KR100817443B1 - 비 효소성 당화를 예방하고 당화 관련 병변의 치료에사용될 수 있는 알부민 결합 화합물 - Google Patents

비 효소성 당화를 예방하고 당화 관련 병변의 치료에사용될 수 있는 알부민 결합 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알부민의 비효소적 당화를 억제하는 조성물 및 당화-관련 병변을 치료하기 위한 알부민 당화를 억제하는 조성물의 사용방법에 관한 것이다.
당화, 알부민, 글루코오스

Description

비 효소성 당화를 예방하고 당화 관련 병변의 치료에 사용될 수 있는 알부민 결합 화합물{ALBUMIN-BINDING COMPOUNDS THAT PREVENT NONENZYMATIC GLYCATION AND THAT MAY BE USED FOR TREATMENT OF GLYCATION-RELATED PATHOLOGIES}
본 발명은 알부민에 대한 글루코오스(glucose)의 비효소적 부착을 억제하여 당화된(glycated) 알부민의 형성을 방지하는 화합물의 발견에 관한 것이다. 이 화합물은 당화된 알부민의 유해한 작용에 기인하는 신장 및 다른 장기의 질병을 예방 및 치료하는데 유용하다.
반응성 단백질 아미노기를 갖는 글루코오스의 축합에 의해 형성된 당화된 알부민은 모세관 기능, 구조 및 대사에 악영향을 미친다. 실험적 연구에서는 이 당화된 단백질이 비당화 상대자를 갖지 않는 현저한 생리학적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 효과들로는 신장에서의 모세관 여과막을 거치는 용이한 이송 및 초여과, 신화질소 합성효소의 자극 및 산화질소 생성, 세포외 매트릭스 단백질의 합성 증가 및 신장 및 혈관조직에서 시토킨 및 성장인자계의 활성화를 포함한다. 당화된 알부민의 생리학적 효과들은 Kidney International 42:875-881, 1992; Lab Investigation 51:27-35, 1997; Kidney International 45:475-484, 1994; Molecular & Cellular Biochemistry 125:19-25, 1993; Molecular & Cellular Biochemistry 151:61-67, 1995; Kidney International 53:631-638, 1998을 포함하는 많은 학술지에 기술되어 있다.
기술된 생리학적 활성은, 인간 피검자로부터의 임상적 표본에서 발견되는 당화된 알부민의 농도로 관찰되고, 효력 있는 상승된 글루코오스 농도에 좌우되지 않는다. 인간에 있어서 알부민의 순환 발생은 ≒17일이기 때문에, 형성된 후 당화된 단백질에 대한 혈관상의 장기간 노출이 있다.
혈관 병변을 경감시키기 위하여 당화된 알부민의 영향을 차단하는 제제를 사용하는 것이 몇몇 학술 논문에 게재되었다(Kidney International 45:1673-1979, 1994; Journal of clinical Investigation 95:2338-2345, 1995; Diabetologia 39:270-274, 1996; Journal of Diabetic Complications 12:28-33, 1998). 그러한 제제로는 단일클론항체 및 당화된 알부민 상에 존재하지만 비당화된 알부민 상에 존재하지 않는 프럭트실리신(fructosyllysine) 잔기와 특이적으로 반응하는 다른 분자들일 수 있는데, 이것들은 미국특허 제5,223,392호 및 제5,518,720호에 기술되어 있다. 그러한 요법들은 다른 효과들 중에서 신장 및 망막 미세혈관 질병의 구조적 및 기능적 변화 특성을 방지하는 것으로 나타났다. 따라서 항 당화된 알부민 요법이 혈관 병변의 치료요법으로서 제안되었다.
당화된 알부민의 생물학적 효과에 관련된 병변을 방지하는 신규한 접근으로는 당화된 단백질의 형성을 감소시키고 순환시에 그 농도를 저하시키는 것이다. 이것은 알부민에 있는 특정 부위에 결합시켜 생리학적으로 중요한 라이신 아미노기에 글루코오스의 부착을 억제할 수 있는 화합물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 이 화합물은 반응성 라이신 아미노기를 방해하고 및/또는 중요한 당화 가능 부위를 접근 불가능하게 하는 알부민 분자의 4차 구조에서 배위 이동을 야기함으로써 이러한 소정의 효과를 달성할 수 있다.
생리학적으로 중요한 부위에서 당화를 방지하는 화합물의 확인을 달성하기 어렵고 선행기술에 기술되어 있지 않다. 시험관내 당화는 생체내 당화와 현저하게 다르다. 글루코오스의 초과 농도 또는 탄수화물을 감소시키는 것이 사용되고 당화되는 부위의 수는 생체 내에서 당화되는 부위에 비하여 매우 증가한다. 생리학적으로 중요한 부위들은 총 부위수의 단지 작은 부분일 뿐이며, 선행기술에 기술된 방법에 따른 시험관내 당화 후의 중요하지 않은 부위들과 구별되지 않는다.
