JP4804935B2 - 育毛・養毛剤用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、育毛・養毛剤用組成物に関する。更に詳しくは、育毛・養毛剤用組成物、それに用いられる育毛・養毛剤用原料、および該育毛・養毛剤用原料に有用なピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。本発明の育毛・養毛剤用組成物は、薬事法上の化粧品、医薬部外品および医薬品のいずれに属してもよい。
従来、脱毛症の予防のため、各種薬効成分が配合された育毛・養毛剤用組成物が多数創出されている。一般的な育毛・養毛剤用組成物には、薬効成分として、血管拡張剤、毛母細胞賦活剤、抗炎症剤、天然物由来原料、生薬、殺菌剤、清涼剤等が配合されている（例えば、特許文献１および２参照）。また、近年、ミノキシジルが優れた育毛・発毛効果を発現することが見出され、薬効成分としてミノキシジルが配合された発毛剤が医薬品として開発されている。
しかし、前記薬効成分が配合された育毛・養毛剤用組成物は、十分な育毛・養毛効果を発現しがたく、しかも頭皮に対して好ましくない刺激を与えるという欠点がある。
したがって、優れた育毛・養毛効果を発現し、好ましくない刺激を頭皮に与えがたい育毛・養毛剤用組成物の開発が望まれている。
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、低濃度でも優れた育毛・養毛効果を発現する育毛・養毛剤用原料およびそれが用いられた育毛・養毛剤用組成物を提供することを課題とする。
即ち、本発明は、
式（III）：
式（III）：
〔式中、Ｒ
５
は直鎖または分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ
６
およびＲ
７
はそれぞれ独立して水素原子または水酸基、Ｂは式（IV）：
（式中、Ｒ８は水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を示す）で表される基またはナフチル基を示す〕
で表されるピロロ［３,２−ｄ］ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤用原料を含有してなる育毛・養毛剤用組成物
に関する。
で表されるピロロ［３,２−ｄ］ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤用原料を含有してなる育毛・養毛剤用組成物
に関する。
本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤用原料は、低濃度でも優れた育毛・養毛効果を有し、該育毛・養毛剤用原料が含有された育毛・養毛剤用組成物は、優れた育毛・養毛効果を発現する。
本発明の育毛・養毛剤用原料であるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、式（III）で表される化合物である。
式（III）において、Ｒ５は、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基である。直鎖または分岐の炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。これらのなかでは、メチル基、ｎ-ブチル基およびイソブチル基が好ましい。
式（III）において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子または水酸基を示す。
式（III）において、Ｂは、式（IV）で表される基またはナフチル基を示す。式（IV）で表される基において、Ｒ8は、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、これらのなかでは、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、例えば、３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシルとアリールアルデヒド類をピペリジン存在下で加熱還流することにより、容易に合成される。
３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシルは、例えば、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(Journal of Medical Chemistry), 15(5), 471-476 (1972)等に記載されている方法により、容易に合成することができる。
より具体的には、例えば、以下の合成方法により、３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシルを合成することができる。
まず、式：
で表されるジケテンを酢酸第二水銀の存在下でメチル尿素と反応させることにより、式：
で表される１，６−ジメチルウラシルが合成される。
次に、１，６−ジメチルウラシルの３位を硫酸ジメチルおよびハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、式：
（式中、Ｒ９は直鎖または分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される３−アルキル−１，６−ジメチルウラシルが合成される。
で表される３−アルキル−１，６−ジメチルウラシルが合成される。
次に、得られた３−アルキル−１，６−ジメチルウラシルの５位をニトロ化することにより、式：
（式中、Ｒ１０は直鎖または分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表される３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシルが合成される。
で表される３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシルが合成される。
アリールアルデヒド類としては、例えば、式：
（式中、Ｒ１１は水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を示す）
で表されるアリールアルデヒドが挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられるが、これらのなかでは、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
で表されるアリールアルデヒドが挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられるが、これらのなかでは、フッ素原子および塩素原子が好ましい。
アリールアルデヒド類の量は、３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル１モルあたり、好ましくは１〜４モル、より好ましくは２〜３モルである。
また、ピペリジンの量は、３−アルキル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル１モルあたり、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。
加熱還流は、好ましくは１５０〜２００℃、より好ましくは１６０〜１８０℃の温度で、好ましくは０．５〜３時間、より好ましくは１〜２時間行う。
かくして本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が得られる。本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、優れた育毛・養毛効果を発現するが、特に、以下の化合物１〜１３は、より優れた育毛・養毛効果を発現するので、好ましい。
１，３−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物２）；
３−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物３）；
３−ブチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物４）；
３−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物５）；
