他の生理
効果は、多くの科学刊行物に記載されている(例えば、Kidney Inte
rnational、第42巻、875−881頁、1992年;Lab In
vestigation、第51巻、27−35頁、1997年;Kidney
International、第45巻、475−484頁、1994年;M
olecular & Cellular Biochemistry、第12
5巻、19−25頁、1993年;Molecular & Cellular
Biochemistry、第151巻、61−67頁、1995年;Kid
ney International、第53巻、631−638頁、1998
年)。
ミンの濃度で監視されており、有効な高グルコース濃度に依存しないものである
。ヒトでのアルブミンの循環半減期は約17日であることから、それが形成され
た後の糖化タンパク質への血管床の曝露は長い。
、いくつかの科学研究で検討されてきた(Kidney Internatio
nal、第45巻、1673−1679頁、1994年;Journal of
Clinical Investigation、第95巻、2338−23
45頁、1995年;Diabetologia、第39巻、270−274頁
、1996年;Journal of Diabetic Complicat
ions、第12巻、28−33頁、1998年)。そのような薬剤は、糖化ア
ルブミン上に存在するが非糖化アルブミン上には存在しないフルクトシルリジン
残基と特異的に反応するモノクローナル抗体またはその他の分子であり得、それ
は米国特許第5223392号および米国特許第5518720号に開示されて
いる(これら特許は本明細書に援用される)。そのような療法は特に、腎臓およ
び網膜の微小血管疾患に特徴的な構造的および機能的変化を防止することが明ら
かになっている。
る。 糖化アルブミンの生理効果に関係する病気を予防するための新規なアプローチ
は、糖化タンパク質形成を低減し、循環におけるその濃度を低下させることであ
ろう。それは、アルブミンの特定の部位に結合することで、生理的に重要なリジ
ンアミノ基へのグルコースの結合を阻害することができる化合物を投与すること
によって行うことが可能であると考えられる。その化合物は、反応性リジンアミ
ノ基を不活性化し、かつ/またはアルブミン分子の3次構造において配座変化を
起こすことによって、重要な糖化可能部位を使用できなくすることにより、所望
の効果を発揮するものと考えられる。
、当業界でその報告はない。イン・ビトロでの糖化はイン・ビボでの糖化とは明
らかに異なっている。過剰濃度のグルコースまたは炭水化物減少を用いて、糖化
を受ける部位の数を、イン・ビボで糖化を受ける部位と比較してかなり増やす。
生理的に重要な部位は、部位総数のうちのごくわずかな小群であり、当業界で既
報の方法に従ってイン・ビトロで糖化した後に重要でない部位と区別することは
できない。
であると考えられ、多様な種類の構造を有する多くの化合物が、各種部位でアル
ブミンに結合することが明らかになっている。例を挙げると、ビタミンC、ビタ
ミンE、ビタミンB6、ジクロフェナク、アセチルサリチル酸、ワーファリン、
ビリルビン、ヨード安息香酸類、ジアゼパム、ジギトキシン、クロフィブレート
、メトトレキセート、リチウム、フェノバルビタール、シクロスポリン・ベンゾ
ジアゼピン、パラセタモール、イブプロフェン、スプロフェン、アミノダロン(
aminodarone)、プロパノロール、グリセオフルビン(griseo
fulvan)などがある。しかし、アルブミンへの結合は抗糖化活性には不十
分である。イン・ビトロで反応性タンパクアミノ基と炭水化物との縮合に影響す
ることが報告されている化合物はごくわずかであり、その中でイン・ビボで生理
的に重要であるリジンアミノ基に影響を与えるか、あるいは糖化に関連する病気
に関してイン・ビボで投与した場合に治療効果を有することが示されているもの
はない(Biochemical & Biophysical Resear
ch Communications、第165巻、991−996頁、198
8年;Life Sciences、第43巻、1725−1731頁、198
8年;Diabete & Metabolisme、第14巻、40−42頁
、1988年;Biochemica et Biophysica Acta
、第1120巻、201−204頁、1992年;Diabetes、第41号
、167−173頁、1992年)。さらに、そのようなイン・ビトロ試験で用
いられる条件は、糖化の程度、用いられる還元糖及び濃度、ならびに被験化合物
濃度に関して、イン・ビボでの条件と大きく異なる。アルブミンへの結合および
イン・ビトロでの糖化の阻害は、生理的に重要な部位での糖化の防止とは同義で
はない。
位で糖化を阻害するが、生理的に重要な部位では糖化を阻害しないということで
ある。
で、糖化アルブミンの生理効果を防止する薬剤は、アルブミン結合性リガンドが
病態生理的に重要な糖化部位の形成を防止する上で重要である可能性があること
を解明する上での有用な手段を提供するということである。
的糖化を遮断するアルブミン結合性化合物の発見に関するものである。本発明は
さらに、糖化に関連する病気の治療用のこれら新規薬剤の使用方法、ならびにこ
れら薬剤の新規な合成方法に関するものでもある。
な化合物を提供する。 本発明はさらに、2−フェニルアミノ−フェニル酢酸誘導体の改良された合成
方法をも提供する。
組成物をも提供する。 本発明の上記および他の目的は、イン・ビボで非酵素的糖化を受けるヒトアル
ブミンにおいてドメインに対して反応性であって、アルブミンの構造における部
位に結合することにより、そのタンパクをグルコースへの結合から保護する化合
物を発見することによって達成される。
、糖化に関連する病気を改善することができるという成果から導き出されたもの
である。本発明の新規な成果は、これらのリガンドを用いて、イン・ビボで選択
的に糖化を受け、糖化されると関連する組織において有害な生理効果を生じるア
ルブミン分子における病態生理的に重要な部位の糖化を防止する他の化合物を確
認することができるということである。本発明ではさらに、それらの化合物は、
アルブミンへの結合において糖化に関連する病気に関与することが知られている
フルクロシル−リジン残基に対して部位選択的であるモノクローナル抗体によっ
て識別される糖化アルブミンにおけるフルクトシルリジンエピトープの形成を防
止する能力によって確認することができるという成果も得られている。
での非酵素的糖化からの前記タンパクの保護によって、糖化に関連する病気の治
療に関して治療上有用である化合物が確認されるということがある。
を有するアルブミンの一次構造における部位に結合することができ、かつ/また
はそのタンパクの3次構造における配座変化を引き起こすことで、糖化可能部位
でグルコース結合ができないようにする。
であり、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB6、ジクロフェナク、アセチルサ
リチル酸、ワーファリン、ビリルビン、ヨード安息香酸類、ジアゼパム、ジギト
キシン、クロフィブレート、メトトレキセート、リチウム、フェノバルビタール