알부민의 대한 결합은 알부민의 당화를 방지하기 위한 화합물에 대하여 필수적인 것으로서 다양한 구조적 등급의 많은 화합물이 다양한 부위에서 알부민에 결합하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B6, 디클로페낙(diclofenac), 아세틸살리사이클릭산, 워어파린, 빌리루빈, 아이도벤조산, 디아제팜, 디지톡신, 클로피브레이트, 메토트렉세이트, 리튬, 페노바르비탈, 사이클로스포린 벤조디아제핀, 파라세타몰, 이부프로펜, 서프로펜, 아미노다론, 프로판올올, 그리세오풀반 등을 포함한다. 그러나 알부민에 대한 결합은 항당화 활성에 충분하지 않다. 단지 몇 개의 화합물만이 시험관 내에서 반응성 단백질 아미노기를 갖는 탄수화물의 축합에 영향을 미치는 것으로 보고되었으며, 어떤 것도 생체 내에 서 생리학적으로 중요한 라이신 아미노기에 영향을 미치고 당화 관련 병변에 대하여 생체 내에 투여되었을 때 치료적 이점이 있는 것으로 나타나지 않았다(Biochemical & Biophysical Research Communications 165:991-996, 1998; Life Sciences 43:1725-1731, 1988; Diabate & Metabolisme 14:40-42, 1988; Biochemica et Biophysica Acta 1120:201-204, 1992; Diabetes 41:167-173, 1992). 또한, 그러한 시험관내 연구에 사용된 조건들은 당화 정도, 환원 당 및 사용된 농도 및 시험된 화합물의 농도에 대하여 생체내 조건과 관련이 없다. 알부민에 대한 결합 및 시험관내 당화의 억제는 생리학적으로 중요한 부위에서 당화의 방지와 동일한 의미가 아니다.
많은 화합물이 알부민에 결합하고 중요하지 않은 부위에서 당화를 억제하지만 생리학적으로 중요한 부위에서 당화를 방지하지 않는다는 것이 본 발명의 발견이다.
또한, 알부민 상의 프럭토실리신 잔기에 결합하고 그때 당화된 알부민의 병리학적 효과를 방지하는 제제는 병리생리학적으로 중요한 당화된 부위의 형성을 방지함에 있어서 알부민 결합 리간드가 잠재적으로 중요하다는 것을 설명하기 위한 유용한 툴(tool)을 제공한다는 것이 본 발명의 발견이다.
본 발명은 당화될 때 혈관 병변에 이르는 생리학적으로 중요한 부위의 비효소성 당화를 차단하는 알부민-결합 화합물의 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당화-관련 병변 치료용 약학 조성물의 조제에 관한 이들 신규한 제제의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 생리학적 해당 부위에서 알부민의 비효소적 당화를 억제하는 신규화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 당화-유도된 병변을 예방하고 치료하기 위한 신규한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적들은 생체 내에서 비효소성 당화에 쉽게 영향을 받는 인간 알부민에 있는 도메인(들)과 반응하고, 알부민의 구조체에 있는 부위에 결합하여 글루코오스에 대한 부착으로부터 단백질을 보호하는 화합물의 발견에 따라 달성된다.
본 발명은 당화 관련 병변이 알부민 상의 특정 당화된 부위에 결합하는 리간드 화합물에 의해 개선될 수 있다는 발견으로부터 유도되었다. 본 발명의 신규한 발견은 이 리간드들이 생체 내에서 선택적으로 당화되고, 당화될 때 해당 조직에서 유해한 생물학적 효과를 야기하는 알부민 분자에서 병리생리학적으로 중요한 부위의 당화를 방지하는 다른 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물들이 알부민에 결합할 때 당화 관련 병변에 포함되는 것으로 알려진 프럭토실라이신 잔기에 대하여 선택적인 부위인 단일클론항체에 의해 인식되는 당화된 알부민에서 프럭토실라이신 에피토프의 형성을 방지하는 능력에 의해 확인될 수 있다는 것을 발견한다.
또한, 화합물들이 인간 알부민에 결합하여 병리생리학적으로 중요한 부위에서의 비효소적 당화로부터 단백질을 보호함으로써 당화 관련 병변의 치료에 유용하다는 것이 확인되었다는 것이 본 발명의 발견이다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 비효소성 당화의 우선 부위인 라이신 잔기를 함유하며 및/또는 단백질의 4차 구조에서의 배위 이동을 야기하는 알부민의 1차 구조에 있는 부위에 결합할 수 있어서 글루코오스 부착에 접근할 수 없는 당화 가능한 부위를 제공한다.
잠재적으로 유용한 화합물로는 알부민을 결합할 수 있는 것들인데 제한되지는 않지만 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B6, 디클로페낙, 아세틸살리사이클릭산, 워어파린, 빌리루빈, 아이도벤조산, 디아제팜, 디지톡신, 클로피브레이트, 메토트렉세이트, 리튬, 페노바르비탈, 사이클로스포린 벤조디아제핀, 파라세타몰, 이부프로펜, 서프로펜, 아미노다론, 프로파놀롤, 그리세오풀반 등을 포함한다.
치료적으로 유용한 화합물의 일부는 알부민 상의 프럭토실-라이신 잔기에 결합하고, 그때 혈관 병변에 대한 당화된 알부민의 영향을 차단하는 단일클론항체 A717로 확인될 수 있다. A717에 의해 인식된 당화된 부위의 형성을 방지하는 화합물이 치료적으로 유용하다.
이러한 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112007071298345-pat00001
여기서: X는 수소, 나트륨, 리튬 또는 칼륨이고, R'3, R'4, R'5, R'6, R2, R3, R4, R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 부틸옥시, 펜틸옥시, 시아노, 티오, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 포스페이트, 설페이트, 나이트레이트 또는 아미노이다.
본 발명의 상기 화합물은 다음 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
중화제 및 구리 촉매의 존재 하에 식
Figure 112007088581797-pat00013
의 페닐아민을 식
Figure 112007088581797-pat00014
(여기서 Y는 염소, 브롬, 요오드 또는 설포닐옥시 유도체이다)의 페닐아세트산과 반응시키는 단계.