７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物６）；
７−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物７）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物２）；
３−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物３）；
３−ブチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物４）；
３−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物５）；
７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物６）；
７−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物７）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物８）；
６−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物９）
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１０）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１１）；
１，３−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１２）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１３）
６−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物９）
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１０）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１１）；
１，３−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１２）；
１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１３）
本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の育毛・養毛効果は、例えば、後述の実施例に記載の方法によって確認することができる。
本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、優れた育毛・養毛効果を有するため、育毛・養毛剤用原料として使用することができる。また、該育毛・養毛剤用原料を配合することによって、優れた育毛・養毛効果を奏する育毛・養毛剤用組成物を得ることができる。
本発明の育毛・養毛剤用組成物中におけるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の含有量は、より優れた育毛・養毛効果をもたらす観点から、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．３重量％以上であり、あまりにも大量に用いても育毛・養毛効果の大幅な向上が望めず、かえって経済的に不利となることから、好ましくは１０重量％以下である。
本発明に係る育毛・養毛剤用組成物には、所望により上記の育毛・養毛剤用原料以外の育毛、養毛成分が含有されていてもよい。
育毛・養毛剤用基剤以外の育毛、養毛成分としては、例えば、ビタミンＥおよびその誘導体、センブリエキス、ニンニクエキス、セファランチン、塩化カルプロニウム、アセチルコリン等の血行促進剤；トウガラシチンキ、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ノニル酸バニリルアミド等の局所刺激剤；サリチル酸、レゾルシン、乳酸等の角質溶解剤、プラセンタエキス、ペンタデカン酸グリセリド、パントテニルエチルエーテル、ビオチン、ヒノキチオール、アラントイン等の代謝賦活剤；グリチルリチン酸、グチリルレチン酸等の消炎剤；イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、ジンクピリチオン、ヒノキチール等の殺菌剤；メントール、カンフル等の清涼剤；その他、女性ホルモン等が挙げられ、これらは、それぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
また、本発明の育毛・養毛剤用組成物には、前述したような育毛、養毛成分以外に、本発明の効果や系を損なわない範囲内で、その他の成分、例えばアルコール、多価アルコール、水溶性高分子、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、界面活性剤、精製水、香料、防腐剤、抗菌剤、油剤、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、保湿剤、清涼剤、色素等の通常の化粧料成分、或いは、ホルモン剤、ビタミン剤、アミノ酸類、収斂剤および胎盤抽出物、エラスチン、コラーゲン、ムコ多糖、アロエ抽出物、ヘチマ水、ローヤルゼリー、バーチ、ニンジンエキス、カモミラエキス、甘草エキス、サルビアエキス、アルテアエキス、セイヨウノコギリソウエキス等の生薬成分をはじめとする動植物由来の抽出成分等の特殊配合成分等が目的に応じて適宜任意に含有されていてもよい。
本発明の育毛・養毛剤用組成物は、化粧品、医薬部外品或いは医薬品として用いることができる。また、本発明の育毛・養毛剤用組成物は、種々の剤型に用いることができるが、例えばヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアトリートメント、エアゾール等の剤型に好ましく用いることができる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
以下、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の合成方法について説明する。
合成例１（１，３−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（以下、ジメチルホルムアミドをＤＭＦという）３．０ｍＬに溶解し、３−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、淡黄色粉末の１，３−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１）１０１ｍｇを得た。
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（以下、ジメチルホルムアミドをＤＭＦという）３．０ｍＬに溶解し、３−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、淡黄色粉末の１，３−ジメチル−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１）１０１ｍｇを得た。
収率：３５．０％
融点：＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８５−７．７８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．７９−７．４８（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１３−７．１２（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．６２（１Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），３．２５（１Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋）に対する計算値：２８９．０８６３、測定値：２８９．０８７１