、シクロスポリンベンゾジアゼピン、パラセタモール、イブプロフェン、スプロ
フェン、アミノダロン、プロパノロール、グリセオフルビンなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。
合することで、血管の病気に対する糖化アルブミンの効果を遮断するモノクロー
ナル抗体A717によって識別される。A717によって識別される糖化部位の
形成を防止する化合物は治療上有用であろう。
り、水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、シアノ、チオ、メト
キシ、エトキシ、水酸基、ホスフェート、サルフェート、ナイトレートまたはア
ミノである。
いたものもあることから、本発明の化合物について、低シクロオキシゲナーゼ阻
害活性および高抗糖化活性の試験および選択を行うことができる。本発明の成果
として、イン・ビボで投与した場合に、アルブミン糖化を強力に阻害し、シクロ
オキシゲナーゼ阻害の望ましくない副作用を軽減することで、この特性は治療上
有利であるということがある。
よび組織の損傷を防止することができる。本発明の化合物の治療濃度は、抗糖化
活性のシクロオキシゲナーゼ阻害活性に対する高いIC50(50%阻害を与える
濃度)比で、糖化アルブミンの形成を阻害することができることから、本発明は
、糖化に関連する病気の新規かつ改良された治療方法を提供するものである。
、図式1〜6に示した方法に従って製造することができる。図式1には、置換ジ
フェニルアミン類の合成ならびにその後における還流クロロアセチルクロライド
と適切なジフェニルアミン類との縮合による置換2−クロロ−N−フェニルアセ
トアニリド類の製造を示してある。環化は、AlCl3との溶融物の状態で16
0℃で加熱することにより行う。還流メタノール溶液中でのNaOHによる置換
N−アリールオキシインドール類の加水分解と、それに続く酸性化によって、2
−(フェニルアミノ)フェニル酢酸が得られる。
ることから、一定の場合に図式2は有用である。この図式では、置換ジフェニル
アミン類を、ベンゼン中オキサリルクロライドで処理し、次にテトラクロロエチ
レン中AlCl3でN−フェニルオキサミン酸クロライドを環化させて、N−ア
リールイサチン類を得る。加水分解および酸性化によって相当するフェニルグリ
オキシル酸を得て、それを次に還元および酸性化して、2−(フェニルアミノ)
フェニル酢酸類を調製する。
的経路である。ただし、ジフェニルアミン類の一方のフェニル環の両方のオルト
位が占有されていて、中間体のオキシインドール類およびイサチン類の位置異性
体形成を回避するようにする。図式3および4は、異性体形成を回避する合成経
路である。図式3において、2−ヨードフェニル酢酸カリウムを、炭酸カリウム
および活性化銅粉末存在下で熱N−メチル−2−ピロリドン中にて置換アニリン
類と反応させる。酸性化および結晶化によって、2−(フェニルアミノ)フェニ
ル酢酸類を得る。
在下で、N,N−ジメチル−2−ヨードフェニルアセトアミドとアニリン類の縮
合を行って、置換N,N−ジメチル−2−(フェニルアミノ)フェニルアセトア
ミド類を得る。還流エタノール中でのKOHによる加水分解とそれに続く酸性化
によって、2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類を得る。
メトキシ−2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸類(図式2および4によって調
製)から合成される。図式5において、メトキシ誘導体を170℃でピリジン塩
酸塩で処理して、ヒドロキシ置換N−フェニルオキシインドール類を得る。還流
N−ブタノール中NaOHによって加水分解することで、合成を完了する。
類縁体をテトラヒドロフランおよび1,2−ジクロロベンゼン中Pd−Cで水素
化することによって調製される(図式6)。
供する。図式3および図式4と同様に、図式7では、フェニル酢酸化合物とアニ
リン化合物の直接縮合から2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸を調製する。こ
の図式では、フェニル酢酸化合物は反応性臭素を有しており、アニリンが減量さ
れ、反応時間を短縮し、炭酸カリウムを低減して、反応生成物の酸化を防止し、
N−メチルピロリドンを低減して、二分子反応を促進し、調製したばかりの活性
化銅の使用量が低減される。この方法によって、オキシインドール類または酸化
生成物をほとんど形成することなく、所望の生成物の収率が向上した。
記化合物および医薬として許容される担体からなる有効量の治療組成物を投与す
る工程を有する疾患の治療方法をも提供する。
は局所投与などのための1つ以上の無毒性で生理的に許容される担体、アジュバ
ントもしくは媒体(本明細書ではこれらを総称して担体と称する)とともに組成
物に製剤された上記の1つ以上の化合物を含むものである。当該組成物はヒトに
対して、経口投与、直腸投与、非経口投与(静脈投与、筋肉投与または皮下投与
)、槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与(粉剤、軟膏また
は滴剤)するか、または口腔噴霧または鼻噴霧し得る。
系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射液もしくは分散液
中で再生する無菌粉末などがあり得る。好適な水系および非水系の担体、希釈剤
、溶媒または媒体には、水、エタノール、多価アルコール類(プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど)、それらの好適な混合物、植
物油(オリーブ油など)ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類
などがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合
には必要な粒径を維持したり、さらには界面活性剤を用いることで、適切な流動
性を維持することができる。
バントを含有することも可能である。各種抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベ
ン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、微生物の活動
を防止することができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させ
ることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラ
チンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることで、注射用医薬製剤の吸収を持続
させることができる。
る。そのような固体剤形では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム
、あるいは(a)例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールお
よびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、(b)例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシ
アなどの結合剤、(c)例えばグリセリンなどの湿潤剤、(d)例えば寒天、炭
酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複
雑なケイ酸塩類および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)例えばパラフィンな
どの溶解遅延剤、(f)例えば4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g
)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤、(
h)例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、(i)例えばタルク、ス
テアリン酸カルしイウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリ
ウムまたはそれらの混合物などの潤滑剤のような1つ以上の不活性な通常の医薬
として許容される賦形剤(または担体)と活性化合物を混合する。カプセル、錠
剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させてもよい。
チレングリコール類などの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセ
ルにおける充填剤として用いることも可能である。錠剤、カプセル、丸薬および
粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティング剤および他の当業界で公知のものなど
のコーティング剤およびシェル剤を用いて調製することができる。それには乳白
剤を含有させることができ、遅延的に腸管の一定の部分で活性化合物を放出する
ような組成のものとすることも可能である。使用可能な包埋組成物の例としては
、ポリマー物質およびロウなどがあり得る。
セル製剤とすることも可能である。 経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シ
ロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、水ある
いは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル
、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油お
よびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング
リコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類またはそれら物質の混合物など
の当業界で通常使用される不活性希釈剤を含有させることができる。
味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含有させることも可能である。 懸濁液には、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール
類、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース
、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはそれ
らの物質の混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
では液体であることから、直腸または膣腔内では溶融して、活性成分を放出する
カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の
賦形剤もしくは担体と本発明の化合物とを混合することにより調製することがで
きる坐剤である。
どがある。活性成分は、必要とされ得る生理的に許容される担体および保存剤、
緩衝剤もしくは推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼球軟膏
、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
成物および投与方法において所望の治療応答を得る上で有効な有効成分量を得る
ことができる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、
所望の治療期間ならびに他の要素によって決まる。
、例えば体重1キログラム当たり約1nmol〜約100μmolの量であり得
る。単位用量組成物には、このような量または1日の用量をなすのに使用され得
るその整数分の1の量を含有させることができる。しかしながら、特定の患者に
おける具体的な用量レベルは、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時刻およ
び経路、吸収および排泄の速度、他薬剤の併用および治療対象の特定の疾患の重
篤度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。用量レベルはさら
に、投与後の好適な間隔ごとに循環において糖化アルブミン濃度を測定すること
により求められる患者応答によっても決まる。
な実施例を参照することにより理解を深めることができるが、これら実施例は本
明細書においては例示のみを目的とするものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。
40mMグルコース存在下で、緩衝生理食塩水中でヒトアルブミン(10mg/
mL)を4日間インキュベートした。透析によって遊離のグルコースおよび化合
物を除去した後、糖化アルブミンにおけるアマドリ(Amadori )−グルコース付
加物と特異的に反応し、非糖化タンパク質とは反応しないことが知られているモ
ノクローナル抗体(ATCC HB9596、米国特許5223392号)(本
明細書に援用される)を用いる酵素結合抗体免疫アッセイによって、生成した糖
化アルブミンの量を求めた。この抗糖化アルブミン抗体のイン・ビボ投与は、糖
化アルブミンの有害な生理効果を防止することも知られている。対応するインキ
ュベーションを行うことにより、対照条件下(0mMグルコース)、刺激条件下
(40mMグルコース)および阻害条件下(被験化合物+グルコース)で形成さ
れた糖化アルブミンの量を比較することができた。これらのデータから、イン・
ビボで糖化を受け、糖化アルブミンの生理活性において重要であるリジンアミノ
部位でのアルブミンのフルクトシルリジンエピトープの形成を阻害する化合物を
確認した。各種種類の構造からの被験化合物の個々のサンプルを表1に示してあ
る。
酢酸が、非酵素的糖化の結果としてイン・ビボで形成されるフルクロシルリジン
残基と反応性の部位特異抗体によって識別される生理的に重要な部位の糖化を防
止する能力が最も高かった。
換されたアニリンおよび2当量の無水炭酸カリウムをN−メチルピロリジン3m