본 발명의 화합물은 저 사이클로-옥시제나제 억제활성 및 고 항당화 활성에 대하여 시험되어 선택되는데 이는 이러한 구조적 등급의 화합물 일부가 사이클로-옥시제나제 억제 활성과 관련되었기 때문이다. 이러한 특성은 알부민 당화의 잠재적 억제 및 생체내 투여시 사이클로-옥시제나제 억제의 유해한 부작용을 낮춤으로써 치료적 이점을 제공한다는 것이 본 발명의 발견이다.
본 발명의 화합물은 순환시에 존재하는 당화된 알부민에 의해 진전되는 세포 및 조직 손상을 방지할 수 있다. 본 발명의 치료 농도는 사이클로-옥시제나제 억제활성에 대한 항당화의 높은 IC50(50% 억제를 제공하는 농도) 비율로 당화된 알부민의 형성을 억제할 수 있기 때문에 본 발명은 당화 관련 병변을 치료하기 위한 신규 하고 개선된 방법을 제공한다.
이러한 구조적 등급의 화합물(2-(페닐아미노)페닐아세트산)은 하기 구성 1-6에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다. 구성 1은 치환된 디페닐아민을 합성하고 후속하여 클로르아세틸 클로라이드를 환류시키면서 적절한 디페닐아민을 축합시켜 치환된 2-클로로-N-페닐아세타닐리드를 제조하는 것을 기술하고 있다. 순환은 AlCl3를 갖는 용융물에서 160℃로 가열함으로써 이루어진다. 환류하는 에탄올 용액에 있는 NaOH로 치환된 N-아록신돌을 가수분해하고 산성화시킴으로써 2-(페닐아미노)페닐아세트산을 제공한다.
구성 1
Figure 112007071298345-pat00002
알킬이동 및 알콕시기의 스플릿이 상기 순환반응 중에 발생할 수 있기 때문 에 구성 2는 특정의 경우에 유용하다. 이러한 구성에서 치환된 디페닐아민은 벤젠에 있는 옥살릴 클로라이드로 처리되고 테트라클로로에탄에 있는 AlCl3와 N-페닐록사믹산 클로라이드가 순환되어 N-아릴리사틴을 생성한다. 가수분해 및 산성화는 환원되어 2-(페닐아미노)페닐아세트산을 생성하도록 산성화되는 상응하는 페닐글리옥실릭산을 제공한다.
구성 2
Figure 112007071298345-pat00003
구성 1 및 2는 디페닐아민의 하나의 페닐고리의 두 오르쏘(ortho) 위치가 중간체 옥신돌 및 이사틴의 위치적 이성질체의 형성을 피하기 위해 차지될 경우의 2-(페닐아미노)페닐아세트산으로의 일반적인 경로이다. 구성 3 및 4는 이성질체의 형 성을 피하는 합성경로이다. 구성 3에서 포타슘 2-아이오도페닐아세테이트는 고온의 N-메틸-2-피롤리돈에 있는 활성화 구리분말 및 포타슘 카보네이트의 존재하에서 치환된 아닐린과 반응한다. 산성화 및 결정화는 2-(페닐아미노)페닐아세트산을 생성한다.
구성 3
Figure 112007071298345-pat00004
구성 4는 치환된 N,N-디메틸-2-(페닐아미노)페닐아세트아미드를 제공하도록 환류 톨루엔에 있는 무수 포타슘 카보네이트, 구리 및 제1 구리 아이오다이드의 존재 하에서 N,N-디메틸-2-아이오도페닐아세트아미드 및 아닐린의 축합을 포함한다. 환류에탄올에 있는 KOH로의 가수분해 및 이어지는 산성화는 2-(페닐아미노)페닐아세트산을 생성한다.
구성 4
Figure 112007071298345-pat00005
하이드록실화된 2-(페닐아미노)페닐아세트산은 적절하게 치환된 메톡시-2-(페닐아미노)페닐아세트산(구성 2 및 4에 의해 제조된)으로부터 합성된다. 구성 5에서, 메톡시 유도체들은 170℃에서 피리딘 하이드로클로라이드와 반응하여 하이드록시 치환된 N-페닐록신돌을 제공한다. 환류 N-부탄올에서 NaOH로의 가수분해는 이 합성을 완료시킨다.
구성 5
Figure 112007071298345-pat00006
추가적인 메톡시기를 갖는 하이드록실화 화합물은 테트라하이드로퓨란 및 1, 2-디클로로벤젠에 있는 Pd-C로 상응하는 벤질옥시 동족체를 수소첨가함으로써 제조된다(구성 6).
구성 6
Figure 112007071298345-pat00007
구성 7
Figure 112007071298345-pat00008
본 발명은 2-(페닐아미노)페닐아세트산의 개선된 합성 방법을 제공한다. 구성 3 및 4와 마찬가지로 구성 7은 아닐린과 페닐아세트산의 직접 축합으로부터 2-(페닐아미노)페닐아세트산을 생성한다. 이러한 구성에서는 페닐아세트산이 반응성 브롬을 함유하고, 아닐린의 양이 감소되며, 반응시간이 감소되고, 포타슘 카보네이트가 감소되어 반응생성물의 산화를 방지하며, N-메틸피롤리돈이 감소되어 2분자 반응을 촉진시키고, 감소된 양의 새롭게 제조된 활성화 구리가 사용된다. 이러한 방법은 원하는 생성물의 수율을 개선하면서 옥신돌 또는 산화생성물의 형성을 거의 없앤다.