融点：＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８５−７．７８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．７９−７．４８（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１３−７．１２（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．６２（１Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），３．２５（１Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋）に対する計算値：２８９．０８６３、測定値：２８９．０８７１
合成例２（１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド６３７ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、６−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン６０ｍｇを得た。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）とメタノール２．０ｍＬを添加して２．５時間撹拌し、水素置換すると１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物２）５９ｍｇを得た。
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド６３７ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、６−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｄ]ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン６０ｍｇを得た。これに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）とメタノール２．０ｍＬを添加して２．５時間撹拌し、水素置換すると１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物２）５９ｍｇを得た。
収率：１５．８％
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．６３（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），６．９１（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），３．２５（１Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）に対する計算値：２８７．０９０６、測定値：２８７．０９１４
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．６３（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），６．９１（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），３．２５（１Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）に対する計算値：２８７．０９０６、測定値：２８７．０９１４
合成例３（３−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
３−ブチル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル２４１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の３−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物３）１７ｍｇを得た。
３−ブチル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル２４１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の３−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物３）１７ｍｇを得た。
収率：５．０％
融点：２４０−２４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｏ−Ｐｈ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｍ−Ｐｈ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｐ−Ｐｈ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５３（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，３−Ｂｕ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋）に対する計算値：３１３．１４１５、測定値：３１３．１４１６
融点：２４０−２４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｏ−Ｐｈ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｍ−Ｐｈ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｐ−Ｐｈ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５３（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，３−Ｂｕ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋）に対する計算値：３１３．１４１５、測定値：３１３．１４１６
合成例４（３−ブチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例３のベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、合成例３と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の３−ブチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物４）６４ｍｇを得た。
合成例３のベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、合成例３と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の３−ブチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物４）６４ｍｇを得た。
収率：１２．０％
融点：２０６−２０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．８８（２Ｈ，ｔ，３−Ｂｕ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５２（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３−Ｂｕ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）に対する計算値：３４３．１５３２、測定値：３４３．１５２３
融点：２０６−２０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．８８（２Ｈ，ｔ，３−Ｂｕ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５２（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３−Ｂｕ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋）に対する計算値：３４３．１５３２、測定値：３４３．１５２３