Lと混合し、その混合物に、調製したばかりの活性化銅7モル%を加えた。反応
混合物を115〜120℃で4時間加熱した。得られた若干灰色がかった混合物
をセライト床で熱濾過し、該セライトを水(200mL)およびヘキサン(20
0mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し入れ、ヘキサンで抽出した。水層を
冷却して5℃とし、やはり5℃に維持した希塩酸(1:3)で中和した。沈殿生
成物を濾過し、水で十分に洗浄し、吸引濾過した(ブロモフェニル酢酸基準で収
率30%)。
しており、置換アニリン類の改善された合成方法を提供するものである。当業界
で既報の実験計画案では、1当量のブロモフェニル酢酸、5当量のアニリン、4
当量の無水炭酸カリウムおよび1当量の銅粉末を用い、それらをメチルピロリド
ン30mL中で混合し、120℃で20時間加熱し、次に熱水および次にクロロ
ホルムで処理して、アニリノフェニル酢酸のカリウム塩を沈殿させる。先行技術
の方法を利用すると、タール状反応生成物が生じて沈殿が形成されず、それは数
種類の化合物を含有し、所望の化合物はごく微量しか示されていなかった。前記
改良された合成方法では、a)反応時間を短縮して4時間とし、b)反応温度を
115〜120℃に維持し、c)アニリンの量をブロモフェニル酢酸1当量当た
り2当量まで減らし、d)過剰の炭酸カリウムが反応生成物の塩基触媒酸化を引
き起こしていたことから、炭酸カリウムを2当量まで減らし(1当量はブロモ酸
の中和に、1当量は反応で生じる臭化水素酸の中和用に)、e)N−メチルピロ
リドンの量を10倍減らして、二分子反応を促進し、最終生成物を単離できるよ
うにし、f)銅粉末に代えて調製したばかりの活性化銅を使用し、使用するブロ
モフェニル酢酸の7モル%まで量を減らすものである。
)mmolおよびN−メチルピロリドン3mLの混合物に120℃で、2−ブロ
モフェニル酢酸(2.5mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら120℃で
4時間維持した。得られた若干灰色がかった混合物をセライト床で熱濾過し、セ
ライトを水(200mL)およびヘキサン(200mL)で洗浄した。濾液を分
液漏斗に移し入れ、ヘキサンで抽出し、冷却して室温とした。水層を除去し、冷
却して5℃とし、やはり5℃に維持した希塩酸(1:3)で中和した。沈殿した
2−[(フェニル)アミノ]フェニル酢酸を濾取し、水で十分に洗浄し、吸引濾
過した。
ニリンと縮合させて、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
を有する該当する芳香族プロトン;13ppmの酸プロトン。 元素分析:C14H21ClNO2(酸);C14H11ClNO2Na(塩)。 TLC:単一スポット。 融点:102〜103℃。
ニリンと縮合させて、2−[(4−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
チルアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ンと縮合させて、2−[(2−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。 実施例20:2−[(3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸の合成 実施例3に記載の方法と同様にして、2−ブロモフェニル酢酸をm−トルイジ
ンと縮合させて、2−[(3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ンと縮合させて、2−[(4−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。 実施例22:2−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]フェニル酢 酸の合成
トリクロロアニリンと縮合させて、2−[(2,4,6−トリクロロフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
ゼン(375mL)溶液に、オキサリルクロライド(0.5mol)を5℃で滴
下した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をベンゼン400
mLに溶かし、溶液を再度溶媒留去して乾固させて、N−(2,6−ジクロロ−
4−メトキシフェニル)オキサニロイルクロライドを得た。この中間体をテトラ
クロロエタン600mLに溶かし、AlCl3(40g)をゆっくり加え、混合
物を室温で20時間撹拌した。混合物を、氷800gの入った2N HCl 2
00mLに投入した。有機相を水、2N KHCO3、再度水で洗浄し、溶媒留
去した。エーテルからの結晶化によって、1−(2,6−ジクロロ−4−メトキ
シフェニル)イサチンを得た。この中間体を1N NaOH 215mLおよび
エタノール2100mLに溶かし、10分間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒
留去した。残留物を水2000mLに溶かし、エーテルで洗浄し、2N HCl
で酸性とした。沈殿をエーテルで抽出した。水での洗浄、溶媒留去およびエーテ
ルからの結晶化後に、有機抽出液から生成物である2−[2,6−ジクロロ−4
−メトキシフェニル)アミノ]グリオキシル酸を得た。この中間体(0.22m
ol)を2−メトキシエタノール900mLに溶かした。ヒドラジン水和物(1
mol)を加え、混合物を昇温させて60℃とした。NaOCH3(2.3mo
l)をゆっくり加え、混合物を緩やかに昇温させて150℃とすることにより、
メタノール、水、ヒドラジンおよび溶媒の一部を留去した。混合物を150℃で
1時間維持し、回収し、砕いた氷8kgに投入した。水相をエーテル800mL
で抽出し、0℃にて濃HClで酸性とした。沈殿油状物をエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を水で洗浄し、溶媒留去した。残留物をエーテル−石油エーテル
から結晶化して、2−[2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)アミノ]フ
ェニル酢酸を得た。
]フェニル酢酸(0.1mol)を、170℃としたピリジン塩酸塩200g(
1.75mol)の溶融物に少量ずつ加えた。混合物を180℃で3時間加熱し
、高温の間に氷水2000mLに投入した。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、
酢酸エチル1000mLに溶かした。有機相を1N HClの水溶液200mL
(100mLで2回)で洗浄し、溶媒留去して、N−(2,6−ジクロロ−4−
ヒドロキシフェニル)オキシインドールを得た。N−(2,6−ジクロロ−4−
ヒドロキシフェニル)−オキシインドール8gのn−ブタノール(200mL)
溶液に、NaOH 7gおよびKOH 1mgを加え、反応混合物を24時間還
流し、減圧下で溶媒留去した。残留物を水700mLに溶かし、水溶液をエーテ