본 발명은 전술한 화합물과 약학적 허용 캐리어를 포함하는 치료조성물을 또한 제공한다.
이 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로(정맥내, 근육내, 피하), 지망막하조 내에, 질 내에, 복강 내에, 방광 내에, 국소적으로(분말, 연고 또는 적제), 또는 구강 또는 비강 스프레이로 인간에게 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 생리학적으로 무균의 투여가능한 용액 또는 분산제로의 재구성을 위해 수용 가능한 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 부유제 또는 에멀젼 및 무균의 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 이동체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예들은 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브 오일과 같은) 및 에틸 올리에이트와 같은 투여 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 적절한 유동성은 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산제의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 표면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.
또한, 이러한 조성물들은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 활성의 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등과 같은 다양한 항박테리아 및 항균제에 의해 확실해 질 수 있다. 예를 들어, 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장용액을 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 투여 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 달성될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제의 투약 형태는 캡슐, 정제, 필, 분말 및 과립(granule)을 포함한다. 이러한 고형제 투약 형태에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨 또는 인산 이칼슘 같은 적어도 하나의 불활성의 통상적인, 약학적으로 수용 가능한, 부형제(excipient)(또는 이동체) 또는 a) 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로즈, 글루코오스, 만니톨 및 실릭산 같은 충전제 또는 확장제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아 같은 결합제, c) 예를 들어, 글리세롤 같은 습윤제(humectant), d) 예를 들 어, 우무(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 전분, 알기닉산, 특정 복합체 실리케이트 및 소듐 카보네이트 같은 분리제, e) 예를 들어, 파라핀 같은 용액 억제제(retarder), f) 예를 들어, 4기 암모늄 화합물 같은 흡수 가속제, g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 같은 습윤제, h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 같은 흡수제, i) 예를 들어, 탈(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 그들의 혼합물 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다.
또한, 유사한 형태의 고형 조성물은 고분자 폴리에틸렌글리콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 밀크 슈가 같은 부형제를 이용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에서의 충전제처럼 사용될 수 있다. 정제, 캡슐, 필 및 과립 같은 고형 투약 형태는 에테르 코팅물 또는 본 기술에서 잘 알려진 다른 것들의 코팅물 및 쉘(shell)로 제조될 수 있다. 그것들은 부전도제를 포함할 수 있고, 그것들은 지연된 방법으로 장 통로의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 풀어주는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 임베딩(embedding)하는 예들은 고분자성 물질 및 왁스이다.
또한, 활성 화합물은 적절하다면, 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 지닌 미세캡술 형태로 존재할 수 있다.
경구 투약을 위한 액상 투약 형태는 약학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 부유물, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 활성 화합물에 더해, 액상 투여 형태는 물 또는 다른 용매, 용해제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌클리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수씨눈 오일, 올리브 오일, 비버 오일 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 패티산 에스테르 또는 이러한 물질들의 혼합물 등과 같은 유화제 등이 본 기술에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 포함할 수 있다.
그러한 불활성 희석제에서, 조성물은 습윤제, 유화제 및 부유제, 감미제, 향미제 및 방향제 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물에 더해 부유물은 예를 들어, 에톡시레이트된 이소스테아일 알콜, 폴리에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로크리스탈 셀룰로오스, 알루미늄 메타이드락사이드, 벤토나이트, 우무 및 트래거캔스(tragacanth), 또는 이들의 혼합물 등과 같은 부유제를 포함할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 일상의 온도에서 고형이지만 인체 온도에서 액상형으로 직장 또는 질 공동(cavity)에서 녹아 활성 물질을 풀어주는 적절한 비-자극 부형제 또는 이동제로 본 발명의 화합물들을 혼합하여 제조될 수 있는 좌약들이다.
본 발명의 화합물의 국부 투여를 위한 투약 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 살균 상태하에서 생리학적으로 수용가능한 이동제 및 어떠한 보존제, 완충제 또는 필요할 수 있는 추진제(propelllant)와 혼합될 수 있다. 또한, 안약 형태, 눈 연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에서 존재할 것으로 생각된다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분들의 실제적인 투약 레벨은 특정 조성물 및 투약 방법에 있어서의 소정의 치료적 반응을 수득하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득할 만큼 다양할 수 있다. 선택된 투약 레벨은 투여 경로, 소정의 치료 기간 및 다른 요인에 따른 소정의 치료적 영향에 좌우된다.
단일 또는 분할된 양의 호스트로 투여된 본 발명의 화합물의 일일 총량은 예를 들어, 체중 1킬로그램당 약 1 나노몰에서 약 100 미크론몰의 양일 수 있다. 투약 단위 조성물은 일일 양을 조제하는데 사용될 수 있는 그러한 양 또는 약수(submultiple)를 포함할 수 있다. 그러나 어떤 환자를 위한 특정 양 레벨은 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 흡수 및 배설량, 다른 약물과의 조합 및 치료된 특정 질병의 심각성(severity)을 포함하는 다양한 요인들에 의해 좌우된다. 또한, 투약 레벨은 투여 후에 적절한 간격 순환으로 당화된 알부민의 농도 측정에 의해 결정되는 것처럼 환자 반응에 좌우될 수 있다.