合成例５（３−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例３において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の３−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物５）１０６ｍｇを得た。
合成例３において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例３と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の３−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物５）１０６ｍｇを得た。
収率：３２．０％
融点：２３２−２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ａｎｄ ５．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５２（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３３１．１３２７、測定値：３３１．１３３２
融点：２３２−２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ａｎｄ ５．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），１．５２（２Ｈ，ｐｅｎｔａｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），１．２９（２Ｈ，ｈｅｘａｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｂｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３３１．１３２７、測定値：３３１．１３３２
合成例６（７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
３−イソブチル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル２４１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物６）１６０ｍｇを得た。
３−イソブチル−１，６−ジメチル−５−ニトロウラシル２４１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物６）１６０ｍｇを得た。
収率：５１．０％
融点：２５２−２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｏ−Ｐｈ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｍ−Ｐｈ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｐ−Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３１３．１４２６、測定値：３１３．１４１８
融点：２５２−２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｏ−Ｐｈ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｍ−Ｐｈ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｐ−Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３１３．１４２６、測定値：３１３．１４１８
合成例７（７−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例６と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の７−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物７）３８ｍｇを得た。
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例６と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の７−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物７）３８ｍｇを得た。
収率：１１．０％
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋）：３４３．１５３２、測定値：３４３．１５３７
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋）：３４３．１５３２、測定値：３４３．１５３７
合成例８（６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例６と同様の操作を行うことにより、褐色粉末の６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物８）３５ｍｇを得た。
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いて、合成例６と同様の操作を行うことにより、褐色粉末の６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物８）３５ｍｇを得た。
収率：１１．０％
融点：２５２−２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３３１．１３２７、測定値：３３１．１３３２
融点：２５２−２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３３１．１３２７、測定値：３３１．１３３２
合成例９（６−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、合成例６と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の６−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物９）１２３ｍｇを得た。
合成例６において、ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用い、合成例６と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の６−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物９）１２３ｍｇを得た。
収率：３６．０％
融点：２５４−２５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３４７．１０３７、測定値：３４７．１０２３
融点：２５４−２５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），８．４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ ｏｒ ＯＨ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−ｉＢｕ），３．６０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ），０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３−ｉＢｕ）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：
Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋）：３４７．１０３７、測定値：３４７．１０２３
合成例１０（１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１０）１３０ｍｇを得た。収率は４８％であり、融点は３１６℃であった。