ルで抽出し(200mLで2回)、冷却して0℃とし、濃HClで酸性とした。
沈殿をエーテル300mL内に採集した。有機相を水30mL、0.5N Na
HCO3(80mLで5回)、および2N KHCO3溶液80mLで洗浄した。
合わせたNaHCO3抽出液を冷却して0℃とし、2N HClで酸性とし、沈
殿をエーテル200mLに溶かした。有機層を水30mLで洗浄し、溶媒留去し
て、2−[(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢
酸を得た。
ェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)ア
ミノ]フェニル酢酸を調製した。
キシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロ−3−ヒドロ
キシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
ロロアセチルクロライド(0.5mol)の混合物を16時間還流し、冷却し、
溶媒留去した。残留物をクロロホルム−エーテル(1:2)500mLに溶かし
た。有機相を2N KHCO3 100mLおよび水100mLで洗浄し、溶媒
留去した。残留物をMeOHから再結晶して、2−クロロ−N−(2′,6′−
ジクロロ−3′−メチルフェニル)−N−フェニルアセトアミドを得た。この中
間体(0.1mol)およびAlCl330gを混合し、混合物を160℃で2
時間(100℃で溶融が起こる)加熱した。溶融塊を冷却し、混合物を撹拌しな
がら砕いた氷300gに投入した。沈殿油状物をクロロホルム300mLに溶か
した。有機相を2N KHCO3 50mLおよび水50mLに溶かし、溶媒留
去した。MeOHからの再結晶によって、1−(2,6−ジクロロ−3−メチル
フェニル)オキシインドールを得た。この中間体18.6g、2N NaOH
66mLおよびEtOH 66mLの溶液を4時間還流させた。透明溶液を氷浴
で4時間冷却した。沈殿結晶を濾過し、水80mLから再結晶して、2−[(2
,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
フェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]5′−
メトキシフェニル酢酸を調製した。
アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロフェニル)ア
ミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換した。
3−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−メチル−3−クロロフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
フェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′−
ブロモフェニル酢酸を得た。
3−メチルアニリンと縮合させて、2−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
アミンを用いて、2−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アミノ]フェニ
ル酢酸を得た。
−テトラメチルジフェニルアミンを用いて、2−[(2,3,5,6−テトラメ
チルフェニル)アミノ]5′−クロロフェニル酢酸を調製した。
チルアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジエチルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
−ベンジルオキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−
メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を調製した。
キシフェニル)アミノ]フェニル酢酸(10g)を、室温で25分間にわたり、
常圧でテトラヒドロフラン(100mL)および1,2−ジクロロベンゼン(1
0mL)中、Pd−C(1g、5%)によって水素化した。触媒を濾去し、濾液
を溶媒留去して、最終生成物である2−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]6′
−メトキシフェニル酢酸を調製した。
アミノ]6′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロロフェニル)ア
ミノ]6′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換した。
シ−4−メトキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−3−
ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を調製した。
ジルオキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2,6−
ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に変
換した。
−4′−メトキシジフェニルアミンを用いて、2−[(2,6−ジクロロ−4−
メトキシフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を調製した。
キシフェニル)アミノ]5′−メトキシフェニル酢酸を2−[(2,6−ジクロ
ロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]5′−ヒドロキシフェニル酢酸に変換し
た。
ンと縮合させて、2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た
。
ンと縮合させて、2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た
。
ンと縮合させて、2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た
。
ノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に
変換した。
ノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に
変換した。
ノ]フェニル酢酸を2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸に
変換した。