일반적으로, 상기 기술은 본 발명을 설명한다. 보다 완전한 이해는 여기서 단지 예시 목적으로 제공되는 하기의 특정 실시예들을 참고로 수득될 수 있고 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 생리학적 해당 부위에서 알부민에 글루코오스 부가물의 형성을 방해하여 알부민의 비효소적 당화를 억제한다. 또한, 본 발명의 조성물은 신장 및 다른 기관의 당화-유도된 병변을 예방하고 치료하는데 유용하다.
실시예 1. 생체 내에서 당화되는 생리학적으로 중요한 사이트의 당화를 예방하는 화합물의 확인
인간 알부민(10㎎/㎖)이 테스트 화합물(1∼1000μM)과 함께 또는 없이, 0 또는 50mM 글루코오스의 존재 하에 완충 식염수(buffered saline)에서 4일 동안 배양되었다. 유리 글루코오스 및 화합물을 제거하기 위한 투석 후, 형성된 당화된 알부민의 양이, 당화된 알부민 내의 아마도리((Amadori)-글루코오스 부가물과 특이적으로 반응하고 비당화된 단백질(ATCC HB 9596; 미국 특허 제5,223,392호)과 반응하지 않는 것으로 알려진 단일클론항체를 사용하여, 효소-연계된 면역흡수제 분석법으로 측정되었다. 이러한 항-당화된 알부민 항체의 생체내 투여는 당화된 알부민의 반 생물학적 효과를 방지하지 하는 것으로 또한 알려진다. 짝진 배양의 수행에 의해 대조구(0mM 글루코오스), 자극 조건(40mM 글루코오스) 및 억제 조건(테스트 화합물에 글루코오스를 더함) 하에서 형성된 당화된 알부민 양을 비교하였다. 이러한 데이터로부터, 화합물은, 생체내 당화를 겪고 당화된 알부민의 생물학적 활성에 중요한 라이신 아미노 자리에서, 알부민에서 프럭토실리신 에피토프의 형성을 억제하는 것으로 식별되었다. 다른 구조적 종류로부터의 테스트 화합물의 대표적인 예들이 표 1에서 나타난다.
생리학적으로 명백한 사이트에서 알부민 당화의 예방
화합물 종류 알부민 당화에 관한 IC50 (몰비)
2-[3-클로로페닐]아미노 페닐아세트산 헤테로아릴 아세트산 2
1-메틸-5-[p-톨루오일]피롤 -2-아세트산 헤테로아릴 아세트산 400
4-하이드록시-2-메틸-3-피리드-[2- 일-카바모일]1H-1,2 벤자티아진 1,1-디옥사이드 에놀린산 >3000
2-[(2,6-디클로로-3-메틸- 페닐)-아미노]벤조산 안트라닐린산 >3000
α-메틸-4-[2-메틸-(1-프로필)] 벤젠 아세트산 아릴 프로피오닌산 260
1-[p-클로로벤조일]-메톡시- 2-메틸인돌-3-아세트산 인돌 아세트산 90
[Z]-5-플루오로-2-메틸-1 [p-(메틸술피닐)페닐] (메틸렌-1H-인덴-3-아세트산 인돌 아세트산 70
이러한 화합물 중에서, 2-[3-클로로페닐]아미노 페닐아세트산은 비효소성 당화의 결과로서 생체내 형성된 플럭토실리산 잔기와 반응성인 자리-특이 항체에 의해 인식되는 생리학적으로 중요한 자리의 당화를 예방하는 가장 큰 능력을 보였다.
실시예 2. 2-( 페닐아미노 )페닐아세트산의 개선된 합성
1 모랄 등가의 브로모페닐아세트산 또는 그것의 양이온 염, 2 등가의 적절히 치환된 아닐린, 및 2 등가의 안하이드로스 포타슘 카보네이트를 N-메틸 피롤리딘의 3㎖와 혼합하고 이 혼합물에 신선하게 제조된 활성 구리의 7몰%를 첨가했다. 반응 혼합물은 4시간 동안 115∼120℃에서 가열했다. 결과적인 약간 회색인 혼합물을 셀라이트(Celite) 층에 고온 여과시키고 셀라이트를 물(200㎖) 및 헥산(200㎖)으로 세정하였다. 여과물은 분리된 깔대기로 전송시키고 헥산으로 추출하였다. 수성층을 5℃로 냉각시키고 또한 5℃로 유지하는 희석된 하이드로클로린산(1:3)으로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과시키고, 철저하게 물로 세정하여, 유인 통풍(suction: 브로모페닐아세트산에 기초하여 30% 수율) 하에 건조시켰다.
소정의 화합물의 성공적인 합성을 위한 프로토콜은 기술된 과정으로부터 떨어져 있고 치환된 아닐린의 합성을 위한 개선된 방법을 제공한다. 본 기술분야에서 기술된 프로토콜은 1 등가의 브로모페닐아세트산, 5 등가의 아닐린, 4 등가의 안하이드로스 포타슘 카보네이트, 및 1 등가의 구미 분말을 사용하고, 120℃에서 20 시간 동안 30㎖의 메틸 피롤리딘에서 혼합하고 환류시켰으며, 아닐리노페닐아세트산의 포타슘 염을 침전시키도록 고온수 및 클로로폼으로 처리했다. 종래 기술의 방법의 적용은 어떠한 침전물을 형성하는 데 실패했고, 여러 화합물을 함유하였으며, 단지 소량의 소정의 화합물만을 보인 지연된 반응 생성물을 낳았다. 합성의 개선된 방법은 a) 4시간까지 반응 시간을 감소시키고; b) 115∼120℃ 사이의 반응 온도를 유지하고; c) 브로모페닐아세트산의 등가 당 아닐린의 양을 2 등가까지 감소시키고; d) 과량의 포타슘 카보네이트가 반응 생성물의 촉매-계 산화를 야기했기 때문에, 포타슘 카보네이트를 2 등가(1은 브롬산을 중화시키기 위해, 다른 1은 반응에서 생성된 하이드로브롬산을 중화시키기 위해)까지 감소시키고; e) 2분자 반응을 가속시키고 최종 생성물의 고립을 가능하게 하기 위해 N-메틸 피롤리딘의 양을 10 폴드로 감소시키고; f) 구리 분말 대신에 신선하게 활성된 구리를 사용하여, 사용된 브로모페닐아세트산의 7mole%까지 양을 감소시킨다.