１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３．０ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド０．３１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．１５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、１７０度の油浴で２時間加熱還流した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、析出した粗結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールで洗浄することにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１０）１３０ｍｇを得た。収率は４８％であり、融点は３１６℃であった。
合成例１１（１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１１）１３６ｍｇを得た。収率は４７％であり、融点は２２１℃であった。
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−アニスアルデヒド０．３７ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１１）１３６ｍｇを得た。収率は４７％であり、融点は２２１℃であった。
合成例１２（１，３−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１２）１５０ｍｇを得た。収率は５２％であり、融点は２０７℃であった。
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド０．３２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１２）１５０ｍｇを得た。収率は５２％であり、融点は２０７℃であった。
合成例１３（１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成）
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒド３６０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１３）１１７ｍｇを得た。収率は４３％であり、融点は３１６℃であった。
合成例１０において、ベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒド３６０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用いたほかは、合成例１０と同様の操作を行うことにより、黄色粉末の１，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（化合物１３）１１７ｍｇを得た。収率は４３％であり、融点は３１６℃であった。
〔ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の育毛・養毛効果確認試験〕
合成例１〜１３で得られたピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（化合物１〜１３）を用いて、Ｃ３Ｈマウスの毛包由来細胞の増殖に対する効果を調べた。
合成例１〜１３で得られたピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（化合物１〜１３）を用いて、Ｃ３Ｈマウスの毛包由来細胞の増殖に対する効果を調べた。
（１）被験検体の調製
化合物１〜１３を、培養液に添加したときの最終濃度が１０．０、１．０、０．１、０．０１μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解したものを実施例１〜１３とした。また、比較例として、ミノキシジルを、培養液に添加したときの最終濃度が７０．０μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解したものを用いた。
化合物１〜１３を、培養液に添加したときの最終濃度が１０．０、１．０、０．１、０．０１μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解したものを実施例１〜１３とした。また、比較例として、ミノキシジルを、培養液に添加したときの最終濃度が７０．０μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解したものを用いた。
（２）新生仔Ｃ３Ｈマウスの背部毛包細胞の採取および培養
（ａ）前培養培地の調製
D−MEM（ギブコ社製、商品名:Dulbecoo's Modified Eagle Medium）５００ｍＬにFBS（ギブコ社製、商品名:Fetal Bovine Serum）５５．５ｍＬおよびAntibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加し、前培養培地を調製した。
（ａ）前培養培地の調製
D−MEM（ギブコ社製、商品名:Dulbecoo's Modified Eagle Medium）５００ｍＬにFBS（ギブコ社製、商品名:Fetal Bovine Serum）５５．５ｍＬおよびAntibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加し、前培養培地を調製した。
（ｂ）新生仔Ｃ３Ｈマウス背部毛包細胞の採取
生後５日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＳｌｃ系新生仔マウスの背部皮膚を無菌的に採取し、前培養培地で洗浄した後、筋組織を除去し、皮膚片を１．０ｍｍ幅の短冊状に切り、毛包下部が現れるよう真皮結合組織を剥離した。できるだけ多くの完全な毛球部が得られるようにメスにて真皮組織を更に細分化し、０．２％コラゲナーゼＤ−ＭＥＭ培養液（カルシウム、マグネシウム不含）で６０分間、３７℃でインキュベートした後、５℃に冷却し、前培養培地を加えて反応を止め、毛包即ち毛球部を回収した。
生後５日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＳｌｃ系新生仔マウスの背部皮膚を無菌的に採取し、前培養培地で洗浄した後、筋組織を除去し、皮膚片を１．０ｍｍ幅の短冊状に切り、毛包下部が現れるよう真皮結合組織を剥離した。できるだけ多くの完全な毛球部が得られるようにメスにて真皮組織を更に細分化し、０．２％コラゲナーゼＤ−ＭＥＭ培養液（カルシウム、マグネシウム不含）で６０分間、３７℃でインキュベートした後、５℃に冷却し、前培養培地を加えて反応を止め、毛包即ち毛球部を回収した。
（ｃ）基礎培地の調製
MCDB153（シグマアルドリッチジャパン社製、商品名）１vailに炭酸水素ナトリウム１．２１ｇを添加し、超純水で９００ｍＬとした。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．２に調整後、超純水で全量を１．０Ｌとし、０．２２μｍボトルトップフィルターで滅菌濾過したものを基礎培地とした。
MCDB153（シグマアルドリッチジャパン社製、商品名）１vailに炭酸水素ナトリウム１．２１ｇを添加し、超純水で９００ｍＬとした。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．２に調整後、超純水で全量を１．０Ｌとし、０．２２μｍボトルトップフィルターで滅菌濾過したものを基礎培地とした。
（ｄ）試験培地の調製
基礎培地５００ｍＬにヒドロコルチゾン（ナカライテスク社製）０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ／ｍＬインシュリン溶液（シグマアルドリッチジャパン社製）２．５ｍＬ、ＥＧＦ（コスモバイオ社製、商品名:Epidermal Growth Factor ０．２μ−filtered）２．５μｇ、ＢＰＥ（コスモバイオ社製、商品名:Bovine Pituitary Extract ０．２μ−filtered）１５．０ｍｇ、Antibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加したものを試験培地とした。