4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(3−クロロ−4−メトキシフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−5−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−5−クロロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−5−クロロフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−6−クロロアニリンと縮合させて、2−[(3−メトキシ−6−クロロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシ−6−クロロフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−3−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−3−フルオロフ
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
フェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−3−フルオロフェ
ニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロ−4−メトキシフ
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
フェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェ
ニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−4−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−4−ニトロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
−5−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−メトキシ−5−ニトロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
4−メトキシアニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロ−4−メトキシフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(2−ニトロ−4−ヒドロキシフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
4−エトキシアニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロ−4−エトキシフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
−5−(トリフルオロメチル)アニリンと縮合させて、2−[(3−メトキシ−
5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3−ヒドロキシ−5
−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
ニリンと縮合させて、2−[(2−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(3−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(4−エチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(3−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
アニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
アニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
アニリンと縮合させて、2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
ニリンと縮合させて、2−[(2−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(3−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(2−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ニリンと縮合させて、2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
ルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
ロモアニリンと縮合させて、2−[(2,4−ジブロモフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロモアニリンと縮合させて、2−[(2,5−ジブロモフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
ロモアニリンと縮合させて、2−[(2,6−ジブロモフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
4−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
−4−クロロアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−クロロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
4−クロロアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−クロロフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
−5−ニトロアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−5−ニトロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
4−フルオロアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−フルオロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
−4−ヨードアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
トロアニリンと縮合させて、2−[(3,5−ジニトロフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
−4−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(2−フルオロ−4−ブロモフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
トリフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3,4−トリフルオロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
トリクロロアニリンと縮合させて、2−[(3,4,5−トリクロロフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
トリフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,4,5−トリフルオロフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
6−テトラフルオロアニリンと縮合させて、2−[(2,3,4,6−テトラフ
ルオロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
4−ブロモアニリンと縮合させて、2−[(3−メチル−4−ブロモフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−ブロモ−4−メチルフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
−4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−フルオロ−4−メチルフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ルカプトアニリンと縮合させて、2−[(3−メチルメルカプトフェニル)アミ
ノ]フェニル酢酸を得た。
ルカプトアニリンと縮合させて、2−[(4−メチルメルカプトフェニル)アミ
ノ]フェニル酢酸を得た。
4−メチルアニリンと縮合させて、2−[(3−ニトロ−4−メチルフェニル)
アミノ]フェニル酢酸を得た。
キシアニリンと縮合させて、2−[(3,5−メトキシフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
アミノ]フェニル酢酸を2−[(3,5−ヒドロキシフェニル)アミノ]フェニ
ル酢酸に変換した。
アニリンと縮合させて、2−[(4−プロピルフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
ピルアニリンと縮合させて、2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]フェ
ニル酢酸を得た。
トリメトキシアニリンと縮合させて、2−[(3,4,5−トリメトキシフェニ
ル)アミノ]フェニル酢酸を得た。
ェニル)アミノ]フェニル酢酸を2−[(3,4,5−トリヒドロキシフェニル
)アミノ]フェニル酢酸に変換した。
ニリンと縮合させて、2−[(4−ブチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸を得
た。
アニリンと縮合させて、2−[(4−ブトキシフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
アニリンと縮合させて、2−[(4−ペンチルフェニル)アミノ]フェニル酢酸
を得た。
オキシアニリンと縮合させて、2−[(4−ペンチルオキシフェニル)アミノ]
フェニル酢酸を得た。
とともに、緩衝生理食塩水中0〜50mMグルコース存在下で37℃にて、ヒト
アルブミン(10mg/mL)をあるいは48〜144時間インキュベートした
。透析によって遊離のグルコースおよび化合物を除去した後、糖化アルブミンに
おけるアマドリ−グルコース付加物と特異的に反応し、非糖化タンパク質とは反
応しないことが知られているモノクローナル抗体を用いる酵素結合抗体免疫アッ
セイによって、生成した糖化アルブミンの量を求めた。インキュベーションにお
いてグルコースを存在させることにより、アルブミンの非酵素的糖化が促進され
、組をなすインキュベーションを行うことにより、対照条件下(0mMグルコー
ス)、刺激条件下(25〜50mMグルコース)および阻害条件下(化合物+グ
ルコース)で形成された糖化アルブミンの量を比較することができる。これらの
データから、糖化阻害におけるIC50(50%阻害に必要な濃度)を計算した。
2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸化合物の代表的サンプルによる糖化阻害の
IC50(μM)を表2に示してある。
スタグランジン類の産生をモニタリングした。アラキドン酸のプロスタグランジ
ンE2への変換に対する被験化合物の効果を、補因子ヘマチンおよびフェノール
を含む緩衝液中で1〜30分間インキュベーションした後に測定した。濃度(1
〜1000μM)を変化させて化合物を試験し、データを用いてシクロオキシゲ
ナーゼ阻害のIC50を計算した。代表的な2−(フェニルアミノ)フェニル酢酸
類のシクロオキシゲナーゼ阻害活性を表3に示してある。
ゼ阻害活性に対する糖化阻害活性のIC50の比6.3から、抗糖化:シクロオキ
シゲナーゼ阻害IC50比が2未満であれば、有意な抗糖化活性を与える治療濃度
がシクロオキシゲナーゼ阻害活性をほとんど持たない好ましい治療プロファイル
が得られるだろうことが確認された。代表的な2−(フェニルアミノ)フェニル
酢酸類の抗糖化:シクロオキシゲナーゼ阻害の比を表4に示してある。
ェニルアミノ)フェニル酢酸、2−(3−クロロフェニルアミノ)フェニル酢酸
、または2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル酢酸を3〜10mg
/kg投与した。投与開始前および投与終了時の最終投与から4時間後に採血を
行った。遠心分離によって赤血球から血漿を分離した後、糖化アルブミンの血漿
濃度を、実施例1に記載のモノクローナル抗体を用いる酵素結合抗体免疫アッセ
イによって求めた。以下に示すように、いずれの被験2−(フェニルアミノ)フ
ェニル酢酸類も、結晶糖化アルブミン濃度において用量に関連する低下を生じた
。
アミノ)フェニル酢酸を6mg/kg/日にて投与した。糖化に関連する病気に
関する血管機能不全を測定するタンパク排泄検査のため、投与開始時および終了
後に採尿を行った。以下に示すように、糖化アルブミンの低下は、尿タンパク排
泄低減に関連していた。
00mg)、アルファデンプンUSP(82mg)、微結晶セルロース(82m
g)およびステアリン酸マグネシウム(1mg)を含有する。同様にして、例え
ば、2−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(3
−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を製剤することが可能である。
mg)、リン酸二ナトリウム(50mg)、エチルアルコール(1.5mL)、
水(5mL)および甘味剤および/または香味剤を含有する。同様に、例えば2
−[(2−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(3−クロ
ロフェニル)アミノ]フェニル酢酸を用いることにより、他の製剤を調製するこ
とが可能である。
25mg)、リン酸二ナトリウム(11.4mg)、ベンジルアルコール(0.