실시예 3. 2-[( 페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
2-브로모페닐아세트산(25mmol)을 120℃에서 50mmol의 아닐린, 50mmol의 안하이드로스 포타슘 카보네이트, (7%)mmol의 활성된 구리 분말, 및 3ml의 N-메틸피롤리딘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 120℃를 유지하였다. 결과적인 약간 회색의 혼합물을 셀라이트 층에 고온 여과시키고 셀라이트를 물(200㎖) 및 헥산(200㎖)으로 세정하였다. 여과물을 분리된 깔대기로 전송시키고 헥산으로 추출하여 실온으로 냉각하였다. 수성층을 5℃로 냉각시키고 또한 5℃로 유지하는 희석된 하이드로클로린산(1:3)으로 중화시켰다. 침전된 2-[(페닐)아미노]페닐아세트산을 여과로 모아서, 철저하게 물로 세정하여, 유인 통풍 하에 건조시켰다.
실시예 5. 2-[(3- 클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 3-클로로아닐린으로 농축시켰다.
NMR ( DM 50- d 6 ): 3.7ppm에서 CH2 싱글렛; 적절한 화학적 시프트를 지닌 적절한 방향성 양자; 13ppm에서 산 양자
기초적인 분석: C14H12CiNO2(산); C14H11CiNO2Na(염)
TLC : 싱글렛 스팟(spot)
용융점: 102∼103℃
실시예 6. 2-[(4- 클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 4-클로로아닐린으로 농축시켰다.
실시예 10. 2-[(3,4- 디클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3,4-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 3,4-클로로아닐린으로 농축시켰다.
실시예 11. 2-[(3,5- 디클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 3,5-클로로아닐린으로 농축시켰다.
실시예 16. 2-[(3,4- 디메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 3,4-디메틸아닐린으로 농축시켰다.
실시예 17. 2-[(3,5- 디메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3,5-디메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 3,5-디메틸아닐린으로 농축시켰다.
실시예 19. 2-[(3- 메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(3-메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 m-톨루디엔으로 농축시켰다.
실시예 20. 2-[(4- 메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 기술된 방법으로, 2-브로모페닐아세트산을 2-[(4-메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생성하기 위해 p-톨루디엔으로 농축시켰다.
실시예 46. 2-[(3- 메톡시페닐 )아미노] 페닐아세트 산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-메톡시페닐)아미노]페닐아세트 산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트 산이 m-아니시딘과 축합된다.
실시예 47. 2-[(4- 메톡시페닐 )아미노] 페닐아세트 산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-메톡시페닐)아미노]페닐아세트 산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트 산이 p-아니시딘과 축합된다.
실시예 51. 2-[(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-클로로-4-메톡시아닐린과 축합된다.
실시예 55. 2-[(3- 메톡시 -6- 클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-메톡시-6-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-메톡시-6-클로로아닐린과 축합된다.
실시예 59. 2-[(3-플루오르-4- 메톡시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-플루오르-4-메톡시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-플루오르-4-메톡시아닐린과 중합된다.
실시예 68. 2-[(3- 메톡시 -5-( 트리플루오르메틸 ) 페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-메톡시-5-(트리플루오르메틸)페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-메톡시-5-(트리플루오르메틸)페닐)아미노]페닐아세트산과 축합된다.
실시예 71. 2-[(3- 에틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-에틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로로페닐아세트산이 3-에틸아닐린과 축합된다.
실시예 72. 2-[(4- 에틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-에틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-에틸아닐린과 축합된다.
실시예 74. 2-[(3- 브로모페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-브로모페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-브로모아닐린과 축합된다.
실시예 75. 2-[(4- 브로모페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-브로모페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-브로모아닐린과 축합된다.
실시예 77. 2-[(3- 플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 78. 2-[(4- 플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 80. 2-[(3- 아이오도페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-아이오도페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-아이오도아닐린과 축합된다.
실시예 81. 2-[(4- 아이오도페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-아이오도페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-아이오도아닐린과 축합된다.
실시예 83. 2-[(3- 니트로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-니트로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-니트로아닐린과 축합된다.
실시예 84. 2-[(4- 니트로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-니트로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-니트로아닐린과 축합된다.
실시예 85. 2-[(3,4- 디플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3,4-디플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3,4-디플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 86. 2-[(3,5- 디플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3,5-디플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 3,5-디플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 92. 2-[(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-클로로-4-플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-클로로-4-플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 94. 2-[(3-니트로-4- 클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-니트로-4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-니트로-4-클로로아닐린과 축합된다.
실시예 96. 2-[(3-니트로-4- 플루오르페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-니트로-4-플루오르페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-니트로-4-플루오르아닐린과 축합된다.