基礎培地５００ｍＬにヒドロコルチゾン（ナカライテスク社製）０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ／ｍＬインシュリン溶液（シグマアルドリッチジャパン社製）２．５ｍＬ、ＥＧＦ（コスモバイオ社製、商品名:Epidermal Growth Factor ０．２μ−filtered）２．５μｇ、ＢＰＥ（コスモバイオ社製、商品名:Bovine Pituitary Extract ０．２μ−filtered）１５．０ｍｇ、Antibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加したものを試験培地とした。
（ｅ）細胞培養
得られた毛球部をトリプシン処理し、毛球部分の細胞である毛母細胞および毛乳頭細胞を得た。この細胞を５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度となるよう前培養培地に分散させ、コラーゲンコートした９６ｗｅｌｌマイクロプレートに１ｗｅｌｌの培地量が２００μＬとなるよう播種した。５％−ＣＯ２、３７℃の条件下で２４時間培養後、培養液を試験培地に各実施例の被験検体、またはジメチルスルホキシドのみを１／１００容添加したものに交換し、引き続き同じ条件下で４日間培養した後、細胞数を測定した。
得られた毛球部をトリプシン処理し、毛球部分の細胞である毛母細胞および毛乳頭細胞を得た。この細胞を５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度となるよう前培養培地に分散させ、コラーゲンコートした９６ｗｅｌｌマイクロプレートに１ｗｅｌｌの培地量が２００μＬとなるよう播種した。５％−ＣＯ２、３７℃の条件下で２４時間培養後、培養液を試験培地に各実施例の被験検体、またはジメチルスルホキシドのみを１／１００容添加したものに交換し、引き続き同じ条件下で４日間培養した後、細胞数を測定した。
対照例として、ジメチルスルホキシドのみを添加したものについても同様に培養し、細胞数を測定した。なお、比較例および対照例の試料を用いた試験は、各実施例と同じ条件下で行った。
（ｆ）測定
Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所製、商品名）を用い、細胞数の増減を測定した。実施例および比較例の試料溶液を添加した場合について得られた細胞数を、対照例について得られた細胞数と比較し、細胞増殖比の平均値±標準偏差（ｎ＝８）を算出した。対照例との有意差検定は、危険率５％未満（ｐ＜０．０５）を有意とし、ｔ−ｔｅｓｔ検定を用いて行った。その試験結果を表１に示す。
Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所製、商品名）を用い、細胞数の増減を測定した。実施例および比較例の試料溶液を添加した場合について得られた細胞数を、対照例について得られた細胞数と比較し、細胞増殖比の平均値±標準偏差（ｎ＝８）を算出した。対照例との有意差検定は、危険率５％未満（ｐ＜０．０５）を有意とし、ｔ−ｔｅｓｔ検定を用いて行った。その試験結果を表１に示す。
表１に示された結果から、各実施例で用いられたピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、いずれも優れた育毛・養毛効果を有することがわかる。また、各実施例と比較例（ミノキシジル、７０．０μｇ／ｍＬ）とを比較することにより、各実施例で用いられたピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、いずれも比較的低濃度で優れた育毛・養毛効果を有することがわかる。
処方例１（育毛剤）
下記の組成からなる育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、重量％である。
下記の組成からなる育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、重量％である。
ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン誘導体 ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
ニコチン酸アミド ０．１
パントテニルアルコール ０．２
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油 ０．３
香料 ０．１
１，３−ブチレングリコール １．５
エタノール ５５．０
精製水 残部
（合計） １００．０
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
ニコチン酸アミド ０．１
パントテニルアルコール ０．２
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油 ０．３
香料 ０．１
１，３−ブチレングリコール １．５
エタノール ５５．０
精製水 残部
（合計） １００．０
処方例２（エアゾール式育毛剤）
下記の組成からなるエアゾール式育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、重量％である。
下記の組成からなるエアゾール式育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、重量％である。
（１）原液
ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン誘導体 ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
メントール ０．１
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油 ０．２
香料 ０．１
１，３−ブチレングリコール １．０
エタノール ６５．０
精製水 残部
（合計） １００．０
ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン誘導体 ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
メントール ０．１
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油 ０．２
香料 ０．１
１，３−ブチレングリコール １．０
エタノール ６５．０
精製水 残部
（合計） １００．０
（２）噴射剤
ＬＰＧ（２０℃、１．５ｋｇ／ｃｍ２） ８６.２
窒素 １３．８
（合計） １００．０
（３）原液と噴射剤との割合（原液／噴射剤：重量比）＝９７．１１／２．８９
ＬＰＧ（２０℃、１．５ｋｇ／ｃｍ２） ８６.２
窒素 １３．８
（合計） １００．０
（３）原液と噴射剤との割合（原液／噴射剤：重量比）＝９７．１１／２．８９
本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、いずれも優れた育毛・養毛効果を有することから、育毛・養毛剤用の化粧品、医薬部外品、医薬品などに有用である。
Claims (1)
- 式（III）：
で表されるピロロ［３,２−ｄ］ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤用原料を含有してなる育毛・養毛剤用組成物。
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| JP2006022388A JP4804935B2 (ja) | 2006-01-31 | 2006-01-31 | 育毛・養毛剤用組成物 |
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| JP2006022388A JP4804935B2 (ja) | 2006-01-31 | 2006-01-31 | 育毛・養毛剤用組成物 |
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|---|---|
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- 2006-01-31 JP JP2006022388A patent/JP4804935B2/ja not_active Expired - Fee Related
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