01mL)および注射用水(1mL)を含有する。同様に、例えば2−[(2−
クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸に代えて、2−[(3−クロロフェニル
)アミノ]フェニル酢酸を用いて、その製剤を調製することが可能である。
50mg)、ブチル化ヒドロキシアニソール(0.1〜1.0mg)、エデト酸
二ナトリウム・カルシウム(0.25〜0.50mg)およびポリエチレングリ
コール(775〜1600mg)を含有し得る。2−[(2−クロロフェニル)
アミノ]フェニル酢酸に代えて例えば2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フ
ェニル酢酸を用い、エデト酸二ナトリウム・カルシウムに代えて例えばブチル化
ヒドロキシトルエン(0.04〜0.08mg)を用い、ポリエチレングリコー
ルに代えてサポシア(Suppocire)L、ウェコビー(Wecobee)
M、ウィテプゾル類(Witepsols)などの硬化植物油(678〜140
0mg)を用いることにより、他の坐剤製剤を調製することが可能である。
Claims (22)
- 【請求項1】 アルブミン上におけるグルコース付加物の形成を阻害する化
合物。 - 【請求項2】 細胞株ATCC HB9596によって産生されるモノクロ
ーナル抗体によって規定されるようなアルブミンの1つ以上の残基上におけるグ
ルコース付加物の形成を阻害する請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 以下の構造を有する化合物から選択される化合物。 【化1】 [式中、R′3、R′4、R′5、R′6、R2、R3、R4、R5、R6は同一であ
るか、または異なっており、かつ水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、メチル、
エトキシ、メトキシ、水酸基、ホスフェート、サルフェート、ナイトレート、ア
ミノまたはエチルであり;Xは水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムであ
る] - 【請求項4】 アルブミン上におけるグルコース付加物の形成を阻害する請
求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 細胞株ATCC HB9596によって産生されるモノクロ
ーナル抗体によって規定されるアルブミンの1つ以上の残基上におけるグルコー
ス付加物の形成を阻害する請求項3に記載の化合物。 - 【請求項6】 2−[(3−クロロフェニル)アミノ]フェニル酢酸である
請求項3に記載の化合物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の化合物および医薬として許容される担体を
含む治療組成物。 - 【請求項8】 請求項2に記載の化合物および医薬として許容される担体を
含む治療組成物。 - 【請求項9】 請求項3に記載の化合物および医薬として許容される担体を
含む治療組成物。 - 【請求項10】 請求項4に記載の化合物および医薬として許容される担体
を含む治療組成物。 - 【請求項11】 請求項5に記載の化合物および医薬として許容される担体
を含む治療組成物。 - 【請求項12】 請求項6に記載の化合物および医薬として許容される担体
を含む治療組成物。 - 【請求項13】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項7に記載の治療組成物を該患者に投与す
る工程を有する使用。 - 【請求項14】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項8に記載の治療組成物を該患者に投与す
る工程を有する使用。 - 【請求項15】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項9に記載の治療組成物を該患者に投与す
る工程を有する使用。 - 【請求項16】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項10に記載の治療組成物を該患者に投与
する工程を有する使用。 - 【請求項17】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項11に記載の治療組成物を該患者に投与
する工程を有する使用。 - 【請求項18】 患者における糖化に関連する病気を治療するための組成物
の使用であって、治療上有効量の請求項12に記載の治療組成物を該患者に投与
する工程を有する使用。 - 【請求項19】 請求項3に記載の化合物の調製方法であって、 下記式のフェニルアミン 【化2】 [式中、R2、R3、R4、R5、R6は任意の反応性基の好適な保護を有し得る
]を 下記式のフェニル酢酸 【化3】 [式中、R′3、R′4、R′5およびR′6は任意の反応性基の好適な保護を有
し得;Xは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ誘導体である]と中和剤
および銅触媒存在下で反応させ、次に必要に応じて保護基を脱離させて所望の生
成物を形成する工程と、所望に応じて、従来の手段によって該化合物の塩を調製
する工程とを有する方法。 - 【請求項20】 請求項4に記載の化合物の調製方法であって、 下記式のフェニルアミン 【化4】 [式中、R2、R3、R4、R5、R6は任意の反応性基の好適な保護を有し得る
]を 下記式のフェニル酢酸 【化5】 [式中、R′3、R′4、R′5、R′6は任意の反応性基の好適な保護を有し得
;Xは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ誘導体である]と中和剤およ
び銅触媒存在下で反応させて、次に必要に応じて保護基を脱離させて所望の生成
物を形成する工程と、所望に応じて、従来の手段によって該化合物の塩を調製す
る工程とを有する方法。 - 【請求項21】 請求項5に記載の化合物の調製方法であって、 下記式のフェニルアミン 【化6】 [式中、R′3、R′4、R′5、R′6は任意の反応性基の好適な保護を有し得
る]を 下記式のフェニル酢酸 【化7】 [式中、R′5、R′4、R′5およびR′6は任意の反応性基の好適な保護を有
し得;Xは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ誘導体である]と中和剤
および銅触媒存在下で反応させて、次に必要に応じて保護基を脱離させて所望の
生成物を形成する工程と、所望に応じて、従来の手段によって該化合物の塩を調
製する工程とを有する方法。 - 【請求項22】 請求項6に記載の化合物の調製方法であって、 下記式のフェニルアミン 【化8】 [式中、R′5、R′4、R′5、R′6は任意の反応性基の好適な保護を有し得
る]を 下記式のフェニル酢酸 【化9】 [式中、R′3、R′4、R′5およびR′6は任意の反応性基の好適な保護を有
し得;Xは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ誘導体である]と中和剤
および銅触媒存在下で反応させて、次に必要に応じて保護基を脱離させて所望の
生成物を形成する工程と、所望に応じて、従来の手段によって該化合物の塩を調
製する工程とを有する方法。
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