실시예 98. 2-[(3,5- 디니트로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3,5-디니트로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3,5-디니트로아닐린과 축합된다.
실시예 101. 2-[(3,4,5- 트리클로로페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3,4,5-트리클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3,4,5-트리클로로아닐린과 축합된다.
실시예 104. 2-[(3- 메틸 -4- 브로모페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-메틸-4-브로모페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-메틸-4-브로모아닐린과 축합된다.
실시예 105. 2-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-브로모-4-메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-브로모-4-메틸아닐린과 축합된다.
실시예 106. 2-[(3-플루오르-4- 메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-플루오르-4-메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-플루오르-4-메틸아닐린과 축합된다.
실시예 107. 2-[(3- 메틸멀캅토페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-메틸멀캅토페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-메틸멀캅토아닐린과 축합된다.
실시예 108. 2-[(4- 메틸멀캅토페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-메틸멀캅토페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-메틸멀캅토아닐린과 축합된다.
실시예 109. 2-[(3-니트로-4- 메틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3-니트로-4-메틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3-니트로-4-메틸아닐린과 축합된다.
실시예 110. 2-[(3,5- 메톡시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(3,5-메톡시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3,5-메톡시아닐린과 축합된다.
실시예 112. 2-[(4- 프로필페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-프로필페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-프로필아닐린과 축합된다.
실시예 113. 2-[(4- 이소프로필페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-이소프로필페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-이소프로필아닐린과 축합된다.
실시예 114. 2-[(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명에서 방식으로, 2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 3,4,5-트리메톡시아닐린과 축합된다.
실시예 116. 2-[(4- 부틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-부틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-부틸아닐린과 축합된다.
실시예 117. 2-[(4- 부톡시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-부톡시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-부톡시아닐린과 축합된다.
실시예 118. 2-[(4- 펜틸페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-펜틸페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-펜틸아닐린과 축합된다.
실시예 119. 2-[(4- 펜틸옥시페닐 )아미노]페닐아세트산의 합성.
실시예 3에서 설명된 방식으로, 2-[(4-펜틸옥시페닐)아미노]페닐아세트산을 생산하기 위해 2-브로모페닐아세트산이 4-펜틸옥시아닐린과 축합된다.
실시예 120. 2-( 페닐아미노 )페닐아세트산의 항- 당화(glycation)활성 .
인간 알부민(10㎎/㎖)이 가변 농도(1∼1000μM)의 테스트 화합물 없이 또는 함께, 완충 식염수에서 0∼50mM 글루코오스의 존재 하에 37℃에서 48∼144 시간 동안 배양되었다. 유리 글루코오스 및 화합물을 제거하기 위한 투석 후에, 당화된 알부민 내의 아마도리-글루코오스 부가물과 특이적으로 반응하고 비당화된 단백질과 반응하지 않는 것으로 알려진 단일클론항체를 사용하여 효소-연계된 면역흡수 분석법을 사용하여 당화된 알부민의 형성된 양을 측정하였다. 배양기에서 글루코오스의 존재는 알부민의 비효소적 당화를 촉진하고, 짝진 배양의 실시는 대조구(0 글루코오스), 자극 조건(25∼50mM 글루코오스) 및 억제 조건(화합물에 글루코오스를 더함) 하에서 당화된 알부민의 형성된 양의 비교를 가능하게 한다. 이들 데이터로부터, 당화 저해를 위한 IC50(50%의 저해를 위해 필요한 농도)가 계산되었다. 2-(페닐아미노)페닐아세트산 화합물의 대표적인 샘플에 의한 당화의 50% 저해를 제공하는 알부민에 대한 화합물의 몰비가 표 2에서 나타난다.
2-(페닐아미노)페닐아세트산에 의한 알부민 당화의 억제
예 # 당화 저해 IC50 (몰비)
3 20
5 2.0
6 1.5
11 2.0
실시예 121. 2-( 페닐아미노 )페닐아세트산의 사이클로- 옥시게나제 억제 활성.
소 정낭의 세포 균질화액이 아라키돈산과 함께 배양되었고 프로스타글란딘의 생성이 모니터되었다. 아라키돈산의 프로스타글란딘 E2로의 전환에 대한 테스트 화합물의 효과가, 공동인자 헤마틴 및 페놀을 포함하는 완충액에서 1∼30분간 배양 후에 측정되었다. 화합물은 가변 농도(1∼1000μM)에서 시험되었고, 데이터는 사이클로-옥시게나제 억제에 대한 IC50을 계산하는데 사용되었다. 대표적인 2-(페닐아미노)페닐아세트산의 사이클로-옥시게나제 억제 활성은 표 3에 나타나 있다.
2-(페닐아미노)페닐아세트산의 COX 저해 활성
예 # COX 저해 IC 50 (μМ)
3 288
5 600
6 98
11 141
비교측정(디클로페낙) 0.1
실시예 122. 상대적 항- 당화 활성 대 사이클로- 옥시게나제 억제활성
사이클로-옥시게나제 저해 활성에 대한 당화 IC50의 비율로부터 항-당화가 결정되었다: 0.2 보다 작은 사이클로-옥사게나제 저해 비율은 유리한 치료적 프로파일을 제공할 것이고, 여기서 상당한 항-당화 활성에 도달하는 치료적 농도는 무의미한 사이클로-옥시게나제 저해 활성을 가질 것이다. 항-당화: 대표적인 2-(2,6-디클로로페닐아민노)페닐아세트산의 사이클로-옥시게나제 저해 비율이 표 4에서 나타난다.
예 # 항당화IC50 대 COX 저해IC50
3 0.54
5 0.025
6 0.11
11 0.02
실시예 123. 2-( 페닐아미노 )페닐아세트산의 투여에 의한 생체 내에서의 알부민 당화의 억제
마우스들에게 5일 동안 3∼10㎎/㎏의 2-(3-클로로페닐아미노)페닐아세트산 또는 2-(2-클로로페닐아미노)페닐아세트산을 나누어서 복강내 투여하였다. 채혈은 처치의 시작 전에 그리고 처치의 종결의 마지막 투여 후 4시간 후에 행하였다. 적혈구로부터 혈장을 분리하기 위한 원심분리 후에, 실시예 1에서 설명된 단일클론항체를 사용하는 효소-연계 면역흡수 분석법으로 당화된 알부민의 혈장농도를 측정하였다. 아래에 나타낸 바와 같이, 시험된 2-(페닐아미노)페닐아세트산은 당화된 알부민의 혈장농도에서 용량-관련 감소를 나타냈다.
용량 변화 당화된 알부민(㎍/㎖)
처치-전 처치-후 비율변화
2-(3-클로로페닐아미노)페닐아세트산 5 mg/kg/day 10 mg/kg/day 854 647 697 352 -18.4 -45.6
2-(4-클로로페닐아미노)페닐아세트산 5 mg/kg/day 10 mg/kg/day 741 815 500 426 -32.5 -47.7
실시예 124. 2-( 페닐아미노 )페닐아세트산 화합물로 당화된 알부민의 감소시킴은 당화와 관련된 질병을 개선한다.
마우스들에게 8주간 2-(3-클로로페닐아미노)페닐아세트산 10 ㎎/㎏/day을 나눠서 투여하였다. 뇨 샘플을 당화-관련 병변과 관련된 혈관 기능장애를 측정하는 단백질 배설 검사를 위한 처리의 시작 및 종결시점에서 채취하였다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 당화된 알부민의 감소는 뇨 단백질 배설 감소와 관련되었다.
뇨 단백질 ㎍/24시간
시작 종결 7.6 2.7
실시예 125. 치료상 조성물/처치
A. 정제
전형적인 정제는 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산(100㎎), 프리젤라틴화된(pregelatinized) 전분 USP(82㎎), 미정질 셀룰로오스(82㎎) 및 스테아르산 마그네슘(1㎎)을 포함한다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산이 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 대신하여 제형화될 수 있다.
B. 액제
전형적인 액상제제는 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산(50㎎), 이가 인산 나트륨(sodium phosphate dibasic)(50㎎), 에틸알콜(0.5㎖), 물(5㎖) 및 가당제 및/또는 착향제를 포함한다. 유사하게, 예를 들면, 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산으로 치환하여 다른 제형들이 제조될 수 있다.
C. 주사
전형적인 주사가능한 제형은 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산(25㎎), 이가 인산 나트륨(11.4㎎), 벤질알콜(0.01㎖), 및 주사를 위한 물(1㎖)을 포함한다. 유사하게, 이 제형은 예를 들면, 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 대신하여 2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 사용함으로써 제조될 수 있다.
D. 좌약
전형적인 좌약 제형은 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산(50㎎), 부틸화 하이드록시아니솔(0.1∼1.0㎎), 디소듐 칼슘 에디테이트(disodium calcium edetate)(0.25∼0.50㎎) 및 폴리에틸렌글리콜(775∼1600㎎)을 포함할 수 있다. 다른 좌약 제형들이, 예를 들면, 2-[(3-클로로페닐)아미노]페닐아세트산을 2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐아세트산으로 치환함으로써, 그리고 예를 들면, 디소듐 칼슘 에디테이드를 부틸화 하이드록시톨루엔(0.04∼0.08㎎)으로, 폴리에틸 글리콜을 수포시르 L(Suppocire L), 웹코비 에프에스(Wecobee FS), 웹코비 엠(Wecobee M), 와이트솔(Witepsols) 등과 같은 수소화 식물성 유지로 치환함으로 제조될 수 있다.

Claims (7)

  1. 알부민에 글루코오스 부가물의 형성을 억제하는, 하기 구조를 가진 화합물:
    Figure 112007071298345-pat00009
    여기서 X는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 세포주 ATCC HB 9596에 의해 생산된 단일클론항체에 의해 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 단일클론항체 A717에 의해 규정되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 구조를 가진, 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법에 있어서:
    Figure 112007071298345-pat00010
    (여기서 X는 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬이다),
    상기 방법은 중화제 및 구리 촉매의 존재 하에 식
    Figure 112007071298345-pat00011
    의 페닐아민을 식
    Figure 112007071298345-pat00012
    (여기서 Y는 염소, 브롬, 요오드 또는 설포닐옥시 유도체이다)의 페닐아세트산과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 페닐아민 및 페닐아세트산 유도체 부분은 상기 화합물을 생산하도록 선택되고, 중화제 부분은 형성된 산을 중화시키도록 선택되며, 메틸피롤리돈이 촉진제로서 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 형성된 혼합물을 여과하고 여과물로부터 고형 최종 생성물을 회수하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  7. 청구항 1의 화합물 및 약학적 허용 캐리어를 포함하는, 당화관련(glycation-related) 병변과 관련된 신장병 치료용 약학 조성물.
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